Postępy Nauk Medycznych - [Nabyte wady serca u kobiet w ciąży]

Streszczenie
W układzie krążenia ciężarnej, w następstwie zmian hormonalnych i wpływu krążenia łożyskowego, powstają istotne zmiany hemodynamiczne. Współistniejąca wada serca znacznie je pogłębia i może prowadzić do gwałtownego załamania funkcji układu krążenia. Ważne jest aby – jeśli to możliwe – zarówno przed planowaną ciążą, jak i na jej początku określić stopień ciężkości wady, żeby móc przewidzieć zaburzenia hemodynamiczne, które mogą się pojawić w przebiegu ciąży. Niedomykalność zastawki mitralnej i aortalnej są zazwyczaj dobrze tolerowane. Ryzyko powikłań u matki występuje w przypadkach dużego stopnia zwężenia ujść, szczególnie w stenozie mitralnej z nadciśnieniem płucnym, ze współistniejącą niedomykalnością zastawki i dysfunkcją lewej komory. W ciężkiej stenozie mitralnej i aortalnej – nawet u chorych asymptomatycznych – powinno być podjęte odpowiednie leczenie. U ciężarnych z wszczepioną sztuczną zastawką leczenie przeciwkrzepliwe jest konieczne. Niesie ono jednak ryzyko embriopatii, szczególnie gdy jest stosowane między 6 i 12 tygodniem ciąży. Podczas porodu stwarza zagrożenie krwawieniem domózgowym u płodu. Heparyna niefrakcjonowana zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych z zakrzepicą zastawki włącznie. Decyzja odnośnie wyboru leczenia powinna uwzględniać zarówno korzyści, jak i ryzyko alternatywnych zasad leczenia i być podjęta przez doświadczony wielodyscyplinarny zespół specjalistów, a także po poinformowaniu pacjentki i jej rodziny o tych rozwiązaniach.

Summary
Pregnancy creates significant hemodynamic changes in cardiovascular system following the hormonal changes and the impact of placental circulation. Coexisting valvular heart disease increases substantially and can lead to a deterioration in cardiovascular function. It is important – if possible – to both before a planned pregnancy and in early pregnancy to determine severity of valvae disease in order to predict hemodynamic disturbances that may occur during pregnancy. Chronic AR and MR are well tolerated during pregnancy. The risk of maternal cardiac complications is high in cases of severe stenotic valvular disease, in particular mitral stenosis with pulmonary hypertension and severe regurgitation complicated by left ventricular dysfunction. Severe mitral and aortic stenosis should be treated if possible, even in asymptomatic patients.
Anticoagulation is necessary for the functioning of the artificial valve. On the other hand, carries the risk embryopathy in particular, when used between the sixth and 12^th weeks.The risk is lower when warfarin dose is <5 mg/day. Witamin K antagonists are contraindicated during labour and delivery becouse of the risk of cerebral bleeding in the foetus. Unfractionated heparin therapy increases the risk of embolic complications for the moher, including occlusive prosthetic thrombosis.
The decision regarding choice of therapy should take into account the benefits and risks of alternative treatments and the principles to be taken by an experienced multidisciplinary team of specialists as well as informing the patient and her family about these solutions.

Leczenie wad serca w ciąży jest dużym wyzwaniem dla lekarzy różnych specjalności: kardiologa, kardiochirurga, położnika i anestezjologa. Współistnienie wady serca w ciąży wiąże się z podwyższonym ryzykiem występowania powikłań u matki i płodu. Wady serca stanowią powikłanie <1% wszystkich ciąż. Częstość występowania wad nabytych serca w ostatnich latach zmniejsza się istotnie zarówno w Europie, jak i w Ameryce Północnej. Choroba reumatyczna nadal stanowi najczęstszą przyczynę nabytych wad serca mimo stosowania efektywnego leczenia. Obecnie coraz wyższa jest liczba ciąż u kobiet z wszczepionymi sztucznymi zastawkami, co stanowi poważny problem związany głównie z leczeniem przeciwkrzepliwym. Trwają także dyskusje nad zagadnieniem przyspieszonej destrukcji zastawki biologicznej w ciąży (1, 2, 5, 6).

Właściwym podejściem mającym na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań u kobiety z wadą serca i ciążą jest: określenie etiologii i stopnia zaawansowania wady serca na początku ciąży, wytyczenie sposobu prowadzenia leczenia, a także poinformowanie pacjentki i jej partnera o możliwości wystąpienia powikłań.

W pierwszym trymestrze ciąży następuje 30-50% wzrost spoczynkowej objętości minutowej. Wyraźny przyrost obserwuje się od 6 tygodnia ciąży, a najwyższą wartość objętość minutowa osiąga między 15 a 24 tygodniem. Podczas ostatnich 2 miesięcy nie ulega zmianie. Wzrost objętości minutowej jest powodowany wzrostem rzutu serca i objętości krwi krążącej (30-50%) oraz przyspieszeniem częstości rytmu serca (10-20 uderzeń/min). Przyrost objętości osocza bez zmiany liczby elementów morfotycznych krwi powoduje, że hematokryt nie ulega obniżeniu. Ciśnienie tętnicze nie ulega zmianie z powodu obniżenia oporu obwodowego, ponieważ zmniejsza się opór obwodowy. W trzecim trymestrze ciąży istnieje zagrożenie nagłym spadkiem ciśnienia tętniczego z uczuciem osłabienia, bladością, a nawet utratą świadomości, który jest spowodowany uciskiem ciężarnej macicy na żyłę próżną dolną. Pozycja leżąca na boku zapobiega wystąpieniu tych objawów.

Po wydobyciu płodu i łożyska dochodzi do zwiększenia obciążenia następczego wskutek wyeliminowania krążenia łożyskowego z niskim oporem naczyniowym i wzrostu powrotu żylnego do krążenia matki wskutek zniesienia ucisku żyły głównej dolnej i odbarczenia żył miednicy małej i kończyn dolnych. Znaczna utrata krwi w czasie porodu powoduje obniżenie hematokrytu, a gwałtowny napływ krwi do prawej komory może prowadzić do wystąpienia ostrej niewydolności serca. Dlatego w tym okresie konieczne jest prowadzenie monitorowania hemodynamicznego inwazyjnego oraz intensywnego leczenia farmakologicznego. Stan hemodynamiczny stabilizuje się po 12-24 godzinach po porodzie. Przeciwwskazane są leki tokolityczne ze względu na efekt przyspieszenia częstości rytmu serca.

Poród drogą naturalną jest dobrze tolerowany u ciężarnych wadą serca, u których nie występują objawy niestabilności hemodynamicznej. Jednak termin i metoda rozwiązania powinny być ustalone przez wielodyscyplinarny zespół lekarski (kardiolog, położnik, anestezjolog). Optymalnym rozwiązaniem jest pozycja na lewym boku, skrócenie drugiego okresu porodu i odpowiednie znieczulenie.

Cięcie cesarskie jest najczęściej wykonywane z przyczyn położniczych i wiąże się z większą liczbą powikłań. U ciężarnych z wadą serca zalecane jest w przypadku umiarkowanego lub ciężkiego zwężenia zastawki, dysfunkcji lewej komory i nadciśnienia płucnego oraz w przypadku przedwczesnego porodu i w trakcie leczenia doustnym antykoagulantem. Wymagane jest wówczas monitorowanie hemodynamiczne, często metodą inwazyjną i intensywne leczenie farmakologiczne (1, 2).

W prawidłowej ciąży często występuje uczucie kołatania serca, zmęczenie, obniżenie tolerancji wysiłków, duszność spoczynkowa. Niekiedy są one trudne do interpretacji, a są wynikiem fizjologicznych zmian hemodynamicznych. Osłuchiwaniem stwierdza się szmer środkowo-skurczowy na koniuszku serca spowodowany zwiększonym przepływem przez serce, szmer ciągły – buczenie żylne i szmer przepływu z naczyń piersiowych oraz rozdwojenie I tonu na koniuszku serca. Badanie echograficzne ujawnia niewielkiego stopnia powiększenie jamy lewej komory i lewego przedsionka. Metodą Dopplera rejestruje się śladową niedomykalność zastawki mitralnej, trójdzielnej i płucnej. Zdarza się, że powyższe objawy przypisywane są ciąży, otyłości lub astmie, a wada serca nie jest rozpoznawana. Bywa również tak, że nasilenie zmian hemodynamicznych ciąży ujawnia pierwsze objawy wady i dopiero wówczas jest ona rozpoznawana (3, 4, 5, 8).

Z powodu ryzyka wystąpienia infekcyjnego zapalenia wsierdzia jako następstwa przemijającej bakteriemii podczas porodu, zalecana jest profilaktyka antybiotykowa. Wytyczne polecają zastosowanie Ampicilliny (2,0 g im/iv) i Gentamycyny (1,5 mg/kg, max 120 mg) na początku porodu lub 30 min przed rozpoczęciem cięcia cesarskiego, a następnie Ampicilliny (1 g im/iv) lub amoksycyliny (1 g doustnie) po upływie 6 godzin. Pacjentki uczulone na Ampicilinę i Amoxycylinę otrzymują Vancomycynę (1 g iv przez 1-2 godz.) (1).

Zwężenie zastawki mitralnej o etiologii reumatycznej jest najczęstszą wadą serca w okresie ciąży. Zmiany hemodynamiczne występujące w ciąży (wzrost rzutu skurczowego, przyspieszenie częstości rytmu serca i wzrost rzutu minutowego) powodują zwiększenie gradientu przepływu przez zastawkę i w konsekwencji prowadzą do znacznego wzrostu ciśnienia w krążeniu płucnym. Wzrost ciśnienia w lewym przedsionku zagraża wystąpieniu arytmii przedsionkowych – najczęściej migotania przedsionków, które w istotny sposób nasilają zaburzenia hemodynamiczne. Największe ryzyko wystąpienia obrzęku płuc występuje w II i III trymestrze ciąży (między 28 a 32 tygodniem). Może pojawić się duszność, obniżenie tolerancji wysiłków, duszność spoczynkowa, nocna napadowa duszność lub obrzęk płuc, mimo że w okresie przed ciążą wada miała przebieg asymptomatyczny. Stopień zaawansowania wady oraz okres hemodynamiczny wg NYHA sprzed ciąży określa ryzyko dla matki i płodu. Występowanie patologii u płodów w postaci opóźnionego rozwoju, niskiej wagi urodzeniowej, niedojrzałości i zgonów w wadzie ciężkiej ocenia się na 33%, w umiarkowanej 28% i łagodnej na 14%. Zgony są rzadkie (8).

Efekt leczenia farmakologicznego w umiarkowanej i łagodnej stenozie mitralnej zazwyczaj jest dobry. Optymalizacja częstości rytmu serca, kontrola objętości krwi krążącej i częste monitorowanie stanu hemodynamicznego są efektywnym działaniem. Najistotniejsza jest redukcja częstości rytmu serca i ciśnienia w lewym przedsionku. Ograniczenie aktywności fizycznej i zastosowanie betaadrenolityku lub antagonisty kanału wapniowego prowadzi do zwolnienia częstości rytmu serca. Preferowanym betaadrenolitykiem jest Metoprolol. W wyniku zastosowania Atenololu częściej obserwowano zaburzenia rozwoju płodu. Kardioselektywnie działające preparaty nie mają niekorzystnego wpływu na kurczliwość macicy. Verapamil nie jest polecany w I trymestrze ciąży. Stosowanie Diltiazemu wiąże się z częstszym występowaniem powikłań u płodów. Digoksyna jest uznawana za lek bezpieczny, dobrze tolerowany i pozbawiony niekorzystnego wpływu na płód. Diuretyki są skuteczne w obniżaniu ciśnienia w lewym przedsionku, ale zalecana jest bardzo duża ostrożność w ich stosowaniu z powodu zmniejszania się przepływu maciczno-łożyskowego zagrażającego rozwojowi i życiu płodu. Amiodaron jest przeciwwskazany w ciąży i nie powinien mieć zastosowania w kontroli częstości rytmu serca. Profilaktyczne zastosowanie antagonistów witaminy K można rozważać w przypadku występowania znacznego powiększenia lewego przedsionka.

Jeśli mimo stosowanego leczenia farmakologicznego utrzymują się istotne zaburzenia hemodynamiczne (klasa III/IV wg NYHA) i występuje zagrożenie obrzękiem płuc należy zastosować leczenie inwazyjne. Zabieg przezskórnej komisurotmii mitralnej jest uznany za metodę z wyboru i bezpieczną dla matki i płodu. Za najlepszy okres do wykonania tej procedury uważa się 20-24 tydzień ciąży, szczególnie przed 28 tygodniem ciąży, który stanowi szczyt obciążenia hemodynamicznego. W tym czasie ukończona jest organogeneza i ukształtowane łożysko zapewniające optymalne funkcjonowanie płodu. Istnieje wiele doniesień o korzyściach takiego leczenia.

Wiele pacjentek osiąga I/II okres hemodynamiczny wg NYHA utrzymujący się aż do końca ciąży. Przeciwwskazaniem do wykonania zabiegu jest obecność masywnych zwapnień na zastawce, a także współistniejąca niedomykalność zastawki.Powikłaniem może być zatorowość, udar mózgowy, krwawienie do osierdzia, arytmie przedsionkowe, nowopowstała niedomykalność mitralna, utrata krwi, wzmożona kurczliwość macicy i przedwczesny poród. Nie bez znaczenia jest stopień napromieniania płodu. Zabieg powinien być wykonywany przez doświadczony zespół kardiologów inwazyjnych, z zastosowaniem osłony brzucha aby ograniczyć czas fluoroskopii. Stan morfologiczny zastawki i zaburzenia hemodynamiczne oceniane są na podstawie ultrasonografii z zastosowaniem metody Dopplera. Zabieg przezskórnej komisurotomii mitralnej nie powinien być wykonywany profilaktycznie, ponieważ należy unikać zbędnego narażenia płodu na wpływ promieniowania jonizującego. W przypadku zaistnienia bezwzględnych wskazań, leczenie inwazyjne powinno być zastosowane niezależnie od czasu trwania ciąży.

Leczenie kardiochirurgiczne – otwarta komisurotomia wykonywana jest w przypadkach, kiedy występują przeciwwskazania do przezskórnej walwulotomii mitralnej. Wiąże się ono z dużą śmiertelnością płodów wynoszącą ok. 35% (8). Nie określono czynników ryzyka niekorzystnego rokowania u płodów. Śmiertelność matek w badaniu obejmującym lata 1984-1996 wynosiła 9% (5).

Etiologię niedomykalności zastawki mitralnej stanowi najczęściej choroba reumatyczna i zwyrodnienie zastawki mitralnej. Wada, której nie towarzyszy dysfunkcja lewej komory jest dobrze tolerowana z powodu obniżenia oporu obwodowego i wpływu krążenia łożyskowego. Powoduje to zmniejszenie objętości fali zwrotnej przez zastawkę, co w konsekwencji przeciwdziała przeciążeniu objętościowemu lewej komory powstającemu wskutek zwiększenia objętości krwi i pojemności minutowej. Stąd nawet u kobiet z zaawansowaną wadą serca tolerancja ciąży jest dobra. Zmniejszenie obciążenia następczego jest podstawą leczenia farmakologicznego ciężarnych ze współistniejącymi objawami zaburzeń hemodynamicznych. Redukcja obciążenia następczego nie jest konieczna u kobiet asymtomatycznych, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym. Inhibitory konwertazy angiotensyny i inhibitory receptora angiotensyny są w ciąży bezwzględnie przeciwwskazane z powodu działania teratogennego. Hydralazyna i nitraty są bezpieczne i dobrze tolerowane. Zaleca się także stosowanie antagonistów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny (1, 2, 5).

Zwężenie lewego ujścia tętniczego jest wadą, która rzadziej występuje w ciąży, najczęściej jest to wada wrodzona. Wzrost objętości krwi krążącej, pojemności minutowej prowadzi do narastania obciążenia lewej komory i gradientu przezzastawkowego. W zaawansowanej wadzie mogą wystąpić objawy „małego rzutu” w postaci zasłabnięć, omdleń, bólów dławicowych, a także złożone arytmie komorowe z zagrożeniem nagłym zgonem.

Łagodne i umiarkowane zwężenie lewego ujścia tętniczego jest zazwyczaj dobrze tolerowane w ciąży zwłaszcza, jeśli powierzchnia zastawki> 1,0 cm², a średni gradient aortalny <50 mmHg. Konieczne jest wówczas przeprowadzenie wczesnej oceny diagnostycznej wady i zapewnienie ścisłej obserwacji w przebiegu ciąży, ponieważ pogorszenie zaburzeń hemodynamicznych w umiarkowanym zwężeniu, a także u pacjentek z asymptomatycznym przebiegiem wady może nastąpić gwałtownie. Rzadko zdarza się w ciąży ciężkie zwężenie. Zazwyczaj jest ono skorygowane leczeniem operacyjnym przed ciążą. Śmiertelność matek jest niska. Patologia płodu wyraża się niedorozwojem płodu, niską wagą urodzeniową, niewydolnością oddechową.

Leczenie farmakologiczne w objawowej wadzie w ciąży ogranicza się do stosowania diuretyków. Jeśli leczenie zachowawcze nie jest skuteczne należy rozważyć we wczesnym okresie zakończenie ciąży, walwuloplastykę balonową albo wszczepienie zastawki. Wobec wysokiej śmiertelności płodów podczas operacji wszczepienia zastawki preferowana jest walwuloplasytka balonowa. Jeśli płód jest zdolny do życia, w pierwszej kolejności wykonywane jest cięcie cesarskie.

W umiarkowanym i ciężkim zwężeniu lewego ujścia tętniczego podczas porodu zaleca się monitorowanie hemodynamiczne. Jeśli poród odbywa się drogą naturalną, stosowaną metodą jest skrócenie II okresu porodu z wydobyciem płodu za pomocą kleszczy lub próżniociągu. Znieczulenie zewnątrzoponowe musi być prowadzone z wielką ostrożnością, ponieważ spadek oporu obwodowego jest źle tolerowany w umiarkowanej i ciężkiej wadzie. Podczas cięcia cesarskiego ma zastosowanie znieczulenie ogólne (1, 2, 5, 7).

Niedomykalność zastawki aortalnej powstaje w następstwie infekcyjnego zapalenia wsierdzia, reumatycznego zapalenia wsierdzia, rozszerzenia pierścienia aortalnego lub jako następstwo wady wrodzona w postaci dwupłatkowej zastawki. Zmniejszenie oporu obwodowego i skrócenie okresu rozkurczu w wyniku przyspieszenia częstości rytmu serca w ciąży prowadzą do zmniejszenia fali zwrotnej. W następstwie tych zmian ciąża jest zazwyczaj dobrze tolerowana nawet w zaawansowanej wadzie. W przypadkach, kiedy współistnieją objawy niewydolności lewej komory, mają zastosowanie leki obniżające obciążenie następcze, a mianowicie hydralazyna. Ponadto konieczne jest ograniczenie spożycia soli, leczenie diuretykiem czy naparstnicą. W ciężkiej niedomykalności aortalnej – kiedy przebieg wady jest bezobjawowy, funkcja lewej komory jest prawidłowa i nie są spełnione kryteria wskazań do leczenia operacyjnego wady – nie powinno się stosować leczenia operacyjnego wady profilaktycznie przed planowaną ciążą (1, 2, 5, 8).

W ostatnich latach zmniejsza się częstość występowania nabytych wad serca, zwiększa się liczba pacjentek po zabiegach rekonstrukcyjnych zastawek i z zastawkami sztucznymi. Pacjentki te powinny być informowane o możliwości wystąpienia stanowiących zagrożenie dla nich samych i płodu zaburzeń hemodynamicznych, a także następstw leczenia antykoagulantem. Najkorzystniej jest, aby przed planowaną ciążą dokonać oceny ryzyka wystąpienia niekorzystnych zdarzeń zarówno matki, jak i płodu. Należy ocenić stan układu krążenia, funkcję wszczepionej zastawki lub poddanej zabiegom przezskórnym, a także stan pozostałych zastawek serca.

Jest ono niezbędne w celu zapobiegania powikłaniom zatorowo-zakrzepowym w obrębie sztucznej zastawki. Obowiązuje utrzymanie terapeutycznej wartości INR jak przed ciążą. Ciąża stwarza dodatkowe ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, ponieważ wzrasta stężenie fibrynogenu, czynnika II, VII, IX i X, obniża się zdolność fibrynolityczna, występuje obniżenie białka C i S (8). Antykoagulanty przenikają przez łożysko i mogą być przyczyną samoistnych krwawień lub przedwczesnych poronień. Między 6 a 9 tygodniem ciąży wrażliwość płodu jest największa. Leczenie doustnym antykoagulantem stwarza ryzyko wystąpienia embriopatii warfarynowej u płodu, która cechuje się zaburzeniami rozwoju twarzoczaszki, paznokci, chondroplazją, wodogłowiem i zanikiem nerwu wzrokowego. Częstość jej występowania jest oceniana różnie przez różnych autorów. Przeważa pogląd, że jeśli stosowana dawka warfaryny pozwalająca na osiągnięcie terapeutycznych wartości INR nie przekracza 5 mg/dobę ryzyko wystąpienia embriopatii warfarynowej lub poronienia jest bardzo niskie albo nie istnieje. Nadmierne podwyższenie INR w wyniku leczenia antykoagulantem doustnym w ciąży zagraża krwawieniem domacicznym, a przy nieterapeutycznym poziomie INR powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi ze sztuczną zastawką.

Wytyczne ACC/AHA opublikowane w 2006 r. wyodrębniają dwie grupy ryzyka chorych ze sztuczną zastawką. Na większe ryzyko zakrzepicy narażone są osoby z wywiadem zatorowości, migotaniem przedsionków i starszym typem zastawki mechanicznej (np. Starr-Edwardsa, Bjorka-Shileya) w pozycji mitralnej, mniejsze zaś mają osoby bez zakrzepicy w wywiadzie z zastawką nowszej generacji (np. ST. Jude Medical, Medtronic-Hall) lub inną zastawką mechaniczną w pozycji aortalnej (11).

Ryzyko wystąpienia embriopatii warfarynowej jest mniejsze, jeśli w okresie między 6-12 tygodniem ciąży stosuje się heparynę niefrakcjonowaną. Opublikowano badania, w których stosowano heparynę niefrakcjonowaną przez całą ciążę z zachowaniem kontroli czasu aPTT. Jednak wycofano się z tej koncepcji, ponieważ taki sposób leczenia nie zabezpieczał przed powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi ze sztuczną zastawką. Dodatkowym powikłaniem, które może wystąpić, jest osteoporoza poheparynowa. Szczególnym zagrożeniem jest stan zwiększonej gotowości zakrzepowo-zatorowej w II i III trymestrze ciąży. Zgodne są opinie, że w tym okresie istnieje konieczność stosowania warfaryny. Z uwagi na zagrożenie wystąpieniem podczas porodu krwawienia śródczaszkowego u płodu, od 36 tygodnia ciąży zastępuje się warfarynę heparyną niefrakcjonowaną w formie podskórnej lub dożylnej.

Heparyna drobnocząsteczkowa podobnie jak niefrakcjonowana nie przenika przez łożysko. Mimo wielu potencjalnych korzyści zastosowania heparyny dronocząsteczkowej, odnotowano wyższą częstość incydentów zakrzepowo-zatorowych i zgonów u matek. Stwierdzono jednak, że incydenty te występowały wówczas, kiedy dawka heparyny drobnocząsteczkowej była nieterapeutyczna. ACCP zaleca, aby poziom czynnika anty – Xa wynosił od 0,6-0,7 U/ml. LMWH powinna być odstawiona 18-24 godz. przed planowanym porodem. W warunkach polskich zapewnienie pełnej kontroli leczenia jest trudne ze względu na małą dostępność metody laboratoryjnej (1, 2, 10)

Zastosowanie zastawek biologicznych u młodych kobiet oddala ryzyko powikłań zatorowo-zakrzepowych i szkodliwe następstwa leczenia doustnymi antykoagulantmi. Według wielu badaczy zwiększa się jednak niebezpieczeństwo przyspieszenia procesów degeneracyjnych zastawki biologicznej w czasie ciąży lub w krótkim czasie po jej zakończeniu. Obserwacji tych nie potwierdzają inne doniesienia. Zatem u młodych kobiet planujących ciążę należy rozważyć korzyści i ryzyko wszczepienia zastawki biologicznej w porównaniu z zastawką mechaniczną. Nie stwierdzono istotnych różnic między zastawkami świńskimi i homografiami (2, 10).

	O czasopiśmie O czasopiśmie Postępy Nauk Medycznych Krajowa Rada Naukowa Międzynarodowa Rada Naukowa Zespół redakcyjny Wydawca Wydania archiwalne Wydania 2013 Wydania 2012 Wydania 2011 Wydania 2010 Wydania 2009 Wydania 2008 Wydania 2007 Wydania 2006 Suplementy/wydania dodatkowe Ostatnie wydanie Szukaj
	Prenumerata/zakup egzemplarzy Instrukcje dla Autorów Wyślij artykul Instrukcje Kontakt

Proszę kliknąć w wybraną okładkę aby przejść na stronę czasopisma