Krzepnięcie krwi jest to naturalny, fizjologiczny proces zapobiegający utracie krwi w wyniku przerwania ciągłości naczyń krwionośnych. Jego istotą jest przejście rozpuszczonego w osoczu fibrynogenu w sieć przestrzenną fibryny pod wpływem trombiny i utworzenie skrzepu krwi (czopu hemostatycznego) (1). Trombina, znana również jako aktywny osoczowy czynnik II krzepnięcia, jest wielofunkcyjną proteazą serynową rozszczepiającą w białkach wiązania peptydowe znajdujące się po karboksylowej stronie argininy (2). Aktywna ludzka α-trombina jest zbudowana z 2 polipeptydowych łańcuchów: mniejszego łańcucha A złożonego z 36 aminokwasów, nie posiadającego udokumentowanej biologicznej roli, oraz łańcucha B złożonego z 259 aminokwasów. Łańcuchy te połączone są ze sobą kowalencyjnym wiązaniem disiarczkowym (3). W cząsteczce a-trombiny można wyróżnić 4 miejsca, które są odpowiedzialne za jej biologiczną funkcję: miejsce zewnętrzne I (exosite I), miejsce zewnętrzne II (exosite II), miejsce zawierające centrum katalityczne i miejsce wiązania jonów sodowych (4). Biologicznym substratem dla trombiny nie jest jedynie fibrynogen. Dzięki rozszczepianiu wiązań Arg-X trombina ma zdolność do proteolitycznego cięcia wielu różnych białek. Do substratów trawionych przez trombinę należą oprócz fibrynogenu przede wszystkim receptory PAR, inhibitor fibrynolizy aktywowany trombiną (TAFI), białko C i czynniki krzepnięcia: V, VIII, XI, XIII (5).

Zaburzone mechanizmy kontrolujące tworzenie i aktywność trombiny przyczyniają się do powstawania i rozwoju wielu chorób układu krążenia (miażdżyca, choroba niedokrwienna serca, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, udar mózgu), nowotworowych, a także chorób neurodegeneracyjnych (6). Z tego powodu coraz częściej w farmakologii zaczynają być stosowane inhibitory trombiny, które w przyszłości mogą powoli wypierać leki będące antagonistami witaminy K.

W warunkach fizjologicznej hemostazy do powstawania trombiny dochodzi w wyniku uszkodzenia komórek śródbłonka i odsłonięcia trombogennej warstwy podśródbłonkowej. W procesie tym uczestniczą zaktywowane płytki krwi (aktywacja płytek jest wynikiem ich adhezji do kolagenu i innych białek macierzy pozakomórkowej), komórki bogate w czynnik tkankowy (TF – ang. Tissue Factor) oraz pozostałe osoczowe czynniki krzepnięcia. Proces tworzenia trombiny obejmuje trzy fazy: indukcję, propagację, amplifikację i kończy się tzw. „wybuchem trombinowym” (7).

Pierwszą reakcją po uszkodzeniu ściany naczynia krwionośnego jest utworzenie na powierzchni komórek zawierających TF kompleksu enzymatycznego TF/VIIa. Kompleks ten, przy udziale fosfolipidów błon komórkowych (FL) i jonów Ca²⁺, aktywuje cz. X i dodatkowo cz. IX, prowadząc do pojawienie się niewielkiej ilości trombiny, zdolnej do aktywacji płytek krwi i uruchomienia szlaku przemian nieaktywnych osoczowych czynników krzepnięcia w formy aktywne (8). Kolejne reakcje zachodzą na powierzchni błon komórkowych zaktywowanych płytek, bogatej w ujemnie naładowane fosfolipidy. (9). Trombina na drodze sprzężenia zwrotnego aktywuje osoczowe czynniki krzepnięcia: V, VIII i XI prowadząc do utworzenia dwóch rodzajów kompleksów enzymatycznych (faza propagacji): tenazy (IXa, VIIIa, X, FL, Ca²⁺) i protrombinazy (Xa, Va, II, FL, Ca²⁺). W pierwszym kompleksie dochodzi do aktywacji czynnika X przez czynnik IXa, w drugim do aktywacji protrombiny (cz. II) do trombiny (cz. IIa) przez czynnik Xa. Czynniki VIIIa i Va pełnią w tych kompleksach rolę kofaktorów. Ilość tworzonych kompleksów i pojawiającej się trombiny gwałtownie rośnie (faza amplifikacji), w efekcie dochodzi do tzw. „wybuchu trombinowego”. Ostatnią fazą krzepnięcia krwi (faza efektorowa) jest przejście, pod wpływem trombiny, fibrynogenu w przestrzenną sieć fibryny (10, 11, 12).

Generowanie trombiny w warunkach in vivo podlega bardzo ścisłej regulacji. Regulacja ta przebiega zarówno na szlaku aktywacji krzepnięcia krwi, jak i poprzez dezaktywację powstałej już aktywnej trombiny (8).

Pierwszym regulatorem generowania trombiny jest inhibitor zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia (TFPI), który początkowo wiąże się odwracalnie z czynnikiem Xa, tworząc kompleks TFPI-Xa. Później następuje połączenie się kompleksu TFPI-Xa z obecnym na powierzchni fosfolipidów błon komórkowych kompleksem TF-VIIa, powodując powstanie kompleksu TFPI-Xa-TF-VIIa. Konsekwencją tego jest zablokowanie zdolności TF-VIIa do aktywacji czynnika X i IX i zahamowanie wytwarzania trombiny na szlaku zależnym od czynnika tkankowego (13). Kolejną drogą regulacji jest aktywne białko C (APC), które aktywowane jest przez trombinę połączoną z trombomoduliną obecną na błonie komórkowej śródbłonka. APC inaktywuje czynniki Va i VIIIa przez częściową ich proteolizę, powodując rozpad kompleksów tenazy i protrombinazy (14). Najważniejszym jednak regulatorem powstawania, ale również aktywności trombiny, jest osoczowa serpina: antytrombina III (ATIII). ATIII neutralizuje aktywne czynniki krzepnięcia: XIa, IXa, VIIa, Xa i przede wszystkim samą trombinę poprzez tworzenie kompleksu pomiędzy miejscem aktywnym enzymu a reaktywnym centrum antytrombiny w stosunku 1:1. Powstały kompleks trombina-antytrombina (TAT) powoduje zahamowanie właściwości proteolitycznych trombiny, a następnie usuwany jest z krwi przez makrofagi (15). Ostatnim regulatorem jest kofaktor heparyny II (HC-II), który jest specyficznym inhibitorem trombiny (16).

Ze względu na centralną pozycję w kaskadzie krzepnięcia krwi trombina wydaje się idealnym celem dla nowoczesnej terapii przeciwzakrzepowej. Inhibitory tego enzymu, które były stosowane od wielu lat, mają pochodzenie naturalne (heparyna, hirudyna). Jednak w ostatnich latach zaczynają być stosowane syntetyczne, niskocząsteczkowe inhibitory naśladujące strukturę tripeptydu D-Phe-Pro-Arg, czyli sekwencję, w której dochodzi do proteolizy łańcucha Aα fibrynogenu (17).

Inhibitory trombiny mogą w sposób pośredni inaktywować enzym poprzez zwiększanie aktywności inhibitorów naturalnie występujących w ludzkim organizmie (tzn. antytrombiny III i kofaktora heparyny II). Kolejną drogą działania inhibitorów jest bezpośrednia inaktywacja enzymu poprzez wiązanie się z samą cząsteczką trombiny zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z fibryną, co daje im potencjalną przewagę nad inhibitorami pośrednimi, które mogą hamować tylko wolną trombinę. Stosowane obecnie leki działają na jedno z trzech miejsc znajdujących w obrębie cząsteczki trombiny: 1) miejsce zawierające centrum katalityczne; 2) miejsce zewnętrzne I; 3) miejsce zewnętrzne II (18).

Heparyna została odkryta w 1916 roku przez Roberta Macleana, który wyizolował ją z wątroby psa i wykazał, że związek ten posiada właściwości antykoagulacyjne (19).

Heparyna należy do glikozaminoglikanów siarkowanych zbudowanych z kwasu 2-sulfonylo-α-D-iduronowego i N-sulfonylo-α-D-glukozamino-6-siarczanu połączonych wiązaniem D-glikozydowym a, 1 → 4 (20, 21).

Obecnie stosowane w farmakologii są dwa rodzaje heparyn: heparyna niefrakcjonowana (UFH – ang. Unfractioned Heparin) i heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH – ang. Low Molecular Weight Heparin). Obydwa te rodzaje są podawane parenteralnie. Dokładnej masy cząsteczkowej UFH nie da się określić, ponieważ jest to zawsze mieszanina polimerów o różnych masach od 5 000 do 30 000 Da. Średnią masę podaje się zazwyczaj w zakresie 12 000-15 000 Da. Heparyna była pierwszym lekiem przeciwzakrzepowym stosowanym na świecie; w 1947 roku WHO zdefiniowała pierwsze międzynarodowe standardy dotyczące heparyny (19).

Działanie heparyny na trombinę jest pośrednie i oparte na tworzeniu z antytrombiną kowalencyjnego kompleksu antytrombina-heparyna (ATH), zmieniającego konformację ATIII, przez co zwiększa się jej zdolność do przyłączania się do trombiny. Za wiązanie heparyny z antytrombiną odpowiedzialne są sekwencje pentasacharydowe (22). Obecnie wiadomo, że heparyna tworzy kompleks za pośrednictwem reszt lizyny obecnych w antytrombinie. Powoduje to zmiany konformacji w centrum argininowym białka, które odpowiedzialne jest za wiązanie z trombiną. Skutkiem tego jest przekształcenie ATIII z wolnego progresywnego inhibitora w bardzo szybki inhibitor. Żeby heparyna spełniała swoją rolę, musi być związana zarówno z trombiną, jak i antytrombiną (23).

Heparyna może działać także poprzez kofaktor HC-II, lecz wiązanie to jest 1 000-krotnie słabsze niż z ATIII (24). Przyłączenie heparyny powoduje zmiany w konformacji N-końcowej domeny kofaktora heparyny II, co powoduje łatwiejszy dostęp HC-II do związania się z miejscem zewnętrznym I w trombinie (25).

Niefrakcjonowana heparyna ulega rozkładowi przez heparynazę wątrobową i jest wydalana przez nerki jako uroheparyna. Jej efekt leczniczy jest zmienny osobniczo, co spowodowane jest faktem, że w osoczu istnieją białka, które konkurują z ATIII o połączenie z heparyną i w ten sposób zmniejszają jej biodostępność.

Podawanie niefrakcjonowanej heparyny może prowadzić do licznych powikłań. Głównym powikłaniem leczenia heparyną jest krwawienie. Innym skutkiem ubocznym może być występowanie trombocytopenii poheparynowej (HIT – ang. heparin induced thrombocytopenia). UFH przy dłuższym stosowaniu (powyżej 6. miesięcy) może doprowadzić także do osteoporozy (26). Trombocytopenia indukowana przez heparynę jest spowodowana powstaniem swoistych immunoglobulin klasy G (IgG) przeciwko nowym epitopom powstałym poprzez związanie się heparyny z czynnikiem płytkowym 4 (PF4), do którego heparyna ma wysokie powinowactwo. Powstający kompleks IgG-PF4-Heparyna powoduje aktywację płytek (27, 28). Rezultatem tego jest spadek liczby płytek krwi poniżej 100 x 10⁹/L (29). Poza tym heparyna może powodować aktywację płytek krwi poprzez związanie się z receptorem glikoproteinowym GpIIb/IIIa. Powoduje to, że większą skuteczność leczenia otrzymuje się poprzez podanie jednocześnie z heparyną inhibitorów GpIIb/IIIa (18).

Heparyny drobnocząsteczkowe zaczynają coraz bardziej wypierać z lecznictwa heparynę UFH. LMWH są produkowane m.in. poprzez hydrolizę kwasową i enzymatyczną degradację UFH. Są to fragmenty UFH stanowiące około 1/3 jej masy cząsteczkowej, od 2 000 do 9 000 Da (19). Działanie heparyn drobnocząsteczkowych jest bardziej przewidywalne niż niefrakcjonowanej hepryny, co związane jest ze zmniejszonym wiązaniem LMWH przez białka osocza i jej większą biodostępnością (26). LMWH słabiej wchodzą w interakcję z płytkami krwi i PF4 i w ten sposób zmniejszają, ale nie eliminują ryzyka wystąpienia trombocytopenii (19).

Hirudyna była pierwszym zastosowanym w lecznictwie bezpośrednim inhibitorem trombiny. Jest to zawierający 65 aminokwasów polipeptyd wyizolowany z gruczołów ślinowych pijawek Hirudo medicinalis.Stosowana jest w sposób parenteralny, gdyż nie jest przyswajana przez przewód pokarmowy. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi ok. 40 minut, a po podaniu podskórnym 120 minut. Usuwana z organizmu jest przez nerki i w małym stopniu przez wątrobę (18, 30).

Cząsteczka hirudyny ma masę ok. 7 kDa, stabilizowana jest trzema mostkami disiarczkowymi i składa się z trzech regionów: centralnego rdzenia, tzw. palca i pętli (31).

Hirudyna należy do biwalentnych inhibitorów tworzących z trombiną niekowalencyjny kompleks w stosunku 1:1. Silnie kwasowy C-koniec łączy się z miejscem zewnętrznym I trombiny. Globularny N-koniec łączy się z centrum aktywnym trombiny. Hirudyna przyłącza się zarówno do wolnej trombiny, jak i związanej z fibrynogenem (32, 33). Wiązanie z enzymem jest praktycznie nieodwracalne, co powoduje, że w przypadku wystąpienia krwawienia nie można znów przywrócić poprzedniego stanu hemostazy (34).

Obecnie stosowane są dwie rekombinowane formy hirudyny: desuridyna, czyli 65-aminokwasowa desiarczanowana hirudyna o masie 6 964 Da, oraz lepirudyna, która jest także 65-aminokwasowym polipeptydem o masie 6 979 Da, ale nie posiada grupy siarczanowej przy Tyr 63, a zamiast Ile 1 posiada leucynę (35). Ponieważ leki te są rekombinantami białka, które nie jest pochodzenia ludzkiego, mogą w organizmie ludzkim powodować powstawanie przeciwciał przeciwko tym rekombinowanym hirudynom (36).

Biwalirudyna należy do biwalentnych, syntetycznych, bezpośrednich inhibitorów trombiny. Jest to analog hirudyny o masie 2 180 Da zawierający 20 aminokwasów. Jego czas półtrwania wynosi od 25 do 35 minut (37, 38). Metabolizowana jest głównie przez enzymy osoczowe – peptydazy, które rozkładają polipeptyd do pojedynczych aminokwasów, a około 20% cząsteczek leku jest usuwane przez nerki (30).

Podobnie jak hirudyna, biwalirudyna wiąże się z centrum katalitycznym dzięki sekwencji D-Phe-Pro-Arg, która znajduje się w N-końcu cząsteczki inhibitora. C-koniec biwalirudyny jest analogiczny do C-końca hirudyny i dzięki niemu łączy się ona z miejscem zewnętrznym I trombiny, gdzie przyłączany jest fibrynogen (33). Miejsca przyłączania się cząsteczki biwalirudyny do trombiny są połączone sekwencją składającą się z czterech reszt glicyny.

Wiązanie z trombiną następuje w sposób odwracalny, co pozwala na powrót do poprzedniego stanu hemostazy i uniknięcia powikłań krwotocznych. Odwracalność wiązania jest spowodowana tym, że region przyłączający się do centrum aktywnego trombiny ulega przez nią rozszczepieniu, w wyniku czego następuje uwolnienie trójpeptydu Phe-Pro-Arg. Powoduje to osłabienie wiązania biwalirudyny z miejscem zewnętrznym I i odłączenie inhibitora od cząsteczki trombiny (37, 38).

Dzięki swojej peptydowej budowie biwalirudyna nie powoduje wytwarzania przeciwciał w ludzkim organizmie, tak jak ma to miejsce w przypadku rekombinowanych hirudyn (36). W porównaniu z hirudyną biwalirudyna posiada mniejsze powinowactwo do trombiny i jest szybciej usuwana z osocza (18). Badania ACUITY wykazały, że biwalirudyna jest skutecznym lekiem w terapii przeciwzakrzepowej u osób z ostrą niewydolnością wieńcową, w szczególności u pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (39). W badaniach HORIZONS-AMI biwalirudyna powodowała w porównaniu z leczeniem heparyną połączoną z inhibitorami GpIIb/IIIa zmniejszenie częstości występowania niekorzystnych zdarzeń klinicznych. Biwalirudyna również powodowała wystąpienie mniejszej liczby krwawień niż heparyna połączona z inhibitorami GpIIb/IIIa (40).

Argatroban, kolejny bezpośredni inhibitor trombiny, został wynaleziony w 1970 roku w Japonii przez Shosuke Okamoto. Jest to syntetyczna pochodna L-argininy o masie 527 Da (ryc. 1), która wiąże się niekowalencyjnie w sposób odwracalny tylko z centrum katalitycznym trombiny. Antykoagulacyjny efekt działania zazwyczaj jest znoszony po 2 do 4 godzin po zakończeniu podawania leku (41). Argatroban nie indukuje powstawania przeciwciał, a efekt działania nie jest zmienny osobniczo. Farmakokinetyka argatrobanu jest niezmienna przy jednoczesnym podawaniu erytromycyny, aspiryny, paracetamolu, digoksyny czy lidokainy. Ze względu na swoje właściwości argatroban został dopuszczony do obrotu jako lek stosowany w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy u osób, u których stwierdzono występowanie trombocytopenii poheparynowej typu II.Jest metabolizowany w wątrobie przy udziale układu cytochromu P450, a jego czas półtrwania wynosi od 39 do 51 minut; może być wydłużony u osób z niewydolnością wątroby. Około 54% argatrobanu jest wiązane do białek osocza (20% do albuminy, a 34% do α₁ – kwaśnej glikoproteiny). Podobnie jak wcześniej opisane inhibitory, jest stosowany wyłącznie w sposób parenteralny. Dawka zazwyczaj stosowana to 1,25-10 mg/kg/min, poprzedzona jednorazowa dawką wynoszącą 125-250 mg/kg (42).

W badaniach ARG-911 i ARG-915, przeprowadzonych u pacjentów z HIT, podawanie 2 mg/kg/min powodowało wydłużenie czasu aPTT 1,5-krotnie w stosunku do kontroli, natomiast 10 mg/kg/min wydłużało czas aPTT 3-krotnie. W badaniach ARG-216, ARG-310/311 uzyskano zadowalające przeciwzakrzepowe działanie argatrobanu u osób poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej, u których występowała małopłytkowość (41, 42).

Ximelagatran był pierwszym doustnym lekiem antytrombinowym, który został wprowadzony na rynek europejski w 2004 roku pod nazwą Exanta(r) przez firmę AstraZeneca. Jest to związek o masie 430 Da naśladujący strukturę tripeptydu D-Phe-Pro-Arg (ryc. 1), dzięki czemu może łączyć się z centrum aktywnym trombiny (35).

Preparat jest metabolizowany w organizmie do aktywnej formy, czyli melagatranu, który nie jest dobrze absorbowany w przewodzie pokarmowym i dlatego jest podawany w formie proleku (33). Mniej niż 15% melagatranu jest wiązane do białek osocza (43).

Przyswajalność ximelagatranu wynosi około 20%. Przekształcanie ximelagatranu przebiega z utworzeniem dwóch metabolitów pośrednich: etylo-melagatranu i hydroksy-melagatranu. Konwersja ta przebiega w kilku tkankach, ale największą aktywność wykazują hepatocyty. W metabolizm nie jest zaangażowany układ cytochromu P450, przez co istnieje niewielkie ryzyko interakcji z innymi lekami (44, 45). Największe stężenie ximelagatranu we krwi jest osiągane 30 minut po podaniu, natomiast szczyt stężenia dla melagatranu jest osiągany 2 godziny od podania. Czas półtrwania wynosi od 4 do 5 godzin (46).

Analiza 13 badań, w których wzięło udział ponad 22 000 pacjentów, wykazała porównywalne obniżenie występowania zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zatoru tętnicy płucnej, jak w przypadku konwencjonalnej terapii przeciwzakrzepowej. Podobne rezultaty zaobserwowano w przypadku występowania powikłań krwotocznych. Jednak u 5,8% osób przyjmujących ximelagatran następowało uszkodzenie wątroby, w 2 przypadkach zakończone zgonem (47). Ze względu na właściwości hepatotoksyczne lek ten został wycofany z rynku w wielu krajach w 2006 roku (26).

Stosowanym doustnie inhibitorem trombiny jest również dabigatran. Został on wprowadzony na rynek europejski w marcu 2008 roku pod nazwą Pradaxa(r) przez firmę Boehringer Ingelheim (48). Lek ten naśladuje trójpeptyd D-Phe-Pro-Arg, który występuje w wielu substratach dla trombiny i w ten sposób łączy się z centrum aktywnym enzymu (33). Podawany jest w postaci proleku: eteksylanu dabigatranu, który jest metabolizowany przez esterazy osoczowe do aktywnej formy (26). Masa eteksylanu dabigatranu wynosi 628 Da, natomiast masa aktywnego leku to 471 Da (ryc. 1). Około 20% leku ulega koniugacji w wątrobie i jest wydalane razem z żółcią. Pozostałe 80% jest wydalane w niezmienionej postaci poprzez nerki, z tego powodu jest przeciwwskazany u osób z niewydolnością nerek. W metabolizmie eteksylanu dabigatranu nie uczestniczy układ cytochromu P450, dzięki czemu związek ten posiada niewielkie ryzyko interakcji z innymi lekami. Eteksylan dabigatranu posiada niską przyswajalność wynoszącą ok. 6%, dlatego też do osiągnięcia odpowiedniego stężenia w osoczu muszą być stosowane dość duże dawki. Wchłanianie leku jest zależne od kwaśnego środowiska i ulega zmniejszeniu przy przyjmowaniu inhibitorów pompy protonowej (49). Około 35% dabigatranu wiąże się do białek osocza. Stężenie maksymalne eteksylanu dabigatranu we krwi osiągane jest po około 2 godzinach od podania (50). Czas półtrwania u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi od 12 do 17 godzin. Eteksylan dabigatranu jest substratem dla glikoproteiny P. Podczas stosowania inhibitorów glikoproteiny P, takich jak amiodaron, verapamil czy chinidyna, możliwy jest wzrost o 50% poziomu dabigatranu we krwi (51).

W badaniu BISTRO I, w którym udział wzięło 289 pacjentów, stwierdzono, że dawki w zakresie 50-300 mg stosowane dwa razy na dobę są skuteczne i bezpieczne (52). W badaniach BISTRO II udział wzięło 1 973 pacjentów poddanych alloplastyce stawu kolanowego lub biodrowego. Dabigatran był podawany w dawkach 50; 150 i 225 mg dwa razy na dobę lub dawce 300 mg raz na dobę. W wyniku tych badań stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie częstości występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W porównaniu z enoksaparyną częstość występowania ŻChZZ była znacznie mniejsza u pacjentów otrzymujących dawkę 150; 225 mg dwa razy na dobę i 300 mg raz na dobę.

Wystąpienie poważnych krwawień w porównaniu z enoksaparyną było niższe w dawce 50 mg dwa razy na dobę przy równoczesnej nieznacznej tendencji do zwiększenia się krwawienia u pacjentów otrzymujących większe dawki (53). Badania PETRO przeprowadzone z udziałem 502 pacjentów z migotaniem przedsionków wykazały, że najbezpieczniejsza skuteczna dawka leku to 150 mg stosowana dwa razy na dobę (54). Zakrojone na szeroką skale badania RE-LY, w których udział wzięło ponad 18 000 pacjentów z migotaniem przedsionków, oceniły skuteczność dabigatranu w dawkach 110 i 150 mg stosowanych dwa razy na dobę w porównaniu z warfaryną (dawka dostosowana do otrzymania INR 2-3). W badaniu tym stwierdzono, że dawka 110 mg miała podobną skuteczność w redukowaniu występowania zatoru i udaru co warfaryna, natomiast dabigatran w dawce 150 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy niż warfaryna. Występowanie krwawień w przypadku dawki 110 mg było mniejsze, a w przypadku dawki 150 mg porównywalne z warfaryną (55).

Podobne wyniki otrzymano w badaniu RE-COVER, w którym uczestniczyło 2 539 pacjentów. Użyty dabigatran w dawce 150 mg dwa razy na dobę był porównywalnie skuteczny co warfaryna, jednak powodował mniejszą częstość wystąpienia krwawienia w porównaniu z warfaryną (56). Jak do tej pory nie udowodniono hepatotoksycznego działania dabigatranu, dlatego stanowi on ważną alternatywę dla ximelagatranu. Jednak jedynym obserwowanym działaniem ubocznym jest występowanie dyspepsji i zwiększona liczba krwawień z przewodu pokarmowego. Może być to spowodowane obecnością w składzie tabletek kwasu winowego, który ma za zadanie obniżanie pH w celu lepszego wchłonięcia się leku w przewodzie pokarmowym.

Bezpośrednie inhibitory trombiny, takie jak biwalirudyna czy argatroban, to nowoczesna klasa leków stająca się alternatywą dla heparyny u pacjentów, u których stwierdzono HIT. Wprowadzanie ximelagatranu i dabigatranu, czyli pierwszych od czasów warfaryny doustnych antykoagulantów, może stanowić ważny krok w przeciwdziałaniu zakrzepicy. Działanie doustnych inhibitorów trombiny jest w przeciwieństwie do warfaryny prawie natychmiastowe, a efekt działania nie jest zmienny osobniczo i nie wymaga regularnej kontroli parametrów krzepnięcia krwi ani korygowania dawki.

Kolejną przewagą bezpośrednich inhibitorów trombiny jest brak interakcji z pożywieniem i innymi przyjmowanymi przez pacjenta lekami, ponieważ w ich metabolizm nie jest zaangażowany układ cytochromu P450, jak ma to miejsce w przypadku antagonistów witaminy K. Najbardziej obiecującym bezpośrednim inhibitorem trombiny, który może stanowić ważną alternatywę dla antagonistów witaminy K, jest dabigatran. Przewidywalny efekt leczniczy dabigatranu, zmniejszona ilość powikłań krwotocznych i możliwość stosowania leku bez monitorowania zwiększa wygodę i bezpieczeństwo farmakoterapii przeciwzakrzepowej.