Podstawowym celem terapii chorych przewlekle zakażonych HCV jest trwała eliminacja wirusów (SVR). Aktualne standardy terapii chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C uwzględniają jednoczesne podawanie interferonów pegylowanych (PEG-IFN) z rybawiryną (RBV). Skuteczność takiego leczenia wśród zakażonych genotypem 2 lub 3 dochodzi do 80%, zaś w grupie chorych zakażonych genotypem 1 lub 4 nie przekracza 60%. Wiele chorób współistniejących, takich jak krańcowa niewydolność nerek czy też cukrzyca, znacznie utrudnia uzyskanie trwałej eliminacji HCV. Największa skuteczność przeciwwirusowa uzyskiwana jest wśród chorych wcześniej nieleczonych przeciwwirusowo. Wyniki reterapii są gorsze niż terapia pierwszorazowa.

Przesłanki wskazujące na celowość poszukiwania nowych, efektywnych i bezpiecznych leków przeciwwirusowych, szczególnie w terapii zakażonych genotypem 1 lub 4, nie wynikają tylko z chęci uzyskania maksymalnej liczby chorych z SVR. Działania niepożądane aktualnie stosowanych leków, szczególnie interferonu, są przyczyną przerywania terapii i zachęcają do poszukiwania preparatów lepiej tolerowanych przez pacjentów lub pozwalających skrócić uciążliwą terapię.

Badania nad polepszeniem skuteczności interferonoterapii wśród chorych zakażonych HCV są wielokierunkowe. Skupiają się nad problemem podwyższenia dawki obecnie stosowanych interferonów, wydłużenia czasu terapii, codziennej interferonoterapii w początkowym okresie leczenia, ale również nad poszukiwaniem nowych, skuteczniejszych od obecnie stosowanych interferonów.

Dobrze już zbadanym, nowym interferonem o przedłużonym działaniu jest Albinterferon (alb-IFN-α2b, Novartis). Preparat jest połączeniem rekombinowanego IFN-alfa 2b z albuminą. Wykazuje długi okres półtrwania, który umożliwia dawkowanie leku co 2-4 tygodnie. Zakończone niedawno badania kliniczne III fazy wykazały porównywalność skuteczności i bezpieczeństwa albinterferonu stosowanego u chorych zakażonych genotypami 1, 2 i 3 w skojarzeniu z rybawiryną co 2 tygodnie w dawkach 900 μg lub 1200 μg, w stosunku do Peg-IFNα2a również kojarzonego z rybawiryną.

Wskaźnik utrwalonej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) ocenianej w 24 tygodnie po 48 tygodniowym leczeniu przeprowadzonym u dotychczas nieleczonych chorych zakażonych genotypem 1 HCV (badanie Achieve 1), osiągnęło 48,2 i 47,3% w grupach leczonych albinterferonem i 51% w grupie otrzymującej Peg-IFNα2a (1). W bliźniaczym badaniu przeprowadzonym u chorych zakażonych genotypem 2 lub 3 (badanie Achieve 2/3), SVR osiągnęło odpowiednio 79,8 i 80% w grupach chorych otrzymujących albinterferon i 84,8% u leczonych Peg-IFNα2a (2). W obu powyższych badaniach fazy III profil bezpieczeństwa wykazał podobną częstość działań ubocznych we wszystkich grupach, z wyjątkiem nieco częstszego występowania łysienia i kaszlu w grupach chorych otrzymujących alb-IFN. Przerwanie terapii następowało częściej w grupach alb-IFN, ale porównywalne z historycznymi obserwacjami stosowania interferonów pegylowanych. Zaślepiona analiza zdjęć radiologicznych klatki piersiowej wykazała podobną częstość występowania zmian śródmiąższowych we wszystkich badanych grupach, co było istotne ze względu na wcześniejsze informacje o występowaniu tego działania ubocznego w badaniu fazy IIb.

Wyniki badań fazy 2b, których dodatkową analizę przedstawił ostatnio Neumann i wsp. (3) wskazują na możliwe wykorzystanie tzw. rapid initial virologic response (RIVR) – wskaźnika odpowiedzi definiowanej jako obniżenie wiremii>2log10 IU/mL w drugim tygodniu leczenia jako nowego predyktora SVR mogącego zastąpić RVR. W omawianym badaniu RIVR stwierdzono u 32-50% chorych, co pozwoliło na uzyskanie dodatniej wartości predykcyjnej dla SVR 88-97%.

Aktualnie trwają badania nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania alb-IFN w innych schematach dawkowania. Wydaje się, że wprowadzenie tego leku do standardowej terapii przewlekle zakażonych HCV nastąpi bardzo szybko.

Interferon Consensus (CIFN) jest rekombinowanym IFN typu I, zbudowanym ze 166 aminokwasów, zawierającym elementy interferonów alfa, beta i gamma. Do syntezy tego interferonu wykorzystano sekwencje naturalnych interferonów alfa. In vitro, aktywność biologiczna CIFN jest od 5 do 10 razy większa od pegylowanych IFN. Skuteczna, wczesna eliminacja HCV (EVR) w przypadku codziennego dawkowania CIFN wśród zakażonych HCV i leczonych po raz pierwszy przeciwwirusowo wynosi 65%. Badania nad skutecznością leku w reterapii chorych, u których po pierwotnym zaniku wiremii po leczeniu stwierdzono 6 miesięcy później replikację HCV RNA (relapser), wykazały wysoką, bo aż 95% efektywność CIFN.

Jednak codzienne podawanie CIFN niejednokrotnie powoduje koniczność redukcji dawki lub przerwania leczenia ze względu na częste występowanie objawów grypopodobnych, znacznego spadku wagi ciała, trombocytopenii i leukopenii (4). Badania nad terapią wykorzystującą CIFN koncentrują się wokół problemu reterapii, który narasta ze względu na kumulację chorych, u których standardowe leczenie nie powiodło się.

Pegylowany interferon lambda (PEG-rIL-29), zakwalifikowany do interferonów typu III, wszedł aktualnie do początkowych badań przedklinicznych jako nowy preparat w terapii przewlekle zakażonych HCV. Interferon ten ma podobne działanie do IFN alfa, jakkolwiek aktywuje on własne, swoiste receptory komórkowe. Nie istnieje krzyżowa zależność pomiędzy receptorami IFN lambda zlokalizowanymi głównie na hepatocytach a receptorach dla IFN alfa, beta czy też omega. Wyniki 1 fazy badań wykazały bardzo silne właściwości przeciwwirusowe tego IFN. W trakcie terapii nie obserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych, w tym neutropenii i trombocytopenii. Objawy niepożądane występowały rzadko: osłabienie u 17%, bóle mięśniowe u 11%, a bóle głowy u 6% leczonych (tab. 1) (5).

Wprawdzie mechanizm działania rybawiryny (RBV) nie jest dokładnie poznany, jednak interferonoterapia skojarzona z RBV jest bardziej skuteczna niż monoterapią interferonem. Jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych RBV jest niedokrwistość hemolityczna, będąca efektem gromadzenia się RBV w erytrocytach, co skutkuje ich niszczeniem. Poszukiwania leku mogącego zastąpić RBV doprowadziły do badań nad wiramidyną (tarybawiryna), lewoskrętną odmianą RBV. Po wcześniejszych badaniach zakończonych niepowodzeniem (VISER-1 i VISER-2), w których w wyniku niedoszacowania dawki tarybawiryny uzyskano gorszą skuteczność niż w grupach kontrolnych leczonych rybawiryną, podjęto ponowne badania nad tym obiecującym preparatem. Przeprowadzono je u chorych zakażonych genotypem 1, którzy wraz z Peg-IFNa2b otrzymywali przez 48 tygodni tarybawirynę w dawkach 20, 25, lub 30 mg/kg/dziennie lub zależną od masy ciała dawkę rybawiryny. Wstępne wyniki tego badania fazy IIb przedstawił niedawno Poordad i wsp. (6). Zanik wiremii w 12 tygodni po zakończeniu leczenia (SVR12) obserwowano odpowiednio u 28,4, 24,3 i 20,6% chorych z grup otrzymujących różne dawki tarybawiryny, a w grupie leczonej RBV odpowiedź na tym etapie badania uzyskano u 21,4% chorych. Wiązało się to ze znamiennie niższym wskaźnikiem występowania ciężkiej niedokrwistości (hemoglobina <10 g/dL), którą obserwowano odpowiednio u 14,9, 15,7 i 27,9% chorych otrzymujących tarybawirynę w porównaniu z 32,9% leczonych RBV.

Najwięcej badań nad nowymi lekami przeciwwirusowymi dotyczy inhibitorów enzymów niezbędnych w replikacji HCV. Badania te stwarzają zupełnie nowe perspektywy. Już dziś pojawia się nadzieja leczenia zakażonych HCV bez użycia interferonu. Jedne z bardziej zaawansowanych badań dotyczą inhibitorów proteazy. Jednym z takich inhibitorów jest Telaprevir (VX-950; Janssen). Preparat użyty w monoterapii zakażonych HCV powodował szybki spadek wiremii. Jednak równie szybko następowała selekcja mutantów HCV opornych na ten lek. Zastosowanie Telapreviru w leczeniu skojarzonym z Peg-IFN-a i RBV jest obiecujące. Nowe leki często obciążone są możliwością działań niepożądanych. W przypadku Telapreviru obserwuje się występowanie różnorodnych zmian skórnych, biegunki, bólów brzucha i niedokrwistości (7). Zastosowanie Telapreviru w skojarzeniu z Peg-IFN i RBV pozwala na uzyskanie nawet 67% SVR wśród zakażonych genotypem 1 HCV, leczonych pierwszorazowo (8).

Innym zaawansowanym w badaniach inhibitorem proteazy jest Boceprevir (SCH-503034; Schering-Plough). Wśród chorych zakażonych genotypem 1 HCV, którym Boceprevir podawano przez 48 tygodni razem z Peg-IFN i RBV, uzyskano 74% SVR, co było wartością prawie dwukrotnie wyższą niż obserwowana w grupie chorych otrzymujących terapię standardową. Lek był dobrze tolerowany, a jedynym niepokojącym działaniem niepożądanym była niedokrwistość, która jednak nie wymagała zwykle przerwania leczenia lub redukcji dawki. Innym objawem niepożądanym Bocepreviru, występującym częściej niż w przypadku terapii standardowej, było zaburzenie smaku (9).

Telaprevir i Boceprevir są aktualnie w III fazie badań klinicznych, a więc można się wkrótce spodziewać działań zmierzających do rejestracji tych leków. Mniej zaawansowane są badania nad wieloma inhibitorami proteazy, które być może również znajdą zastosowanie w terapii osób przewlekle zakażonych HCV (tab. 2).

Spośród inhibitorów proteazy nowym, interesującym preparatem jest SCH900518 (Schering-Plough). Jest to inhibitor proteazy serynowy NS3 II generacji, działający destruktywnie w procesach powstawania wirusowych poliprotein. Preparat jest przygotowany w systemie Enterior system, co wpływa na efektywne wchłanianie leku w proksymalnej i dystalnej części jelita cienkiego oraz we wstępnicy. Efektem takiej kompozycji jest szybkie i długotrwałe osiągnięcie stężenia terapeutycznego we krwi. W badaniach klinicznych lek u części chorych był podawany z Ritonavirem, co wpływało na możliwość znacznego zmniejszenie dawki preparatu aktywnego przeciwwirusowo. Było to związane z tym, że SCH900518 jest metabolizowany z udziałem izoenzymów CYP3 A4, których aktywność można zahamować Ritonavirem. U 75% chorych nie wykrywano HCV-RNA po 14 dniach leczenia tym inhibitorem. Rzadkimi działaniami niepożądanymi były: senność, nudności, uczucie parcia na stolec (10).

Inhibitory polimerazy stanowią dużą grupę nowych preparatów ocenianych dziś jako potencjalne leki przeciwko HCV. Prawie wszystkie z nich znajdują się w I lub II fazie badań klinicznych. Pierwszym inhibitorem polimerazy ocenianym w III etapie badań klinicznych była Valopicitabine. Badania nad tym preparatem zostały jednak przerwane z powodu bardzo często występujących działań niepożądanych, takich jak: biegunka, wymioty, nudności, bóle brzucha, głowy, zespół grypopodobny, osłabienie i depresja (tab. 3).

Znaczącym krokiem w badaniach nad zastosowaniem nowych terapii przeciwwirusowych były badania nad jednoczesnym zastosowaniem inhibitora proteazy ITMN-191 z inhibitorem polimerazy R7128. Badania nie uwzględniały zastosowania, do tej pory zawsze obecnego, interferonu. W 14 dniu terapii uzyskano ponad 5-logarytmowy spadek wiremii HCV, a jednocześnie nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (11).

Cyklofilina A (Cyp A) jest białkiem wewnątrzkomórkowym, kofaktorem NS5B – RNA-zależnej polimerazy RNA, która aktywuje replikację HCV. Pochodne cyklosporyny, będąc inhibitorami cyklofiliny, blokują syntezę HCV RNA, wpływając na mechanizmy gospodarza, które w związku z tym, że nie są związane bezpośrednio z wirusem, podlegają w mniejszym stopniu presji prowadzącej do selekcji szczepów wirusa opornych na lek. Badania z zastosowaniem inhibitora cyklofiliny pozbawionego typowego dla cyklosporyny działania immunosupresyjnego – Debio-025, wykazały wysoką jego skuteczność u chorych z koinfekcją HCV/HIV, nawet przy stosowaniu w monoterapii (12). W dalszych badaniach, w 29 dniu podawania Debio-25 razem z Peg-IFNα2a, HCV-RNA nie wykrywano u około 70% chorych zakażonych genotypem 1 i u ponad 80% pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3. Jedynym działaniem ubocznym wzbudzającym niepokój było występowanie hyperbilirubinemi w czasie stosowanej terapii, która jednak była odwracalna i dotyczyła wyłącznie chorych z najwyższą badaną dawką leku – 1000 mg. U chorych otrzymujących Debio-025 w równie skutecznej, niższej dawce – 600 mg, nie obserwowano istotnych wzrostów stężenia bilirubiny (13).

Na początku lat 90. interferon rekombinowany stosowany w terapii chorych przewlekle zakażonych HCV był skuteczny u około 15% pacjentów. Skojarzenie tej terapii z rybawiryną, a następnie zastąpienie interferonu rekombinowanego pegylowanym znacznie poprawiło skuteczność przeciwwirusową. W świetle przedstawionych powyżej danych należy jednak przypuszczać, że wielokierunkowy rozwój badań nad znanymi i nowymi lekami przeciwwirusowymi doprowadzi wkrótce do lepszej tolerancji terapii, która będzie mogła być krótsza, gwarantując jednak znacznie wyższą skuteczność przeciwwirusową.