Postępy Nauk Medycznych - [Postępy w leczeniu zakażenia HIV]

¹Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Opiekun Koła: dr n. med. Tomasz Mikuła
²Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Alicja Wiercińska-Drapało

Streszczenie
Chociaż od poznania i wyizolowania wirusa HIV minęło 26 lat, nadal nie jest możliwe wyeliminowanie wirusa z organizmu. Celem terapii jest przede wszystkim zmniejszenie objawów chorób związanych z tym zakażeniem, spowolnienie progresji choroby oraz rekonstrukcja układu immunologicznego, która jest możliwa dzięki zahamowaniu replikacji HIV. Poznanie budowy wirusa i mechanizmów jego replikacji umożliwiło zsyntetyzowanie leków, które w sposób celowy hamują te procesy. Pierwszym stosowanym lekiem w terapii zakażenia HIV był inhibitor odwrotnej transkryptazy – zydowudyna. Niestety próby stosowania go w monoterapii zakończyły się niepowodzeniem z racji szybko pojawiającej się oporności wirusa na ten chemioterapeutyk. Dopiero wprowadzenie kolejnych leków i zastosowanie skojarzonej terapii antyretrowirusowej (cART – combined antiretroviral therapy) umożliwiło wydłużenie czasu przeżycia i poprawę jakości życia pacjentów zakażonych HIV i chorych na AIDS. Obecnie dostępnych jest prawie 30 leków antyretrowirusowych, a najczęściej stosowane schematy leczenia opierają się na kombinacjach 2 nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i jednego z nie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub inhibitorów proteazy wzmacnianych 100 miligramami ritonawiru. Poszukiwania nowych leków antyretrowirusowych oraz próby wyprodukowania skutecznej szczepionki trwają, dając nadzieję na dalszą poprawę zdrowia zakażonych HIV, a także znalezienie metody pozwalającej na całkowitą eradykację wirusa z organizmu.

Summary
Even though 26 years passed since the HIV virus has been isolated, we are still not capable to eliminate the virus from the infected organism. The main aim of the therapy is then to reduce the symptoms, restrain the progress of the disease, and rebuild the HIV-positive patients immune system. Knowing the structure and etiopathogenesis of the HIV infection made us capable of synthesizing drugs, that either directly block the virus penetration to the other cells.
The first drug using in therapy of HIV infection was zydovudine – reverse transcriptase inhibitor. Unfortunately, trials of zydovudine monotherapy usage failed – because of the rapidly occuring virus resistance to this drug. Not until the new drugs generations and applying the combined antiretroviral therapy (cART) it became possible to extend survival and improve life quality of the HIV positive and AIDS patients. Currently six groups (with one subgroup) of antiretroviral drugs are available including near 30 agents. The most frequently used schemes are based on the combinations of the two nucleoside reverse transcriptase inhibitors and one non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor or protease inhibitors boosted with 100 miligrams of ritonavir. Researches of the new antiretroviral agents, therapeutic options, and the effective vaccine are in progress, giving hope for the further HIV-infected patients life comfort improvement, and possibly, finding the method of the complete virus eradication from the human body.

Ludzki wirus niedoboru odporności HIV (human immunodeficiency virus) został wyizolowany po raz pierwszy w 1983 roku, natomiast zespół objawów klinicznych nim spowodowany poznano już wcześniej. W 1981 roku w Los Angeles zanotowano pięć zachorowań homoseksualnych mężczyzn na zapalenie płuc o etiologii Pneumocystis carinii nazwanej obecnie Pneumocystis jirovecii. Nietypowy dla osób z prawidłowo funkcjonującym układem immunologicznym czynnik etiologiczny skłonił do poszukiwania przyczyn osłabienia układu odpornościowego u opisywanych pacjentów, co doprowadziło do wprowadzenia do nazewnictwa medycznego nowej jednostki chorobowej – zespołu nabytego niedoboru odporności – AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome).

Nie od razu udało się zidentyfikować czynnik prowadzący do osłabienia układu immunologicznego, choć niemal od początku przypuszczano, że może być to retrowirus. Pierwsze ludzkie wirusy z tej grupy HTLV-1 i HTLV-2 poznano już wcześniej, a wyizolowane zostały przez zespół Roberta Gallo z National Cancer Institute. Izolacja HIV udała się jednak dopiero w 1983 roku zespołowi Luca Montagier i Françoise Barré-Sinoussi, za co w 2008 roku zostali uhonorowani Nagrodą Nobla (1, 2). AIDS stanowi duże wyzwanie dla współczesnej medycyny. Choć minęło już 26 lat od poznania czynnika etiologicznego powodującego AIDS, nadal nie udało się opracować takich metod terapii, które umożliwiłyby całkowite wyeliminowanie wirusa z zakażonego organizmu.

HIV jest retrowirusem należącym do rodzaju Lentiviridae. Jego cząsteczka ma kształt kulisty i posiada otoczkę lipoproteinową, zawierającą zakotwiczoną w niej glikoproteinę przezbłonową gp41 i zewnątrzbłonową gp120. Genom wirusa, składający się z dwóch identycznych nici RNA, zawiera trzy geny wspólne dla retrowirusów oraz geny regulatorowe, kodujące unikatowe dla HIV białka. Do tych pierwszych należą geny gag, pol, env kodujące odpowiednio białka macierzy i nukleokapsydu, enzymy (odwrotną transkryptazę, proteazę, integrazę) oraz białka otoczki. Do drugich natomiast – geny regulatorowe ( tat, rev, nef, vif, vpu, vpr) kodujące między innymi białka odpowiedzialne za aktywację transkrypcji, transport materiału genetycznego HIV z jądra do cytoplazmy, translację, pączkowanie wirusa, interakcje z kofaktorami i czynnikami restrykcyjnymi biorącymi udział w cyklu replikacyjnym HIV, ekspresję receptorów komórkowych i regulację apoptozy (3).

Wnikanie HIV do wnętrza komórki odbywa się przy udziale receptora CD4 i licznych koreceptorów, z których najlepiej poznane są CCR5 i CXCR4. Połączenie gp120 z CD4 oraz koreceptorem prowadzi do fuzji osłonki wirusowej z błoną komórkową, wniknięcia nukleokapsydu do cytoplazmy i jego odpłaszczenia. Uwolnienie wirusowych genów i enzymów stanowi początek procesu odwrotnej transkrypcji polegającej na przepisywaniu wirusowego RNA na prowirusowy DNA. Tak powstałe DNA jest transportowane do jądra komórkowego, gdzie ulega integracji z genomem gospodarza. Jeżeli komórka gospodarza znajduje się w fazie aktywnej, następuje proces transkrypcji i syntezy białek wirusowych. Ostatecznie dochodzi do powstania wirusowej cząsteczki zakaźnej, która w procesie pączkowania opuszcza komórkę, jednocześnie prowadząc do jej rozpadu (4).

Objawy pierwszej fazy zakażenia HIV, czyli ostrej choroby retrowirusowej, pojawiają się po 1-8-tygodniach od zakażenia i utrzymują się przez kilka do kilkunastu tygodni. Najczęściej symptomy przypominają infekcję grypopodobną. Może wystąpić: gorączka, bóle głowy, uczucie zmęczenia, limfadenopatia. Jest to moment występowania bardzo dużej wiremii, często liczonej w milionach kopii HIV1 RNA/mL, niespotykanej już podczas przewlekłej fazy zakażenia. W kolejnym etapie choroby następuje spowolnienie replikacji HIV wywołane nasileniem się odpowiedzi immunologicznej, a chory przechodzi w przewlekłą, bezobjawową fazę zakażenia. Następnie dochodzi do stopniowego zmniejszenia liczby limfocytów CD4 i rozwoju pełnoobjawowego zespołu AIDS. Wobec braku leków umożliwiających wyeliminowanie wirusa z organizmu celem terapii antyretrowirusowej jest zahamowanie replikacji wirusa, odbudowa układu immunologicznego i powstrzymanie progresji choroby (5).

Poznanie budowy wirusa HIV i etiopatogenezy zakażenia pozwoliło na zastosowanie leków, które w sposób celowy hamują replikację wirusa. Pierwszy lek – zydowudynę – wprowadzono do terapii w 1987 roku. Kolejnymi zsyntetyzowanymi lekami były didanozyna i zalcytabina. Badania kliniczne we wczesnych latach dziewięćdziesiątych wykazały, że zydowudyna oraz inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy w monoterpii zawiodły, przede wszystkim z powodu szybko pojawiających się szczepów wirusa opornych na działanie leku (6, 7).

W 1995 wprowadzono do terapii inhibitory proteazy, a na kolejny rok 1996 datowane są początki kompleksowej terapii antyretrowirusowej, zwanej wtedy HAART (higly active antiretroviral therapy), nazwanej obecnie combined antiretroviral therapy (cART) – leczenia opartego na kombinacji trzech leków antyretrowirusowych (7).

Największą grupę leków antyretrowirusowych stanowią inhibitory odwrotnej transkryptazy, wśród których dominują nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs – Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors). Po wniknięciu do komórki ulegają one przemianie do aktywnych metabolitów, by następnie ulec fosforylacji i imitować fizjologiczne nukleozydy. Kompetycyjne wbudowywanie „fałszywego” nukleotydu do tworzącego się prowirusowego DNA uniemożliwia powstawanie mostków stabilizujących podwójną nić DNA i powoduje przedwczesne zakończenie jego syntezy (8).

Do leków hamujących działanie odwrotnej transkryptazy należą także nienukleozydowe inhibitory enzymu (NNRTIs – Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors), których działanie polega na przyłączaniu się do centrum aktywnego enzymu i blokowaniu go poprzez zmianę jego konformacji. NNRTI w odróżnieniu od NRTI nie wymagają aktywacji we wnętrzu komórki (9).

Kolejną grupą leków antyretrowirusowych są inhibitory proteazy (PI), których działanie opiera się na blokowaniu proteazy HIV. Enzym ten działa w końcowej fazie cyklu replikacyjnego, a jego rola polega na rozszczepianiu prekursorowego polipeptydu na białka rdzeniowe i prekursorowe enzymów. W wyniku zablokowania aktywności proteazy powstające potomne wiriony nie są dojrzałe, a tym samym niezdolne do rozmnażania i pozbawione zakaźności. Każdy z inhibitorów proteazy wchodzący w skład terapii zalecanych jest wzmacniany 100 mg ritonawiru (Norvir), co znacznie zwiększa skuteczność tej grupy leków (10).

Inną grupą leków są inhibitory fuzji (FIs – Fusion Inhibitors), które blokują wnikanie wirusa do komórki. Na świecie zarejestrowane są preparaty o różnym mechanizmie działania. W Polsce dostępny jest jeden inhibitor fuzji – enfuwirtyd. Jest to lek o budowie oligopeptydowej, który przyłącza się do glikoproteiny wirusa gp41, niezbędnej do wnikania do komórki gospodarza. Przyłączenie syntetycznego oligopeptydu blokuje zmiany konformacyjne, jakie zachodzą w procesie fuzji z komórką, tym samym uniemożliwiają zajście tego procesu (10).

Wprowadzenie cART doprowadziło do zmniejszenia częstości występowania chorób definiujących AIDS i zmniejszyło śmiertelność zakażonych wirusem HIV (11, 12). W 2008 roku opublikowano przeprowadzone we Francji badanie, w którym przeanalizowano dane ponad 14 000 pacjentów zgromadzone w bazie z dziesięciu lat. Zaobserwowano przy tym znaczne zmniejszenie śmiertelności z powodu chorób związanych z AIDS oraz podobne całkowite ryzyko śmierci z powodu choroby związanej AIDS i innych schorzeń, nie mających związku z zakażeniem wirusem HIV (13). Zasady łączenia leków antyretrowirusowych w terapii cART przedstawiono w tabeli 1.

Najczęściej zalecanym schematem terapii jest połączenie dwóch NRTI oraz jednego NNRTI lub PI wzmacnianego (boosted) 100 mg ritonawiru. Nie wykazano wyższości stosowania terapii cART opartej na inhibitorach proteazy, choć niektórzy uważają, ze ta grupa leków powinna być zastosowana w pierwszym schemacie u chorych z bardziej zaawansowaną chorobą.

Niewątpliwym sukcesem wprowadzenia cART jest także wydłużenie oczekiwanego czasu życia pacjentów zakażonych wirusem HIV. Wskaźnik śmiertelności dla wszystkich pacjentów z HIV stosujących cART spadł z 16,3 na 1000 osób/rok na 10,0 na 1000 osób/rok (11). Okazało się również, że relatywnie droga terapia antyretrowirusowa jest opłacalna z racji zmniejszenia śmiertelności, kosztów hospitalizacji i kosztów związanych z niezdolnością do pracy osób zakażonych HIV (14).

Według najnowszych Rekomendacji Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS (PTN AIDS 2009) terapię cART należy rozpocząć u pacjentów z potwierdzonym zakażeniem HIV oraz objawami klinicznymi niezależnie od liczby limfocytów CD4. Jedynie w sytuacji, gdy chorobą towarzyszącą jest gruźlica, leczenie pacjenta zaczynamy od leków przeciwprątkowych, do których w zależności od liczby CD4 dołączamy terapię cART minimum po 2 tygodniach (15).

Dla pacjentów z liczbą CD4<350 komórek/?l terapię cART powinno się rozpocząć u wszystkich pacjentów, a przy wartościach CD4 z przedziału 351-500 komórek/?l, gdy wiremia HIV (HIV1 RNA VL – Viral Load) przekracza>100 000 kopii/mL, obserwujemy spadek liczby CD4 o 80 komórek/?L/rok, pacjent ma powyżej 50 lat lub jest zakażony HBV lub HCV terapię możemy rozpocząć. Jeżeli nie obserwujemy spadku CD4, a wartości HIV1 RNA są <100 000 kopii/mL – monitorujemy stan pacjenta. Nawet gdy CD4>500 komórek/?L, terapię należy rozważyć w sytuacji, gdy partnerką/partnerem osoby zakażonej HIV jest osoba niezakażona.

Przy określaniu wskazań do leczenia powinno się wspólnie z pacjentem rozważyć wszystkie potencjalne korzyści oraz ryzyko. Wiele badań wskazuje na istotność regularnego przyjmowania leków, dlatego też sukces terapii w bardzo dużym stopniu zależy od współpracy z pacjentem. Ważnym elementem terapii jest wygoda stosowania leków i poprawa jakości życia pacjentów. Stąd coraz więcej możliwości zastosowania leków złożonych z 2 (Combivir – lamiwudyna, zydowudyna, Kivexa – abacawir, lamiwudyna i Truvada – tenofowir, emtricitabina) lub 3 (Atripla – efawirenz, emtricitabina, tenofowir i Trizivir – abacawir, lamiwudyna, zydowudyna), co powoduje znaczne zmniejszenie ilości tabletek przyjmowanych przez pacjentów.

Możliwe korzyści wypływające z wcześniejszego rozpoczęcia cART to m.in.: osiągnięcie większej wartości CD4 i zapobieganie potencjalnie nieodwracalnemu uszkodzeniu układu odpornościowego, obniżone ryzyko powikłań związanych z HIV, które mogą wystąpić także przy CD4> 350 komórek/?l (gruźlica, chłoniaki nieziarnicze, mięsak Kaposiego). Przez wcześniejsze wdrożenie terapii można także obniżyć ryzyko schorzeń związanych z bezpośrednim działaniem HIV na nerki, układ krążenia, wątrobę i kości. Bardzo ważnym aspektem jest również zmniejszanie ryzyka zakażenia, ponieważ osoby leczone antyretrowirusowo stanowią mniejsze zagrożenie transmisji wirusa na osoby zdrowe, co ma pozytywne implikacje w aspekcie zdrowia publicznego. Ryzyko związane z cART to między innymi toksyczność i efekty uboczne terapii, a także możliwość rozwinięcia lekooporności przez niedostateczną supresję wirusa, co może skutkować niepowodzeniami terapii w przyszłości.

Od czasu wprowadzenia nowych leków antyretrowirusowych możliwości stosowania leków antyretrowirusowych w cART znacznie się zwiększyły. Nowsze preparaty, takie jak inhibitory koreceptora CCR5, inhibitory fuzji czy inhibitory integrazy, są jednak głównie stosowane u chorych z niepowodzeniem terapeutycznym (16).

Mimo wielu sukcesów, jakie przyniosło wprowadzenie cART, wraz z dłuższym czasem ich stosowania pojawiło się wiele nowych problemów. Ujawniło się wiele działań ubocznych, takich jak zaburzenia gospodarki lipidowej, zwiększona częstość występowania zawałów, cukrzycy, osteoporozy czy chorób nerek. Stosunkowo szybko pojawiły się szczepy HIV oporne na działanie leków antyretrowirusowych, a głównymi czynnikami powodującymi to zjawisko są przede wszystkim wysoka mutagenność odwrotnej transkryptazy oraz intensywna replikacja HIV.

W Polsce oporność wśród pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni terapią cART, wynosił w latach 2000-2001 około 28%, 2006 – 5,8%. Natomiast odsetek lekooporności w w poszczególnych grupach leków przedstawiał się następująco: NRTI – 41,2%, NNRTI oraz PI – po 29,4%. W grupie NRTI najczęściej występowała oporność na zydowudynę AZT – 6,9% i stawudynę d4T – 4,3%. W grupie NNRTI odsetek oporności dla wszystkich leków był prawie równy i wynosił ok. 5,2% dla newirapiny NVP oraz po 4,3% dla delawirdyny DLV i efawirenzu EFV. Wśród PI najczęściej obserwowano oporność na nelfinavir NFV – 2,6%. Ponadto w wykonanym badaniu stwierdzono dominację subtypu B, obecnego u 88,8% pacjentów (17).

Próby wynalezienia nowych leków i możliwości terapii, a także wyprodukowania szczepionki wciąż trwają. W 2009 roku opublikowano na ten temat doniesienie z kliniki Charité w Berlinie. Opisano przypadek pacjenta zakażonego HIV, chorego na białaczkę, któremu przeszczepiono szpik od dawcy homozygotycznego pod względem obecności koreceptora CCR5 delta 32. Wiadomo, że osoby z takim genotypem wykazują dużą oporność na zakażenie HIV. Transplantacja sprawiła, że wiremia HIV u biorcy stała się nieoznaczalna i stan ten utrzymał się do 20 miesięcy od odstawienia cART. Pomijając fakt, że niezbędni byliby dawcy z mutacją CCR5 delta 32, przeszczepienie komórek szpiku jest zbyt skomplikowaną procedurą, by mogło stać się standardową opcją terapeutyczną. Powyższa obserwacja potwierdziła rolę, jaką odgrywa koreceptor CCR5 w zakażeniu HIV, i pokazała, że należy dalej poszukiwać nowych idei terapeutycznych i rozważać każdą możliwą opcję leczenia (18, 19).

15. Podlasin RB: Postępowania w przypadku podejrzenia i rozpoznania gruźlicy u osób zakażonych HIV. Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS. REKOMENDACJE PTN AIDS 2006. Zasady Opieki Medycznej nad Osobami Zakażonymi HIV Pod redakcją: Andrzeja Horbana, Reginy B. Podlasin, Alicji Wiercińskiej-Drapało, Grażyny Cholewińskiej, Elżbiety Bąkowskiej. Warszawa 2006; 67-73.

	O czasopiśmie O czasopiśmie Postępy Nauk Medycznych Krajowa Rada Naukowa Międzynarodowa Rada Naukowa Zespół redakcyjny Wydawca Wydania archiwalne Wydania 2013 Wydania 2012 Wydania 2011 Wydania 2010 Wydania 2009 Wydania 2008 Wydania 2007 Wydania 2006 Suplementy/wydania dodatkowe Ostatnie wydanie Szukaj
	Prenumerata/zakup egzemplarzy Instrukcje dla Autorów Wyślij artykul Instrukcje Kontakt

Proszę kliknąć w wybraną okładkę aby przejść na stronę czasopisma