Postępy Nauk Medycznych - [Choroby reumatyczne u kobiet w ciąży]

Streszczenie
Choroby reumatyczne często dotyczą ludzi młodych, w tym kobiet w wieku rozrodczym. Problem ciąży w tej grupie nie jest rzadkością. Główne choroby reumatyczne, które spotykamy u kobiet w ciąży to: reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), toczeń rumieniowaty układowy (TRU) i zespół antyfosfolipidowy ( antiphospholipid syndrome – APS ). Bardzo ważne jest bezpieczeństwo farmakoterapii tych schorzeń podczas ciąży i laktacji.
Najczęściej stosowane niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) powinny być podawane w najniższej skutecznej dawce terapeutycznej.
Spośród glikokortykoidów, prednison i prednisolon mają największy profil bezpieczeństwa.
Metotrexat, Cyclofosfamid i Leflunomid są przeciwwskazane w ciąży. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leczenia biologicznego w ciąży są optymistyczne, ale ciągle niewystarczające.
Ciąża u kobiet z TRU może być znacznie częściej niż w populacji zdrowej powikłana stanem przedrzucawkowym, porodem przedwczesnym lub poronieniem i jest uważana za ciążę wysokiego ryzyka. Objawy stanu przedrzucawkowego i zaostrzenia tocznia są podobne, dlatego wymagają prawidłowego różnicowania.
APS również wiąże się z wieloma powikłaniami położniczymi. Leczenie w tym schorzeniu jest ciągle niejednolite. Schematy lecznicze obejmują aspirynę i heparynę – preferowana jest heparyna drobnocząsteczkowa. Sterydy i immunoglobuliny nie są stosowane rutynowo. Leczenie stosowane w APS od wczesnego okresu ciąży zwiększa do 80% szansę urodzenia żywego dziecka.

Summary
Rheumatic diseases often occur in young people, including women in the reproductive age. The problem of pregnancy is not so rare in this group. The main rheumatic diseases which can we find in pregnant women are: rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus (SLE) and antiphospholipid syndrome (APS). The safety of pharmacotherapy in these diseases during pregnancy and lactation is very important.
The most commonly used nonsteoridal anti inflammatory drugs should be used in the lowest therapeutically sufficient dose. Among the glicocorticoids, prednisone and prednisolon have the safest profile in pregnancy. Methotrexate, Cyclophosphamide and Leflunomide are contraindicated in pregnancy. The reports on the safety of the biological treatment during pregnancy are optimistic, however still not sufficient.
Pregnancy in women with SLE can be complicated by preeclampsia, premature labour or miscarriage more often than in the healthy population, and it is considered a high- risk pregnancy. Symptoms of preeclampsia and SLE exacerbation are similar, so they need to be correctly differentiate.
APS is associated with several pregnancy complications too. Treatment in this disease is still equivocal. Therapeutic schemes involve aspirin and heparins – preferable low molecular weight heparins. Steroids and immunoglobulins are not routinely used. Treatment in APS administrated in early pregnancy increases chances for life delivery to 80%.

Wiele schorzeń z kręgu zapalnych chorób tkanki łącznej występuje u osób w wieku rozrodczym. Częstość występowania tych chorób w populacji ogólnej nie jest duża, mimo to lekarz rodzinny może w swojej praktyce ambulatoryjnej spotkać nie tylko pacjentów reumatologicznych w różnym wieku, ale również kobiety w ciąży. Wiele pacjentek z chorobami przewlekłymi właśnie do swoich lekarzy rodzinnych zwraca się z pytaniami dotyczącymi możliwości zajścia w ciążę: jak będzie przebiegać ciąża? Jaka jest szansa urodzenia zdrowego dziecka? Które leki można zażywać w czasie ciąży, a które trzeba odstawić? Czy można karmić piersią?

W związku z istniejącymi obecnie nowymi metodami pozwalającymi na wczesną diagnostykę chorób reumatycznych oraz szybkie wdrożenie odpowiedniej terapii standard życia pacjentów reumatologicznych uległ znacznej poprawie. Wprawdzie nadal nie znamy przyczyny ich występowania i nie potrafimy ich skutecznie wyleczyć, ale mamy coraz większą wiedzę na temat patogenezy i możliwości ingerencji leczniczej w mechanizmy odpowiedzialne za utrzymywanie przewlekłego stanu zapalnego.

RZS może pojawić się po raz pierwszy w czasie ciąży, ale znacznie częściej w ciągu pierwszego roku po porodzie. W ponad 50% przypadków kobiet z RZS w ciąży dochodzi do znacznej poprawy samopoczucia i zmniejszenia objawów choroby, pomimo zmniejszenia dawek leków lub ich całkowitego odstawienia. Niestety, u ponad 90% pacjentek zaostrzenie choroby występuje w ciągu 6 miesięcy po porodzie.

Remisja RZS podczas ciąży wiąże się prawdopodobnie ze zmianami hormonalnymi i immunologicznymi zachodzącymi w tym okresie. W ciąży ulegają aktywacji mechanizmy immunosupresyjne, aby głównie zapobiec odrzuceniu płodu. Prowadzi to do znacznej przewagi limfocytów Th2 nad subpopulacją limfocytów Th1 produkujących cytokiny (TNF-alfa, IL-1) odgrywające główną rolę w procesie zapalnym występującym w RZS. Wiadomo, że sama choroba nie wpływa na rozwój płodu. Poronienia samoistne i zgony wewnątrzmaciczne zdarzają się tylko nieznacznie częściej niż w populacji kobiet zdrowych. Waga urodzeniowa noworodka matki chorującej na RZS odpowiada wadze dziecka kobiety zdrowej. Powikłania ze strony matki (np. rzucawka) również nie występują częściej u ciężarnych z RZS niż w populacji ogólnej.

LMPCh dają szansę na spowolnienie procesu chorobowego hamując proces zapalny, mimo to w 60-90% przypadków obserwuje się postęp choroby. W ostatnim dziesięcioleciu wprowadzono do terapii leki biologiczne, które głęboko ingerują w mechanizmy patogenetyczne. Leki te u wielu chorych powodują remisję objawów i zatrzymanie postępu zmian radiologicznych. Możliwość powszechnego stosowania tej grupy leków ograniczają względy ekonomiczne.

Niesterydowe leki przeciwzapalne nie wpływają na progresję choroby, ale u części pacjentów pozwalają skutecznie opanować dolegliwości. Z uwagi na ich wiele działań niepożądanych, zawsze przed przepisaniem preparatu z tej grupy należy zastanowić się czy jest on rzeczywiście potrzebny, i czy nie wystarczy zastosowanie zwykłego leku przeciwbólowego? Działanie NLPZ związane jest przede wszystkim z hamowaniem u matki i u płodu syntezy prostaglandyn, które mają relaksacyjny wpływ na krążenie systemowe i płucne oraz przewód tętniczy. Z uwagi na ich łatwe przechodzenie przez łożysko wywierają wpływ na krążenie płodowe. U dzieci matek przyjmujących NLPZ w pierwszym trymestrze ciąży nie obserwowano większego ryzyka wad wrodzonych. Opisywano natomiast zmniejszenie ilości płynu owodniowego, objawy nadciśnienia płucnego i wzrost ciśnienia i/lub przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u dzieci matek leczonych indometacyną, ketoprofenem, ibuprofenem i diklofenakiem. Zaobserwowano, że zwężenie przewodu tętniczego ustępowało w ciągu 24 godzin po odstawieniu NLPZ. Leki te powinny być odstawione na 8 tygodni przed planowanym porodem.

Niewielka ilość niesterydowych leków przeciwzapalnych przechodzi do pokarmu, ale niewiele wiadomo o ich szkodliwym działaniu dla dziecka. Amerykański Instytut do spraw Żywności i Leków – Food and Drug Administration (FDA) dopuszcza stosowanie małych dawek salicylanów, naproksenu, piroksykamu i diklofenaku u kobiet karmiących. Zaleca się przyjmowanie leków zaraz po karmieniu. Należy unikać szczególnie sulindaku i indometacyny, po których opisywano występowanie u dzieci drgawek, żółtaczki i krwawień.

Glikokortykoidy są stosowane w RZS w ramach terapii pomostowej i w okresach zaostrzeń. Prednison, prednisolon i metylprednisolon są dopuszczone do leczenia ciężarnych we wszystkich okresach ciąży. Prednison jest przekształcany w wątrobie w aktywny prednisolon, który jest w znacznym stopniu inaktywowany przez 11 beta – hydroksylazę łożyskową. Zaleca się żeby w leczeniu przewlekłym w czasie ciąży nie przekraczać dawki 20 mg/dobę. Dopuszcza się (z wyjątkiem pierwszego trymestru ciąży) stosowanie wyższych dawek GKS – 1-2 mg/kg masy ciała/dobę – w przypadku bardzo aktywnej postaci choroby lub wtedy, gdy występują powikłania narządowe. Szkodliwość GKS stosowanych w późniejszym okresie ciąży wynika głównie z wielu działań niepożądanych występujących u matki, jak na przykład nadciśnienie tętnicze, cukrzyca. Nie ma przeciwwskazań do stosowania w ciąży GKS dostawowo.

Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego i inhibitorem syntezy puryn. Ze względu na swoje działanie teratogenne kobiety w wieku rozrodczym leczone tym lekiem powinny mieć stosowaną skuteczną antykoncepcję. Preparat powinien być odstawiony minimum na 3-4 miesiące przed planowaną ciążą – zarówno przez kobiety, jak i leczonych tym lekiem partnerów. Nawet po odstawieniu leku wymagane jest podawanie kwasu foliowego przed ciążą i w jej pierwszym trymestrze.

Leflunomid jest inhibitorem syntezy pirimidyn. Ma długi okres półtrwania w organizmie, po odstawieniu leku, jego metabolity pozostają jeszcze w ustroju przez dwa lata. Stosowany u zwierząt powodował wady rozwojowe. Dane dotyczące jego stosowania u ciężarnych są skąpe. Zaleca się przed planowaną ciążą u kobiety leczonej leflunomidem dokonanie procedury wypłukania leku z organizmu przy użyciu cholestyraminy lub węgla aktywowanego i dopiero po uzyskaniu dwukrotnie ujemnego wyniku dopuszcza się zajście w ciążę. Bez procedury eliminacji leku czas do planowanej ciąży powinien być nie krótszy niż dwa lata.

Sulfasalazyna jest inhibitorem reduktazy dihydrofolatowej. Wymaga stosowania suplementacji kwasu foliowego zarówno przed ciążą, jak i w czasie jej trwania. Do niedawna uważana była za lek całkiem bezpieczny w ciąży. W literaturze opisano pojedyncze przypadki występowania wad rozwojowych u dzieci kobiet przyjmujących ten lek. Stosowana w czasie laktacji może być przyczyną krwawej biegunki u niemowląt.

Azatiopryna jest analogiem puryn. Płód nie ma enzymu, który przekształca azatioprynę do jej aktywnego metabolitu, dlatego pomimo przechodzenia przez łożysko, we krwi płodu występuje tylko śladowa ilość tego metabolitu. Uważana jest za lek stosunkowo bezpieczny w ciąży w dawce do 2 mg/kg masy ciała na dobę. Sporadycznie opisywano wcześniactwo, zaburzenia wzrostu płodu i objawy niewielkiej supresji szpiku.

Chlorochina i hydroksychlorochina należą do tak zwanych leków antymalarycznych. Za mniej toksyczną uważana jest hydroksychlorochina. Oba leki przechodzą przez łożysko i mają długi okres półtrwania i eliminacji, stąd przerwanie leczenia we wczesnym okresie ciąży zwłaszcza u chorej z toczniem znacznie zwiększa ryzyko wzrostu aktywności choroby, a nie zapobiega ekspozycji płodu na lek. Nie obserwowano zwiększenia działań niepożądanych u ciężarnych leczonych tymi lekami w pierwszym trymestrze ciąży. Oba leki przechodzą do pokarmu. Opisywano przypadki uszkodzeń siatkówki występujących u dzieci karmionych piersią przez matki leczone chlorochiną.

Sole złota przechodzą przez łożysko i do pokarmu. Stwierdzono ich obecność w wątrobie i nerkach płodów matek leczonych tym lekiem, nie wykazano jednak cech uszkodzenia tych narządów. Zazwyczaj u kobiet, u których rozpoczęto leczenie solami złota przed ciążą, a u których nie wystąpiła remisja RZS w czasie ciąży, leczenie kontynuuje się. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia.

Cyklosporyna A jest lekiem hamującym transkrypcję DNA. Przechodzi przez łożysko i do mleka matki. Nie stwierdzono jej działania teratogennego u zwierząt. U około połowy ciężarnych leczonych cyklosporyną występuje nadciśnienie tętnicze. W czasie ciąży zaleca się najniższe skuteczne terapeutycznie dawki tego leku (6, 7, 8).

Leki biologiczne według FDA zaliczne są do kategorii B – oznacza to, że w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono ich szkodliwego wpływu na płód, ale brak jest odpowiednich badań kobiet w ciąży. Firmy farmaceutyczne produkujące te leki zalecają przerwanie terapii biologicznej przed planowaną ciążą, również nie należy jej rozpoczynać, ani kontynuować w jej trakcie. Wpływ leków biologicznych na płodność wymaga dalszych badań (10).

U ponad połowy pacjentek ciąża nie jest przyczyną istotnej zmiany aktywności choroby, a ponad 20% odczuwa nawet poprawę w czasie ciąży. Do nasilenia dolegliwości bólowych kręgosłupa dochodzi zwykle po 20. tygodniu ciąży, wtedy też może pojawić się zapalenie stawów obwodowych i tęczówki. Około 6 miesięcy po porodzie u połowy chorych dochodzi do zwiększenia aktywności choroby.

U pacjentek z ZZSK przed planowaną ciążą powinno być wykonane rtg miednicy i odcinka lędźwiowego kręgosłupa, co w późniejszym okresie ułatwia położnikowi podjęcie decyzji o sposobie rozwiązania ciąży, a anestezjologowi o możliwości wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego. Zwykle zmiany radiologiczne w stawach krzyżowo-biodrowych nie są przeciwwskazaniem do porodu drogami natury.

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest to przewlekły zapalny zespół chorobowy o złożonej wieloczynnikowej etiologii. Charakteryzuje się zmiennym przebiegiem, z okresami remisji i zaostrzeń, w czasie których może dochodzić do równoczesnego zajęcia wielu narządów i układów. W surowicy chorych są obecne specyficzne autoprzeciwciała.

Ponad połowa ciąż u kobiet z TRU kończy się pomyślnie, a tylko u ¹/₄ ciężarnych dochodzi do zaostrzenia choroby. Oczywiście, w tej grupie chorych częściej zdarzają się poronienia i wewnątrzmaciczna lub okołoporodowa śmierć płodu niż w populacji kobiet zdrowych, ale przed okresem stosowania GKS ciąża była wręcz przeciwwskazana, ponieważ wiązała się z dużą śmiertelnością matek.

Wyodrębniono kilka czynników, które mają niekorzystny wpływ na przebieg ciąży i zwiększają ryzyko powikłań położniczych, a są to: duża aktywność choroby w momencie zapłodnienia, występowanie przeciwciał antyfosfolipidowych, nadciśnienie tętnicze, aktywne toczniowe zapalenie nerek, białkomocz, przerwanie leczenia hydroksychlorochiną w ciąży lub zmniejszenie dawki albo przerwanie leczenia GKS z chwilą potwierdzenia zajścia w ciążę.

Sprawując opiekę internistyczną nad ciężarną chorą na toczeń należy kontrolować ciśnienie tętnicze, białkomocz, podstawowe badania laboratoryjne (badanie ogólne moczu, morfologię krwi, stężenie kreatyniny, transaminaz w surowicy krwi). Pomaga to w różnicowaniu zaostrzenia tocznia z mogącym się rozwijać stanem przedrzucawkowym.

U wszystkich kobiet z toczniem pragnących zajść w ciążę należy oznaczyć przeciwciała antyfosfolipidowe w surowicy. W przypadku dodatniego wyniku obowiązuje wczesne tzn. do 7 tygodnia ciąży rozpoczęcie leczenia kwasem acetylosalicylowym i heparyną. Terapia powinna być kontynuowana przez okres ciąży i w czasie połogu (6, 8, 13, 14).

Zespół antyfosfolipidowy (APS) jest to niezapalna choroba układowa tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym, charakteryzująca się podwyższonym stężeniem przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciała anty-beta2-GPI, antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe) oraz występowaniem niepowodzeń położniczych lub zakrzepicy w obrębie naczyń żylnych, tętniczych bądź drobnych naczyń tkankowych.

Z uwagi na niedokładnie poznany mechanizm powstawania i rozwoju APS jego leczenie w okresie ciąży jest wciąż kontrowersyjne. Ciągle brak jest odpowiedniej liczby wieloośrodkowych randomizowanych badań oceniających wyniki różnych schematów leczenia ciężarnych z APS, co jest przyczyną braku jednolitego algorytmu postępowania terapeutycznego. Pomimo leczenia ciąże te nadal są obarczone wysokim ryzykiem powikłań położniczych, jednak odsetek żywych urodzeń u nieleczonych kobiet z APS wynosi tylko 20%. Z drugiej strony u kobiet w ciąży powikłanej APS zwiększa się nie tylko ryzyko zakrzepicy i choroby zatorowej, ale także ryzyko krwawienia związanego z terapią.

Najczęstsze choroby tkanki łącznej: RZS, ZZSK, TRU, czy zespół antyfosfolipidowy, występują u osób w wieku rozrodczym, dlatego są spotykane w okresie ciąży. Lekarz rodzinny powinien wiedzieć jak wpływają one na ciążę, jak ciąża wpływa na przebieg tych chorób oraz które leki można stosować, a które trzeba odstawić w momencie rozpoznania ciąży.

	O czasopiśmie O czasopiśmie Postępy Nauk Medycznych Krajowa Rada Naukowa Międzynarodowa Rada Naukowa Zespół redakcyjny Wydawca Wydania archiwalne Wydania 2013 Wydania 2012 Wydania 2011 Wydania 2010 Wydania 2009 Wydania 2008 Wydania 2007 Wydania 2006 Suplementy/wydania dodatkowe Ostatnie wydanie Szukaj
	Prenumerata/zakup egzemplarzy Instrukcje dla Autorów Wyślij artykul Instrukcje Kontakt

Proszę kliknąć w wybraną okładkę aby przejść na stronę czasopisma