Starzenie się mężczyzn jest procesem złożonym, w którym istotne znaczenie odgrywa stopniowe obniżanie się stężenia testosteronu objawiające się zmniejszeniem masy i siły mięśni, wzrostem masy tkanki tłuszczowej, osteoporozą, pogorszeniem jakości życia, depresją oraz obniżeniem libido i zaburzeniami wzwodu (1-4). Zmniejszeniu stężenia testosteronu całkowitego towarzyszy stopniowy wzrost stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co pogłębia niedobór biodostępnego testosteronu (5). Zjawisko postępującego wraz z wiekiem niedoboru testosteronu dotyczy wszystkich mężczyzn, ale jego tempo jest indywidualne (6). Prawidłowe funkcje seksualne u mężczyzn zależą od złożonego mechanizmu, w którym znaczenie mają czynniki psychiczne, neurologiczne, naczyniowe i endokrynne (7). Nie jest jasne, który z tych czynników odgrywa wiodącą rolę w uzyskaniu i utrzymaniu erekcji, dotyczy to zwłaszcza roli androgenów, testosteronu i siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) (7, 8). W wielu pracach wykazano, że starzenie związane jest ze stopniowym zmniejszeniem aktywności seksualnej, a zwłaszcza wzrostem częstości zaburzeń wzwodu (9, 10). Androgeny regulują libido i aktywność seksualną, ale ich wpływ na mechanizm erekcji pozostaje niejasny (11). Jednakże najnowsze dane wskazują, że testosteron ma dobroczynny wpływ na funkcje seksualne (12). Nie wiadomo również, czy tylko testosteron, czy także estradiol oraz DHEAS mają znaczenie w mechanizmie erekcji (8, 13). Celem pracy była ocena stężeń testosteronu, DHEAS i estradiolu u zdrowych starszych mężczyzn i ich wpływ na zaburzenia wzwodu.

Materiał stanowiło 179 mężczyzn w średnim wieku 61,4 lat, rekrutowanych spośród pacjentów Poradni Endokrynologicznej zgłaszających się z powodu zaburzeń nie mających związku z zaburzeniami gospodarki androgenowej ani potencją. Pacjenci wypełniali kwestionariusz International Index of Erectile Function w jego zmodyfikowanej formie, zawierającej 5 pytań dotyczących funkcji erekcyjnej (IIEF-5) (13, 14). Odpowiedzi na pytania udziela się w 5-stopniowej skali, gdzie 1 punkt oznacza całkowity brak funkcji erekcyjnej, a 5 punktów oznacza prawidłową funkcję erekcyjną. Wyniki mieszczą się w zakresie od 1 do 25 punktów. Wynik powyżej 21 punktów oznacza prawidłowe funkcje erekcyjne, a wynik ≤ 21 punktów oznacza zaburzenia wzwodu. Zaburzenia podzielono na 4 stopnie: ciężkie – 1 do 7 punktów, umiarkowane – 8 do 11 punktów, niewielkie do umiarkowanych – 12 do 16, niewielkie – 17 do 21 punktów i brak – 22 do 25 punktów. Krew do oznaczeń hormonalnych pobierano na czczo w godzinach 8.00-9.00. Testosteron oznaczano metodą RIA, norma: 2,5-12,0 ng/ml, siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEAS) metodą RIA, norma: 2000-3750 ng/ml, estradiol oznaczano metodą chemiluminescencyjną, norma estradiolu – do 53 pg/ml.

Z badania wykluczono mężczyzn z chorobami układu podwzgórzowo-przysadkowo-gonadowego, cukrzycą i innymi chorobami przewlekłymi oraz zaburzeniami wzwodu wcześniej zdiagnozowanymi i leczonymi inhibitorami PDE5 oraz mężczyzn, którzy nie przejawiali aktywności seksualnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, a także przyjmujących leki mogące wpływać na stężenia hormonów lub potencję. W analizie statystycznej zastosowano analizę wariancji (ANOVA) oraz obliczano wskaźnik korelacji Pearsona, uważając p<0,05 za znamienne statystycznie.

Średni wiek mężczyzn wynosił 61,4 lat (od 47 do 72 lat). W całej badanej grupie mężczyzn częstość zaburzeń wzwodu wynosiła 53,6%, z czego niewielkie zaburzenia obserwowano u 21,8% mężczyzn, niewielkie do umiarkowanych u 13,9%, umiarkowane u 6,1% oraz ciężkie u 11,7% – tabela 1. W zależności od wieku ED występowały u 29,2% mężczyzn w wieku 40-49 lat, 39,3% w wieku 50-59 lat, 54,3% w wieku 60-69 lat oraz 72,7% w wieku powyżej 70 lat. Wykazano statystycznie istotne różnice pomiędzy badanymi grupami (p<0,05), z wyjątkiem grup 40-49 lat oraz 50-59 lat (ryc. 1).

Średnie stężenia testosteronu, DHEAS i estradiolu przedstawiono w tabeli 2. Wykazano istotnie niższe stężenia testosteronu całkowitego w grupie mężczyzn w wieku 60-69 lat, 70-79 lat i>70. roku życia w stosunku do grupy 40-49 lat i 50-59 lat (p<0,02). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic stężeń testosteronu pomiędzy grupami 40-49 lat oraz 50-59 lat (p=0,07). Stężenia DHEAS obniżały się istotnie statystycznie wraz z wiekiem w badanych grupach, natomiast stężenia estradiolu nie zmieniały się istotnie wraz z wiekiem, z wyjątkiem grupy 50-59 lat, gdzie były istotnie wyższe w stosunku do pozostałych grup (p<0,02).

Wraz z wiekiem wzrastał procentowy udział mężczyzn ze stężeniami testosteronu całkowitego poniżej 3,5 ng/ml, a więc poniżej przyjętej dolnej normy i wynosił w grupie 40-49 lat – 4,7%, w grupie 50-59 lat – 7,3%, w grupie 60-69 lat – 15,3% oraz>70 lat – 33,3%.

Średnie stężenie testosteronu było istotnie niższe u mężczyzn z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wzwodu według IIEF-5 w stosunku do grupy zdrowej oraz pozostałych 2 grup mężczyzn z ED (p<0,02 vs, zdrowi oraz grupa z zaburzeniami niewielkimi i niewielkimi do umiarkowanych wg IIEF-5) – rycina 2. Podobnie stężenia DHEAS były istotnie niższe tylko u mężczyzn w grupach z zaawansowanymi ED w stosunku do grupy zdrowej i pozostałych 2 grup (p<0,05 vs. zdrowi oraz grupa z zaburzeniami niewielkimi i niewielkimi do umiarkowanych wg IIEF-5). Stężenia estradiolu nie różniły się istotnie pomiędzy mężczyznami zdrowymi i z ED (według IIEF-5).

Wykazano istotną ujemną korelację pomiędzy punktacją IIEF-5 a stężeniami testosteronu całkowitego (r=-0,34, p<0,05) w całej grupie mężczyzn z zaburzeniami wzwodu według IIEF-5 (≤ 21 punktów), stężenia DHEAS i estradiolu nie korelowały ze wskaźnikiem IIEF-5.

Uzyskane wyniki badań wskazują, że częstość zaburzeń wzwodu wzrasta z wiekiem, natomiast obniżają się stężenia testosteronu i DHEAS. Mężczyźni z nasilonymi zaburzeniami wzwodu mają istotnie niższe stężenia testosteronu i DHEAS w porównaniu ze zdrowymi i stężenia testosteronu i DHEAS wykazują istotną ujemną korelacje z nasileniem zaburzeń wzwodu definiowanym według IIEF-5. Należy podkreślić, że badana grupa nie była całkowicie reprezentatywna dla populacji zdrowych mężczyzn, ponieważ byli oni rekrutowani spośród osób zgłaszających się do poradni endokrynologicznej. Jednak z badań wykluczono mężczyzn z patologiami mogącymi istotnie wpływać na metabolizm i działanie androgenów lub powodować bezpośrednio luib pośrednio zaburzenia wzwodu.

Zalecenia Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU) oraz Towarzystwa Badań nad Starzeniem się Mężczyzn (ISSAM) rekomendują rutynowe oznaczanie stężeń testosteronu u mężczyzn z zaburzeniami wzwodu (2, 16), jednak nie jest realizowane z powodu doniesień wskazujących, że stosunkowo rzadko zaburzenia wzwodu mają podłoże w endokrynopatiach. (17). Uzyskane wyniki badań wskazują jednak na istotną rolę niedoboru testosteronu w fizjologii wzwodu oraz etiopatogenezie jego zaburzeń.

Stężenia testosteronu niezbędne dla podtrzymania prawidłowych funkcji seksualnych wynoszą 60-70% wartości prawidłowych dla zdrowych, młodych mężczyzn. Ablacja androgenowa powoduje zmniejszenie ilości włókien elastycznych w otoczce białej prącia oraz włókien mięśniówki gładkiej i beleczek mięśniowych w ciałach jamistych, które zastępowane są przez włókna kolagenowe. Dochodzi także do akumulacji komórek tłuszczowych w sferze podbłonowej ciał jamistych, co powoduje zmniejszenie elastyczności otoczki białawej. Również ciśnienie wewnątrz ciał jamistych, będące wyrazem ekspresji receptorów adrenergicznych, aktywności PDE5 i syntazy tlenku azotu, zależy od androgenów. Ponadto testosteron reguluje ekspresję i aktywność syntazy tlenku azotu (NO), fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5), α-adrenoceptorów, a także odpowiedź komórek mięśniówki gładkiej na wasodilatatory. Reguluje także różnicowanie progenitorów komórek naczyniowych macierzy pozakomórkowej (8, 11, 18). Obecnie uważa się, że prawidłowe stężenia testosteronu są niezbędne do prawidłowej funkcji erekcyjnej.

Wyniki badania Massachusetts Male Aging Study (MMAS) wskazują, że średnie stężenie całkowitego testosteronu obniżały się o około 0,8% rocznie, a łączne stężenie testosteronu wolnego i związanego z albuminami (testosteronu biodostępnego) o 2% rocznie (5). Otyłość, nadużywanie alkoholu, cukrzyca, nadciśnienie, choroby serca i choroby nowotworowe pogłębiały te niekorzystne zmiany (6). Uwzględniając wzrost stężenia białek nośnikowych (globulina wiążąca hormony płciowe – SHBG), istotnie obniżone stężenie testosteronu obserwujemy u około 8% mężczyzn w wieku 40-60 lat i 20% w wieku 60-80 lat (3).

Synteza testosteronu w komórkach Leydiga podlega regulacji podwzgórzowo-przysadkowej i nie ma pewności co do mechanizmu postępującego z wiekiem upośledzenia wydzielania testosteronu. Wiele prac wskazuje, że tzw. zespół niedoboru testosteronu jest w istocie hipogonadyzmem mieszanym, u podłoża którego leży zarówno pogorszenie funkcji jąder w wyniku zmian miażdżycowych i wstecznych, a z drugiej strony dysregulacją podwzgórzowego generatora pulsów GnRH i upośledzenie pulsacji LH (19, 20).

Jednakże stężenia testosteronu całkowitego poniżej dolnej granicy normy obserwujemy znacznie rzadziej niż w przypadku zaburzeń wzwodu w poszczególnych grupach wiekowych wykazanych w naszych obserwacjach. Co prawda w badaniu Massachusetts Male Aging Study (MMAS) (10, 21) wykazano wyższą częstość zaburzeń wzwodu, tym niemniej dane te wskazują, że w etiopatogenezie zaburzeń erekcji niedobory androgenów nie mają kluczowego znaczenia.

Objawy niedoboru testosteronu nie są specyficzne, ale podkreśla się, że czułymi i swoistymi objawami są obniżenie libido i zaburzenia wzwodu (7, 18), ale wykazano, że u starszych mężczyzn obniżenie libido pojawiało się u pacjentów ze stężeniem testosteronu <4,33 ng/mL, podczas gdy częstość zaburzeń erekcji wzrastała dopiero przy stężeniach <2,32 ng/mL (22).

Wydaje się, że kiedy stężenie testosteronu znajduje się w granicach normy, to nie ma istotnego wpływu na zaburzenia wzwodu u starszych mężczyzn. Funkcje seksualne zmniejszają się wraz z wiekiem, ale zmiany hormonalne nie są podstawowym czynnikiem determinującym w tym procesie (23). Zaburzenia wzwodu, które również są częste w starszym wieku, są niezależne od czynników hormonalnych (24).

Dane dotyczące związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy niedoborami androgenów a zaburzeniami erekcji i aktywnością seksualną są niejednoznaczne. Nieschlag i wsp. nie wykazali żadnych korelacji pomiędzy testosteronem a aktywnością seksualną u starszych mężczyzn (25), natomiast Davidson i wsp. wykazali słaby, ale istotny związek aktywności seksualnej ze stężeniami testosteronu (26). Podobnie Tsitouras i wsp. wykazali wyższe stężenie testosteronu u mężczyzn z większą aktywnością seksualną (27). W badaniu MMAS Feldman i wsp. nie obserwowali korelacji zaburzeń erekcji ze stężeniami testosteronu (10), ale wykazali istotny związek zaburzeń wzwodu z obniżonym stężeniem DHEAS (28). Inni autorzy badali związek androgenów z funkcjami seksualnymi. Najczęściej wykazywano, że testosteron wpływa na pożądanie i nocne erekcje, ale nie na zaburzenia wzwodu oraz częstość stosunków płciowych (29). Późniejsze obserwacje potwierdziły te spostrzeżenia podczas leczenia androgenami u mężczyzn z hipogoandyzmem, które wpływało na libido i nocne erekcje, ale nie wpływało istotnie na osiąganie wzwodu. (30). Również wyniki naszych wcześniejszych obserwacji wskazują, że wyrównywanie niedoboru testosteronu u starszych mężczyzn wpływa korzystnie zarówno na libido, jak i na zdolność osiągania erekcji (31). Również stężenia DHEA mają istotny związek z zaburzeniami wzwodu, co potwierdziły obserwacje Reitera i wsp. (13, 32).

Wyniki naszych obserwacji jednak wskazują, że u mężczyzn z zaawansowanymi zaburzeniai erekcji stężenia zarówno testosteronu, jak i DHEAS są istotnie niższe, a stężenia testosteronu całkowitego korelują ujemnie z zaawansowaniem zaburzeń erekcji według IIEF-5. Nie obserwowaliśmy wpływu stężeń estradiolu na funkcje erekcyjne, co wskazuje, że w biochemicznym mechanizmie erekcji na poziomie ciał jamistych zasadniczą rolę odgrywają androgeny, a nie estrogeny (11).

Wykazaliśmy, że częstość zaburzeń wzwodu wykazuje dodatnią korelacje z wiekiem chorych oraz istotną ujemną korelację ze stężeniami testosteronu całkowitego oraz DHEA, nie wykazuje natomiast korelacji ze stężeniami estradiolu. Konieczne są dalsze badania w celu oceny, czy uzyskane wyniki badań pozwolą na skuteczne leczenie zaburzeń wzwodu hormonalną terapią zastępczą testosteronem lub DHEA u mężczyzn z niedoborami hormonalnymi będącymi konsekwencją starzenia.