Przeszczepienie nerki jest uważane obecnie za optymalną metodę leczenia chorych z terminalną postacią przewlekłej choroby nerek (1). Wieloletnie przeżycie takiego pacjenta zależy w dużej mierze od zadowalającej czynności przeszczepionej nerki. Dotychczas poznano wiele czynników, które wpływają zarówno na wczesne, jak i odległe przeżycie graftu nerkowego, wśród nich należy wymienić: wiek dawcy i biorcy, liczbę niezgodnych antygenów w układzie HLA, wydłużony czas zimnego niedokrwienia (CIT), obecność cukrzycy, zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), a także wystąpienie epizodów ostrego odrzucania lub opóźnionej czynności graftu ( delayed graft function – DGF) (2, 3). Zarówno w pierwszych tygodniach i miesiącach po transplantacji, jak i w okresie odległej obserwacji, pogorszenie czynności wydalniczej przeszczepu może być spowodowane wieloma przyczynami, m.in. procesem ostrego lub przewlekłego odrzucania, powikłaniami naczyniowymi oraz ostrą lub przewlekłą nefrotoksycznością stosowanych leków immunosupresyjnych, zwłaszcza inhibitorów kalcyneuryny ( calcineurin inhibitors – CNI) (4).

Regularnie wykonywane badanie ultrasonograficzne, połączone z dopplerowską oceną przepływu przez naczynia nerki przeszczepionej wraz z zespoleniem naczyniowym (USG-Doppler) należy do standardu diagnostyki u chorych po przeszczepieniu nerki i często umożliwia szybkie postawienie prawidłowego rozpoznania, a co za tym idzie, również rozpoczęcia leczenia przyczynowego. Zaletą badania USG-Doppler jest jego nieinwazyjność i szeroka dostępność, co sprawia, że badanie to można traktować jako tzw. badanie przesiewowe, a w oparciu o wynik tego badania klinicysta może określić konieczność dalszej diagnostyki, np. wykonania angio-TK lub też biopsji przeszczepionej nerki. Istotnym ograniczeniem metody USG-Doppler jest zależność tego badania od doświadczenia osoby wykonującej, jak również długość czasu badania (w celu uzyskania rzetelnych wyników około 20-30 minut).

W ostatnich latach opublikowano wiele prac dokumentujących nie tylko przydatność badania dopplerowskiego w diagnostyce powikłań po transplantacji nerki, ale również jego wartość prognostyczną w ocenie wieloletniego przeżycia przeszczepionego narządu. W niniejszym opracowaniu przedstawiono zagadnienia związane z zastosowaniem badania USG-Doppler u chorych po transplantacji nerki, a w szczególności wskazania do wykonania tego badania, interpretację wyników, jak i ograniczenia tej metody diagnostycznej.

Ocenę przepływu krwi w naczyniach nerki przeszczepionej zaczęto wykonywać przed ponad trzydziestu laty, a od kilkunastu lat stanowi ono nieodłączny element diagnostyki potransplantacyjnej. Obecnie zaleca się wykonanie pierwszego badania przepływu u wszystkich chorych już w pierwszych dobach po zabiegu.Badanie to pozwala zazwyczaj na potwierdzenie prawidłowego, równomiernego ukrwienia nerki przeszczepionej, lub też umożliwia szybkie rozpoznanie zamknięcia tętnicy bądź zakrzepicy żyły nerkowej, powodujących potrzebę pilnej interwencji chirurgicznej z próbą przywrócenia drożności naczynia lub eksplantacji narządu. Zatkanie światła tętnicy nerki przeszczepionej spowodowane jest najczęściej z przyczyn technicznych przy wykonaniu zespolenia naczyniowego, bądź też skręceniem tętnicy na skutek nadmiernej ruchomości graftu. Zakrzepica żylna graftu może być następstwem procesu zakrzepowego w naczyniach biodrowych biorcy, uciskiem sąsiadujących tkanek na żyłę nerkową np. u chorych otyłych, na co nakładają się często współwystępujące w mocznicy zaburzenia układu krzepnięcia.

W przypadku wykonania w trakcie zabiegu przeszczepienia niezbędnych rekonstrukcji naczyniowych (najczęściej z uwagi na mnogie naczynia prowadzące do nerki i obecność tętniczek biegunowych) badanie USG-Doppler wspomagane opcją Dopplera mocy ( power doppler) pozwala na rozpoznanie ewentualnej zakrzepicy jednego lub więcej z zespalanych naczyń, co prowadzi do niedokrwienia i w konsekwencji do zawału części miąższu nerkowego.

Istotnych informacji o czynności przeszczepionego narządu we wczesnym okresie po transplantacji dostarcza ocena wartości wskaźników oporu wewnątrznaczyniowego, obliczanych na podstawie spektrum przepływu krwi w tętnicach segmentowych graftu. Wartość wskaźnika pulsacji ( pulsatility index – PI) oraz wskaźnika oporowego ( resistance index – RI) jest obliczana na podstawie prędkości maksymalnej na szczycie skurczu (V_max) oraz prędkości minimalnej końcoworozkurczowej (V_min), posługując się następującymi wzorami: PI = 2x(V_max-V_min)/V_max+V_min; RI = (V_max-V_min)/V_max. Z uwagi na miąższowy, niskooporowy charakter przepływu w naczyniach segmentowych, w warunkach prawidłowych spektrum dopplerowskie jest w nich ciągłe, tzn. przepływ krwi jest obecny zarówno w fazie skurczu serca, jak i na całej długości fazy rozkurczu, a wartości wskaźników oporu utrzymują się w zakresie, odpowiednio, dla PI 0.9-1.5, dla RI 0.6-0.75, przy czym podawane przez różnych autorów normy ustalane są dość arbitralnie (5, 6, 7). Wielkości PI i RI są pochodną stopnia nasilenia obrzęku śródmiąższowego w tkance nerkowej, związanego m.in. z uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym. Pamiętać jednak należy, że wartości PI i RI mogą być zafałszowane w przypadku bradykardii lub tachykardii obecnej w trakcie wykonywania badania dopplerowskiego (które odpowiednio zawyżają lub zaniżają wartości wskaźników oporu) lub też na skutek nadmiernego ucisku głowicy ultrasonografu (wzrost PI i RI) na położony płytko pod skórą narząd, wszczepiany heterotopowo, tj. do dołu biodrowego. Udowodniony jest również związek pomiędzy wartościami parametrów oporu wewnątrznaczyniowego w nerce przeszczepionej, wiekiem oraz stanem naczyń i zaawansowaniem zmian miażdżycowych dawcy i biorcy. Przy czym, o ile w pierwszym tygodniu po transplantacji korelacja ta dotyczy najczęściej wieku dawcy (8), to już w badaniu wykonywanym bezpośrednio przed wypisaniem chorego ze szpitala, stwierdzono korelację RI z wiekiem biorcy (9, 10, 11) oraz prędkością fali tętna, grubością kompleksu warstwa wewnętrzna i warstwa środkowa ściany naczyniowej i ciśnieniem tętna biorcy (12). Zależność tę w późniejszym okresie po transplantacji potwierdzili również inni autorzy (13, 14).

Na kształt fali Dopplera, i co za tym idzie, na wartość PI i RI w początkowym okresie po transplantacji, ma również wpływ wiele czynników, przede wszystkim współistniejące ostre odrzucanie ( acute rejection – AR) lub ostra martwica cewek nerkowych ( acute tubular necrosis – ATN), a także znaczny ucisk tkanki nerkowej w przypadku dużego stopnia zastoju moczu w układzie kielichowo-miedniczkowym graftu lub obecności zbiornika okołonerkowego – krwiak, limfocele, zaciek moczowy. Wszystkie te przyczyny wywołują znaczny wzrost PI oraz RI w naczyniach segmentowych i płatowych, co powoduje, że podejmowane wcześniej próby różnicowania tych patologii, a zwłaszcza odróżnienia AR od ATN, jedynie na podstawie badania dopplerowskiego, pomimo niektórych obiecujących doniesień nie przyniosły oczekiwanych rezultatów (15, 16) i nadal badaniem referencyjnym w tych przypadkach pozostaje biopsja nerki (6, 17, 18).

Postulowany przez niektórych autorów wzrost wartości RI bezpośrednio po podaniu inhibitora kalcyneuryny (19, 20) nie został potwierdzony w innych pracach (21, 22). Opisano natomiast manifestację ostrej nefrotoksyczności CNI w badaniu dopplerowskim. Takim przykładem może być wystąpienie wstecznego przepływu krwi w fazie rozkurczowej, korelującego z cechami nefrotoksyczności opisywanymi w bioptacie i jego ustąpienie po obniżeniu dawki leku (23). Z kolei pacjenci przewlekle leczeni CNI charakteryzują się wyższymi wartościami RI w porównaniu do chorych nie otrzymujących CNI (24). Efekt ten jest bardziej widoczny u chorych leczonych cyklosporyną niż po zastosowaniu takrolimusu (25).

W tym miejscu wspomnieć należy o pewnych sytuacjach klinicznych, w których użyteczność wskaźnika oporu jest znacznie ograniczona, przede wszystkim w przypadku obecności w tętnicach segmentowych graftu nieciągłego spektrum przepływu krwi w części lub w całości fazy rozkurczowej.Taki obraz fali Dopplera po transplantacji obserwujemy niemal wyłącznie u 25-30% chorych z opóźnioną czynnością wydalniczą graftu, spowodowaną najczęściej przez ATN. Chorzy ci wymagają kontynuacji dializoterapii przez okres kilku lub kilkunastu dni, do czasu regeneracji uszkodzonego nabłonka cewkowego i zwiększenia diurezy. W zależności od wielkości ubytku przepływu w fazie rozkurczowej rokowanie u poszczególnych chorych z nieciągłym przepływem krwi bywa odmienne, ale prędkość końcoworozkurczowa V_min wynosi u wszystkich chorych zero, a obliczona wartość RI = 1.0. Aby skwantyfikować proporcje czasu, w którym krew tętnicza płynie przez naczynie segmentowe, do czasu całego cyklu sercowego, zaproponowano wprowadzenie wskaźnika czasu przepływu ( flow time index – FTI), obliczanego według wzoru: FTI [%] = czas przepływu krwi/czas cyklu serca x 100 (26). Wykazano istnienie znamiennej ujemnej korelacji FTI z czasem trwania ATN (26). Z kolei w niedawno opublikowanej pracy (27) Ba i wsp. wykazano, że stężenie kreatyniny w surowicy po 3 i 24 miesiącach od transplantacji było znamiennie wyższe u chorych, u których w ciągu pierwszych trzech dni po zabiegu obserwowano nieciągłe spektrum przepływu krwi w naczyniach przeszczepionej nerki.

Osobnego omówienia wymaga przydatność ultrasonografii dopplerowskiej w wykrywaniu obecności przetok tętniczo-żylnych w obrębie przeszczepionej nerki. Przetoki takie są najczęściej powikłaniem biopsji cienkoigłowej wykonywanej bądź rutynowo przed wszczepieniem narządu, bądź w przypadku diagnostyki powikłań po zabiegu transplantacji, choć mogą też być wynikiem anomalii naczyniowych obecnych w narządzie już przed pobraniem. Przetoka tętniczo-żylna daje charakterystyczny obraz turbulentnego przepływu wykraczającego poza normalny obrys naczynia (na skutek drgań otaczających je tkanek) z niespotykaną zwykle w obrębie nerki wysoką prędkością niskooporowego przepływu w zaopatrującej tętnicy i arterializacją spektrum w żyle odprowadzającej (7). Większość przetok będących następstwem biopsji ulega samoistnemu zamknięciu (28, 29) i nie wymaga leczenia operacyjnego, lecz jedynie okresowego monitorowania za pomocą sonografii dopplerowskiej. W przypadku gdy istnieją przesłanki, że przetoka ma związek z pogorszeniem czynności wydalniczej graftu, krwiomoczem lub trudnym do opanowania nadciśnieniem tętniczym, wskazana jest jej embolizacja (7, 29, 30) lub leczenie operacyjne (31).

Jak wynika z powyższego omówienia, badanie USG-Doppler jest bardzo użytecznym narzędziem diagnostycznym, umożliwiającym nieinwazyjne i precyzyjne różnicowanie przyczyn nieoptymalnej czynności nerki przeszczepionej we wczesnym okresie po zabiegu transplantacji. Z tego też powodu zaleca się rutynowe jego powtarzanie w odstępach 5-7 dni u chorych z zadowalającą czynnością przeszczepu (obecność dużej diurezy, stopniowe obniżanie się stężenia kreatyniny w surowicy), a u pozostałych chorych (zwłaszcza z oligurią i koniecznością kontynuacji dializoterapii po przeszczepieniu) wydaje się celowe powtórzenie badania już po 2-3 dniach w celu oceny ewolucji spektrum dopplerowskiego, a także przed podjęciem decyzji o potrzebie wykonania biopsji narządu. Badanie to należy również wykonać w pierwszej kolejności w każdym przypadku niewyjaśnionego pogorszenia czynności wydalniczej graftu.

Badanie dopplerowskie jest również niezwykle przydatne w diagnostyce i różnicowaniu przyczyn pogorszenia czynności wydalniczej graftu w odległym okresie obserwacji. W każdym przypadku raptownego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy bez mogących go tłumaczyć objawów zakażenia dróg moczowych należy podejrzewać ostre odrzucanie przeszczepionej nerki.Znaczny wzrost wartości parametrów oporu wewnątrznerkowego w tętnicach segmentowych stanowi istotną przesłankę potwierdzającą to rozpoznanie (5, 32). Po zastosowaniu leczenia dużymi dawkami metyloprednizolonu w kolejnych dniach obserwuje się stopniowe obniżanie PI i RI, u większości pacjentów do wartości wyjściowych (16, 32). Wynika z tego również potrzeba wykonywania co kilka lat badania dopplerowskiego także u chorych ze stabilną czynnością graftu po to, aby w razie pogorszenia funkcji narządu znać wartości odniesienia parametrów oporu (tzn. wartości mierzone w okresie bez objawów). Na uwagę zasługuje fakt, że wraz z wiekiem pacjenta oraz na skutek m.in. nefrotoksyczności stosowanych leków immunosupresyjnych można spodziewać się stopniowego zwiększania wartości PI i RI u chorych ze stabilną czynnością graftu.

Istotnym problemem klinicznym, którego występowanie waha się według różnych raportów od 1 do 26% pacjentów po przeszczepieniu nerki, jest zwężenie tętnicy nerkowej ( transplant renal artery stenosis – TRAS) (33) lub znacznie rzadziej występujące (1,5-2,4% pacjentów) zwężenie tętnicy biodrowej proksymalnie do zespolenia naczyń tętniczych ( proximal TRAS – pTRAS) (34). Klinicznie manifestuje się ono wzrostem ciśnienia tętniczego i potrzebą stosowania większej liczby, bądź wyższych dawek leków przeciwnadciśnieniowych, (nierzadko bez zadowalającego efektu) oraz stopniowym wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy. W części przypadków w badaniu fizykalnym słyszalny jest wyraźny skurczowy szmer ponad dołem biodrowym, w rzucie zespolenia naczyniowego. W badaniu dopplerowskim konieczne jest prześledzenie całego przebiegu tętnicy nerkowej oraz pomiar parametrów oporu w tętnicach segmentowych graftu. Istotna hemodynamicznie stenoza (z reguły powyżej 50-60%) charakteryzuje się znacznie zwiększoną predkością maksymalną ponad miejscem zwężenia tętnicy (większość autorów podaje punkt odcięcia na poziomie 1,8-2,2 m/s, ale nierzadko są to wartości rzędu 4-7 m/s) oraz obniżonymi wartościami PI i RI w naczyniach wewnątrznerkowych (odpowiednio, poniżej 0,9-1,0 dla PI oraz poniżej 0,5-0,55 dla RI). Należy pamiętać o możliwości zwężenia tętnicy płatowej, wówczas stwierdza się istotne różnice wartości PI i RI mierzonych w obu biegunach nerki przeszczepionej (35). Ponadto, w przypadku obrazu klinicznego oraz wyniku badania dopplerowskiego w tętnicach segmentowych sugerujących istotne zwężenie, ale bez oczekiwanego wzrostu V_max nad tętnicą graftu, należy uzupełnić diagnostykę o badanie obrazowe tętnic biodrowych (np. angio-TK) w celu wykluczenia zwężenia tętnicy biodrowej unaczyniającej tętnicę nerki przeszczepionej (34).

Obecność istotnego (powyżej 70%) TRAS lub pTRAS pogarsza rokowanie dotyczące przeżycia graftu nerkowego i zazwyczaj wymaga leczenia (33). W zależności od warunków anatomicznych tętnic oraz morfologii samego zespolenia, ustalonych za pomocą angiografii lub badania angio-TK, u chorych podejmuje się próbę poszerzenia zwężonego miejsca za pomocą cewnika wewnątrznaczyniowego wraz z założeniem stentu, a w przypadku niepowodzenia lub nawrotu pozostaje leczenie operacyjne. Udana korekcja zwężenia potwierdzona klinicznie i biochemicznie (obniżenie kreatyninemii i poprawa kontroli ciśnienia tętniczego) oraz za pomocą badania dopplerowskiego (obniżenie PI i RI do wartości wyjściowych) pozwala na poprawę czynności graftu i odległego rokowania (33). Jedynie pacjenci ze zwężeniem niewielkiego stopnia, ze stabilną czynnością graftu oraz reagującym na leczenie nadciśnieniem mogą być leczeni zachowawczo, a trzyletnia obserwacja przyniosła dobre wyniki (36).

Od wielu lat poszukuje się parametrów klinicznych i biochemicznych o największym znaczeniu prognostyczym, jeżeli chodzi o odległe przeżycie przeszczepionej nerki. Wiadomo, że dobrym wskaźnikiem odległej czynności graftu jest wielkość przesączania kłębuszkowego mierzona po upływie roku od transplantacji (37). Z kolei wystąpienie opóźnionej czynności przeszczepu (DGF) lub ostrego odrzucania może niekorzystnie wpływać na odległe rokowanie u tych chorych (38, 39). W pracach pochodzących z naszego ośrodka wykazano m.in., że wartości PI i RI wyznaczane na podstawie badania USG-Doppler, wykonanego w pierwszych dniach po zabiegu, różnią się znamiennie u chorych z natychmiastową czynnością przeszczepu ( immediate graft function – IGF), których rokowanie jest najlepsze, u chorych z powolną czynnością przeszczepu ( slow graft function – SGF) oraz u chorych z DGF (9). Na podstawie analizy krzywej ROC ustalono, że wartości PI>1,59 i RI>0,78 pozwalały przewidzieć wystąpienie DGF z czułością odpowiednio 69,6 i 67,7% i swoistością odpowiednio 63,7 i 66,0%. (8). Ponadto wykazano, iż na podstawie obecności nieciągłego spektrum przepływu krwi w pierwszym badaniu Dopplera oraz wartości współczynnika FTI można przewidywać czas trwania DGF (26). Znaczenie obecności nieciągłego spektrum dla znamiennie gorszego rokowania w 24-miesięcznej obserwacji zostało potwierdzone przez innych autorów (27).

W ostatnich latach opublikowano kilka prac dotyczących znaczenia prognostycznego wskaźnika RI oznaczanego w pierwszych dniach lub tygodniach po transplantacji nerki dla oceny odległego przeżycia graftu nerkowego. Wykazano, że chorzy z RI powyżej 0,7 (40, 41) lub powyżej mediany wynoszącej 0,635 (10) charakteryzowali się znamiennie gorszym przeżyciem przeszczepionej nerki w rocznej (40) i wieloletniej (10, 41) obserwacji. W klasycznej pracy Radermacher i wsp. oceniali wartość ponad czterdziestu klinicznych, biochemicznych oraz immunologicznych parametrów u 601 pacjentów w odległym okresie po transplantacji nerki, udowadniając, że RI>0,8 wykazywał najlepszą korelację z odległymi losami nerki przeszczepionej (42).

W ostatnich kilku latach pojawiły się doniesienia o nowej nieinwazyjnej metodzie oceny przepływu tkankowego w obrębie przeszczepionej nerki opartej o badanie dopplerowskie. Za pomocą specjalnego programu szacuje ona wielkość perfuzji tkanek na danym obszarze graftu nerkowego na podstawie średniej szybkości przepływu krwi kodowanej przez sygnał Dopplera podczas jednego skurczu serca. Wstępne wyniki wskazują na odmienną charakterystykę tak uzyskiwanej analizy perfuzji tkankowej u chorych z zadowalającą i pogorszoną czynnością graftu (43), a także w różnych regionach badanego narządu (44).

Inna nieinwazyjna metoda oceny mikrokrążenia i perfuzji tkanek nerki przeszczepionej polega na zastosowaniu środków kontrastowych. Ultrasonografia wspomagana kontrastem opiera się na użyciu wypełnionych gazem mikropęcherzyków ( microbubbles), których dożylne podanie wzmacnia sygnał i umożliwia precyzyjną analizę offline perfuzji tkankowej w wybranym fragmencie narządu (45). W pilotażowym badaniu możliwe było wyodrębnienie grupy chorych, u których potwierdzono obecność przewlekłej nefropatii graftu ( chronic allograft nephropathy – CAN) na podstawie badania histopatologicznego (46).

Rozpoznanie CAN u chorych we wczesnym etapie pozwala na szersze zastosowanie zindywidualizowanej immunosupresji i może poprawić odległe wyniki leczenia. Wreszcie, ultrasonografia wspomagana kontrastem pozwala także na bardziej precyzyjną diagnostykę i różnicowanie powikłań potransplantacyjnych, takich jak krwiak okołonerkowy, ostra martwica cewek nerkowych czy odrzucanie naczyniowe (47).

Wspomnieć także należy o możliwości śródoperacyjnego badania przepływów w naczyniach nerkowych oraz w tkance nerki przeszczepionej za pomocą Dopplera. Przy zastosowaniu specjalnych głowic możliwa jest bieżąca weryfikacja drożności wytworzonych zespoleń naczyniowych, a w przypadku niezadowalającej perfuzji narządu – natychmiastowa reanastomoza oraz wdrożenie odpowiedniego protokołu przeciwzakrzepowego wraz z ewentualną modyfikacją immunosupresji. Postępowanie oparte na śródoperacyjnym badaniu przepływów zmniejsza odsetek nieodwracalnych powikłań naczyniowych i poprawia wyniki transplantacji, zarówno nerek, jak i wątroby (48). Ponadto wyniki badania śródoperacyjnego pozwalają z dużą precyzją przewidzieć wystąpienie DGF we wczesnym okresie potransplantacyjnym, co również daje sposobność zastosowania adekwatnej immunosupresji (49).

Ocena hemodynamicznych parametrów przepływu krwi w tętnicy nerkowej oraz w naczyniach segmentowych przeszczepionej nerki za pomocą ultrasonografii dopplerowskiej jest niezwykle przydatną metodą diagnostyczną, która pozwala na nieinwazyjne różnicowanie potencjalnych przyczyn dysfunkcji graftu nerkowego zarówno we wczesnym okresie potransplantacyjnym, jak i w czasie odległej obserwacji. Ponadto, wartość parametrów oporu wewnątrznerkowego może być przydatna do oszacowania odległego przeżycia graftu. W ciągu ostatnich lat pojawiają się wciąż nowe zastosowania badania USG-Doppler w okresie okołooperacyjnym oraz w diagnostyce późnych powikłań po transplantacji. Należy jednak podkreślić, że prawidłowa interpretacja wyniku badania dopplerowskiego nie jest łatwa, a jego kliniczna użyteczność jest wprost proporcjonalna do doświadczenia wykonującego je sonografisty.