|
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3, s. 209-215
*Jolanta Małyszko, Jacek Małyszko
Nowotwory układu moczowego u pacjentów po transplantacji nerek
Cancer in patients after kidney transplantation
Klinika Nefrologii i Transplantologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Michał Myśliwiec Streszczenie
Przeszczepienie nerki jest powszechnie stosowaną, obecnie najlepszą metodą leczenia pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Po wykonanym zabiegu chirurgicznym przeszczepienia nerki pacjenci do końca życia lub funkcjonowania nerki muszą przyjmować leki immunosupresyjne. Niestety leczenie to oprócz wielu korzyści powoduje również wiele działań niepożądanych. Rozwój nowotworów u biorców przeszczepu jest wielokrotnie częstszy niż w ogólnej populacji, a leczenie immunosupresyjne predysponuje do rozwoju nowotworu. Nowotwory u pacjentów po transplantacji nerek są najlepiej poznane, co jest wynikiem największej liczby i najdłuższego czasu wykonywania tych transplantacji. Nowotwory u biorców przeszczepów narządów unaczynionych stanowią trzecią pod względem częstości przyczynę zgonów u tych chorych (po przyczynach sercowo-naczyniowych i infekcjach). U pacjentów po transplantacji narządów możemy się spotkać z następującymi sytuacjami: nowotworami de novo u biorców przeszczepu, nowotworami istniejącymi wcześniej u biorców przeszczepu, nowotworami przeniesionymi od dawcy do biorcy. Zdecydowaną większość (ponad 90%) stanowią nowotwory de novo u biorców. W pracy przedstawiono najczęstsze nowotwory układu moczowego u pacjentów po zabiegu transplantacji nerki, wraz z metodami leczenia oraz badaniami przesiewowymi. Słowa kluczowe: układ moczowy, nowotwory, transplantacja nerek
Summary
Kidney transplantation is the optimal option of treatment of end-stage renal failure. However, after successful kidney transplantation patients require long-term (longlife or long-graft) immunosuppression therapy. There are some drawbacks of this kind of the therapy such as malignancies. Development of malignancies is more common in solid organ transplantation than in general population due to immunosuppressive treatment. Malignancies in kidney allograft recipients are the most precisely described and monitored due to the fact, that kidney transplantations are performed for many years, much longer than other solid organs. Malignancies are the third common cause of death in kidney allograft recipients, after cardiovascular diseases and infections. In kidney allograft recipients malignances may be due to de novo development, transferred with transplanted kidney or development of previously existed but not diagnosed carcinomas in the recipient. The most common (over 90%) are de novo malignancies in kidney allograft recipients. In this review the most common malignancies of the urinary tract, their diagnosis, treatment and screening are presented. Key words: malignancies, kidney transplantations, urinary tract
Przeszczepienie nerki jest powszechnie stosowaną, obecnie najlepszą metodą leczenia pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Po wykonanym zabiegu chirurgicznym przeszczepienia nerki pacjenci do końca życia lub funkcjonowania nerki muszą przyjmować leki immunosupresyjne. Niestety leczenie to oprócz wielu korzyści powoduje również wiele działań niepożądanych.
Od pierwszych pionierskich prac dr Israela Penn z lat 1968-1969, wiadomo jest, iż rozwój nowotworów u biorców przeszczepu jest wielokrotnie częstszy niż w ogólnej populacji, a leczenie immunosupresyjne predysponuje do rozwoju nowotworu (1). Nowotwory u pacjentów po transplantacji nerek są najlepiej poznane, co jest wynikiem największej liczby i najdłuższego czasu wykonywania tych transplantacji. Według danych największych rejestrów pacjentów po transplantacji nowotwory stanowią trzecią pod względem częstości przyczynę zgonów u pacjentów po transplantacji (po sercowo-naczyniowych i infekcjach). U pacjentów po transplantacji narządów możemy się spotkać z następującymi sytuacjami:
? Nowotworami de novo u biorców przeszczepu.
? Nowotworami istniejącymi wcześniej u biorców przeszczepu.
? Nowotworami przeniesionymi od dawcy do biorcy.
Zdecydowaną większość (ponad 90%) stanowią nowotwory de novo u biorców.
Najczęściej występują nowotwory skóry i chłoniaki-PTLD (choroba limfoproliferacyjna). Nowotwory mogą wystąpić w każdym okresie po transplantacji. W pierwszych latach najczęściej występują PTLD, a w dalszych latach po transplantacji najczęściej spotykamy się z nowotworami skóry, ale mogą wystąpić również inne nowotwory. Z nowotworów układu moczowego najczęściej spotykamy się z rakiem nerki, rakiem prostaty i rakiem pęcherza moczowego.
Częstość występowania nowotworów po transplantacji
Według największego rejestru pacjentów z nowotworami po transplantacji Israel Penn International Transplant Tumor Registry (IPITTR), w danych opublikowanych w 2000 roku stwierdzono prawie 10000 przypadków nowotworów u biorców przeszczepu (2). Według tych danych stwierdzano następujące nowotwory u pacjentów po przeszczepie narządów unaczynionych:
Nowotwór liczba
? Skóry 3897 (40%)
? PTLD 1108 (11%)
? Płuca 515 (5,3%)
? Mięsak Kaposiego 422 (4,3%)
? Szyjka i trzon macicy 406 (4,2%)
? Nerki 393 (4,1%)
? Jelita grubego 342 (3,5%)
? Sutka 330 (3,4%)
? Prostaty 174 (1,8%)
Jak widać z tych danych to nowotwory nerki stanowią 4,1%, a prostaty 1,8% wszystkich nowotworów występujących u pacjentów po transplantacji narządów.
Największe badanie to dane z rejestru amerykańskiego USRDS (35 765 osób po transplantacji), w którym porównano dane o występowaniu nowotworów u pacjentów po pierwszej transplantacji w porównaniu z populacją ogólną (3). Po 3 latach od transplantacji stwierdzono nowotwory układu moczowego u około 3% pacjentów po transplantacji (Ca nerki u 1,01%, Ca prostaty u 1,74%, a Ca pęcherza moczowego u 0,32 % pacjentów po Tx).
Według tych samych danych nowotwory układu moczowego u pacjentów po przeszczepieniu w stosunku do populacji ogólnej są spotykane częściej. Rak prostaty jest spotykany 2 x częściej, rak pęcherza moczowego 3 x częściej, a rak nerki około 15 x częściej niż w populacji ogólnej (3). Z danych innych rejestrów i wcześniejszych publikacji wynika, iż nowotwory nerek występują częściej u pacjentów po transplantacji nerek niż w populacji ogólnej, jednak w porównaniu do danych z rejestru amerykańskiego stwierdzano, iż nowotwory pęcherza i rak prostaty występują z podobną częstością lub tylko nieznacznie częściej niż w populacji ogólnej. Wynikało to prawdopodobnie z tego, iż obecnie wzrósł wiek pacjentów przeszczepianych.
Według innego dużego rejestru – rejestru australijskiego ANZDATA (10 115 pacjentów po transplantacji) nowotwory skóry występowały po 10 latach u 30%, a po 20 latach u 53% pacjentów po transplantacji (4). W tym rejestrze zarejestrowano również 1060 przypadków innych nowotworów, między innymi: 142 przypadki chłoniaków, 114 przypadków czerniaka, 79 przypadków raka szyjki macicy, 77 przypadków raka płuc, 65 przypadków jelita grubego, 65 przypadków raka pęcherza moczowego i 59 przypadków raka nerki.
Jak wynika z danych rejestrowych, nowotwory układu moczowego są dość rzadkie i po przeszczepieniu narządów nie spotykamy się z nimi tak często, jak z nowotworami skóry czy też chłoniakami. Są jednak trzecimi pod względem częstości występowania i dlatego należy o nich pamiętać.
Porównując występowanie nowotworów u pacjentów po transplantacji nerki w stosunku do pacjentów znajdujących się na listach oczekiwania na przeszczep nerki stwierdzono, iż pacjenci po transplantacji mają o 39% większe ryzyko wystąpienia nowotworów nerki w porównaniu do pacjentów oczekujących na przeszczep (5).
W populacji dziecięcej według danych IPITTR najczęściej spotykamy się z chłoniakami (53% nowotworów), a z nowotworów układu moczowego często występuje typowy guz dziecięcy – guz Wilmsa. Są jedynie nieliczne prace dotyczące transplantacji u pacjentów z guzem Wilmsa. Wynika z nich, iż jeśli zabieg wykonano w ciągu roku po leczeniu guza to nawroty lub przerzuty wystąpiły u 47%, w przeciwieństwie do braku przerzutów i nawrotów, gdy zabieg transplantacji wykonano w odleglejszym okresie od czasu leczenia guza (6). U młodych pacjentów z tym typem nowotworu ryzyko nawrotu lub przerzutów jest minimalne po 2 latach pełnej remisji. Zatem 2 lata po wystąpieniu całkowitej remisji można u takich pacjentów wykonać zabieg transplantacji. Przeżycie 2 i więcej lat wyniosło 75% chorych z jednostronnym guzem, zaś 38% u osób z guzem obustronnym.
Rak nerki
Jest najczęściej spotykanym nowotworem układu moczowego u pacjentów po transplantacji nerki.
W populacji ogólnej, według danych z różnych krajów, stanowi około 2-4% wszystkich nowotworów. W Polsce w 2000 roku zarejestrowano 3408 zachorowań na nowotwory złośliwe nerek (2045 u mężczyzn, 1363 u kobiet). Stanowiły one przyczynę 2256 zgonów (1416 mężczyzn i 840 kobiet). Według tych danych stanowią one 3,6% wszystkich złośliwych nowotworów u mężczyzn i 2,6% u kobiet, 30% przebiega z przerzutami, a u 30% pacjentów, u których wykonano nefrektomię, stwierdza się przerzuty. Wyróżnia się trzy główne typy: rak jasnokomórkowy (75%), rak brodawkowaty (10%), rak chromofobny (5%), inne typy (10%).
Rak nerki u pacjentów po transplantacji
Jest najczęstszym nowotworem układu moczowego u pacjentów po transplantacji nerki, występuje u 0,5-3,9% biorców nerek. Według największego rejestru – IPITTR stanowi 4,1% wszystkich nowotworów po przeszczepieniu. Ryzyko jego wystąpienia u pacjentów po transplantacji jest wielokrotnie wyższe niż w populacji ogólnej. Według różnych danych jest to ryzyko 10-100 razy większe (3). Większość stwierdzanych nowotworów nerki stwierdza się w nerkach własnych, a jedynie 9% w nerce przeszczepionej (7). Należy pamiętać, iż mogą zdarzyć się w nerce przeszczepionej nawet wiele lat po transplantacji (8). Bardzo rzadko mogą być przeniesione z nerką przeszczepioną (graftem). Opisano jedynie kilka takich przypadków (9). Rak taki często jest rozpoznawany przypadkowo (np. podczas nefrektomii z powodu nadciśnienia).
Czynniki predysponujące do nowotworu nerki u pacjentów po transplantacji (10, 11, 12, 13, 14):
? nadużywanie leków przeciwbólowych (nefropatia analgetyczna). W jednym badaniu wykazano, iż częstość występowania wynosi 17% vs 0.1 (gdy porównano pacjentów z nefropatią analgetyczną vs inne przyczyny);
? nabyte torbiele własnych nerek (u 73% pacjentów z rakiem jasnokomórkowym), bardzo często spotykane u pacjentów bardzo długo dializowanych;
? przebyty rak jasnokomórkowy nerki (25% częstość nawrotu, ponad połowę nowotworów obserwowano w pierwszych 2 latach po transplantacji);
? starszy wiek;
? płeć męska.
Objawy
Obraz kliniczny raka nerki u pacjentów po transplantacji: gorączka, utrata wagi, uczucie pełności (wcześnie), anorexia, hematuria i inne objawy
Należy pamiętać, iż u wielu pacjentów nie ma prawie żadnych objawów, dopóki choroba nie jest jeszcze bardzo zaawansowana. Zdarza się, ale rzadko, że u niektórych pacjentów choroba może przebiegać gwałtownie.
Rak nerki daje przerzuty do węzłów chłonnych, wątroby, płuc, nacieka na żyłę nerkową i główną dolną. Przebieg choroby jest bardziej agresywny u pacjentów po transplantacji nerki niż u chorych dializowanych.
Choroba jest obarczona dużą śmiertelnością, wynoszącą około 40%.
Rozpoznanie
Badania obrazowe są podstawowe w postawieniu prawidłowego wczesnego rozpoznania.
Najprostsze, najłatwiejsze do wykonania jest badanie ultrasonograficzne. Badanie USG nerek ma jednak ograniczoną czułość, gdy guz jest mały.
Badania metodą tomografii komputerowej i techniką rezonansu magnetycznego są badaniami bardziej czułymi w wykrywaniu małych guzów. Są to jednak badania droższe i należy pamiętać, iż u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek mogą wystąpić powikłania: nefropatia kontrastowa z powodu używanych środków kontrastowych w tomografii komputerowej i NSF – ogólnoustrojowe zwłóknienie z powodu gadolinu używanego jako kontrastu w rezonansie magnetycznym.
W postępowaniu diagnostycznym należy pamiętać o tym, iż analiza cytologiczna moczu jest mało użyteczna, gdyż guzy najczęściej występują w nerkach własnych, a nie w nerce przeszczepionej (10). Pacjenci prawie zawsze nie oddają moczu z nerek własnych, a jedynie z nerki przeszczepionej.
Leczenie
W leczeniu podstawową rolę odgrywa leczenie chirurgiczne. Gdy jest wdrożone we wczesnym stadium rozwoju choroby, daje bardzo dobre wyniki. W postaci zaawansowanej wyniki są niestety dużo gorsze (15). Dlatego tak ważne jest, jak i w przypadku innych nowotworów, wczesne rozpoznanie warunkujące lepsze rokowanie. Przebieg choroby u pacjentów po transplantacji jest bardziej agresywny niż u chorych dializowanych.
Gdy guz znajduje się w nerce przeszczepionej, może być konieczna nefrektomia graftu i powrót na dializy. Operacje oszczędzające w przypadku raków bez przerzutów, mniejsze niż 4 cm, położone obwodowo – opisano tylko parę przypadków. Gdy występują przerzuty, powinno się odstawić immunosupresję, wykonać nefrektomię i rozpocząć immunoterapię.
Immunosupresja u pacjenta z rakiem nerki
Problem leczenia immunosupresyjnego u pacjentów z rakiem nerki jest niezwykle istotny. Niestety z powodu relatywnie małej liczby przypadków nowotworów nerek u pacjentów po transplantacji, brak jest dużych badań i w związku z tym zaleceń. Wydaje się, iż powinniśmy u tych pacjentów odstawić inhibitory kalcyneuryny i włączyć do leczenia inhibitory mTOR. Wiele danych wskazuje, iż inhibitory mToR są korzystne nie tylko w zapobieganiu, ale i w leczeniu nowotworów nerek. Tym bardziej, iż w populacji ogólnej w leczeniu pacjentów z rakiem nerki są stosowane leki z tej grupy leków: everolimus i pochodna sirolimusa-temsirolimus (16, 17). Stosowano te leki u pacjentów z zaawansowanymi postaciami raka nerki. Wydłużały one przeżycie pacjentów z rakiem nerki o kilka miesięcy. Jednak stosowane dawki u tych pacjentów były znacznie wyższe niż te sytuowane u pacjentów po transplantacji w celach immunosupresyjnych. Niestety brak jest danych o leczeniu raka nerki tymi lekami u pacjentów po transplantacji nerek.
Rak nerki – przebieg u pacjentów po Tx vs populacja ogólna
W nielicznych badaniach porównywano występowanie nowotworów nerki u pacjentów po transplantacji w stosunku do populacji ogólnej. W porównaniu z populacją ogólną wiek, w którym rozpoznano raka nerki u pacjentów po transplantacji nerki jest młodszy niż w populacji ogólnej (47 vs 62 lat), a stadium, w którym go rozpoznano i 1-roczne przeżycia pacjentów nie różniły się między populacjami (18). Według autorów tego badania, immunosupresja ma relatywnie mały wpływ na krótkotrwałe przeżycie pacjentów po transplantacji z rakiem nerki w porównaniu do populacji ogólnej.
W innych badaniach autorów japońskich (19) stwierdzono również dobre przeżycie pacjentów z rakiem nerki (67% pacjentów przeżyło 5 lat). Wadą tego badania, jak i wielu innych w populacji chorych po transplantacji jest mała liczba przypadków.
Tak jak w większości chorób również i w nowotworach lepiej jest zawsze zapobiegać niż leczyć. Wykrycie wczesnych postaci nowotworu pozwala zawsze na skuteczniejsze jego leczenie.
W zaleceniach The Clinical Practice Guidelines Committee of the American Society of Transplantation, opublikowanych w 2000 roku zaleca się postępowanie przesiewowe w poszukiwaniu raka nerki jedynie u pacjentów z wywiadem nadużywania leków przeciwbólowych, a w poszukiwaniu raka prostaty u mężczyzn> 50. roku życia (20). W USA na ogół zalecano badanie ultrasonograficzne co 3 lata.
W 2007 roku została opublikowana praca autorów niemieckich, którzy w badaniu prospektywnym 561 pacjentów po transplantacji nerki, wykonując badanie USG stwierdzili występowanie raka nerki u 4,8% pacjentów, a u pacjentów z torbielami nabytymi aż u 19,4% (15). Wyniki tego badania nieodparcie wskazują, iż badania u pacjentów po transplantacji należy wykonywać częściej. Autorzy tej pracy zaproponowali algorytm badań przesiewowych kiedy, jak często i u kogo należy je wykonywać:
1. Wszyscy chorzy, niezależnie od występowania torbieli w badaniu ultrasonograficznym nerek – 1 x w roku.
2. Gdy torbiele nabyte wg klasyfikacji Bosniak I i II kategoria (proste, łagodne) – USG 2 x w roku, KT w przypadku zmian postępujących.
3. Kategoria II F (umiarkowanie złożone zmiany torbielowate) – USG 4 x w roku, KT lub MRI 1 x w roku. W przypadku zmian postępujących nefrektomia, nawet jeśli nie są zaliczane do kategorii III i IV.
4. Kategoria III – niezdefiniowane masy w torbielach lub IV – zmiany złośliwie w torbielach – nefrektomia.
5. Pacjenci z torbielami nabytymi – wskazanie występuje nawet w niższych klasach wg Bosniak, gdy występuje progresja zmian (reguła tej klasyfikacji) – zachowanie tkanki nerkowej poprzez dokładną diagnostykę przedoperacyjną, szczególnie klasa II F, nie ma to odniesienia do pacjentów dializowanych.
Wydaje się, iż te zalecenia są rozsądne i powinny być stosowane u pacjentów po transplantacji nerek (21).
Rak prostaty
Jest nowotworem często występującym w populacji ogólnej. W USA jest drugą przyczyną zgonów z powodu nowotworów u mężczyzn.
U pacjentów po transplantacji nerek rak ten często był niedodiagnozowany. Częstość występowania u pacjentów po przeszczepieniu narządu wynosi według różnych rejestrów od 0,3 do 1,9%. Ostatnio stwierdza się go coraz częściej. Wynika to prawdopodobnie z tego, iż pacjenci poddawani transplantacjom są coraz starsi. Wg danych amerykańskich występuje on 2 razy częściej niż w populacji ogólnej (3). W poprzednich badaniach nie stwierdzano, iż występuje częściej niż w populacji ogólnej ale wynikało to prawdopodobnie z tego, iż populacja pacjentów po transplantacji była na ogół sporo młodsza. Obecnie gdy coraz częściej przeszczepia się pacjentów w starszym wieku, zauważono wzrost częstości występowania rak prostaty w tej populacji.
Objawy
Główne objawy to: częstomocz, dysuria, zastój moczu, hematuria, bóle kostne (nowotwór daje przerzuty, często do kości, co powoduje bóle kości).
Przeżycie w tym nowotworze, tak jak w większości, zależy od jego stadium. W populacji ogólnej przeżycie 10-letnie wynosi: 75% – gdy rak – w obrębie gruczołu, 55% – gdy nacieka miejscowo, a jedynie 15% – gdy są odległe przerzuty.
U pacjentów po transplantacji śmiertelność wynosiła 13% – gdy rak zlokalizowany był w obrębie prostaty, 33% – gdy stwierdzano przerzuty (22). Czas obserwacji wynosił 33 miesiące. Wadą tych pojedynczych badań w populacji pacjentów po transplantacji jest mała liczebność badanej grupy.
W tej samej pracy wykazano, iż 84% pacjentów po transplantacji nerki miało postawioną diagnozę raka prostaty, gdy choroba była zlokalizowana do gruczołu, a jedynie u 16% postawiono diagnozę, gdy występowały już przerzuty (22). Wczesne rozpoznanie poprawia znacznie przeżycie pacjentów. Pacjenci z przerzutami rokowali jednak gorzej niż analogiczna grupa w populacji ogólnej. W pracy opublikowanej w 2008 roku autorzy sugerują, iż rak prostaty w populacji pacjentów po transplantacji występuje w młodszym wieku niż w populacji ogólnej 63 lat vs 70 lat (23). W tym samym doniesieniu autorzy podają, iż w chwili rozpoznania stwierdzano lokalnie zaawansowaną chorobę u 36% (T3/T4), a przerzuty u 19% pacjentów (23).
Rozpoznanie
Badanie per rectum jest podstawowym, prostym badaniem, niezwykle pomocnym w rozpoznaniu. Z badań laboratoryjnych najważniejsze jest badanie PSA. Oba te badania wydają się być bardzo przydatne w postawieniu prawidłowej diagnozy, również u pacjentów po transplantacji. Inne stosowane badania to przezodbytnicze USG, oraz KT i MRI. Te ostatnie dwa badania nie są badaniami kosztefektywnymi. Biopsja prostaty u pacjentów po transplantacji jest badaniem tak samo bezpiecznym, jak w populacji ogólnej (24). Przed biopsją pacjent powinien otrzymać profilaktycznie antybiotyk (fluorochinolon).
Leczenie
Leczenie pacjentów po transplantacji nerek jest takie samo, jak w populacji ogólnej (12, 25). Najczęściej jest to leczenie zabiegowe z doszczętną prostatektomią. Stosuje się również radioterapię i hormonoterapię. U pacjentów po transplantacji mamy pewne ograniczenia i utrudnienia w leczeniu. Nerka przeszczepiona znajduje się blisko gruczołu krokowego i radioterapia może spowodować popromienne uszkodzenie nerki przeszczepionej ( radiation nephritis). Podczas stosowania radioterapii zaleca się osłonę graftu. Problemem w leczeniu może być też usunięcie węzłów chłonnych po stronie graftu.
Skrining
U pacjentów po transplantacji, amerykańskie zalecenia mówią, iż pacjenci po 50. r.ż., jeden raz w roku powinni mieć wykonane badanie per rectum i oznaczenie PSA, gdy spodziewane jest u tych pacjentów przeżycie 10 lat (20). U młodszych mężczyzn po 40. roku życia zaleca się wykonywanie tych badań u wybranych pacjentów z wysokim ryzykiem (afroamerykanie, choroba w rodzinie).
Rak pęcherza moczowego
Rak pęcherza moczowego w populacji ogólnej jest jednym z częstszych nowotworów występujących u osób w wieku starszym (pomiędzy 60. a 70. rokiem życia). Jest to czwarty (po raku płuc, żołądka i prostaty), co do częstości występowania, nowotwór u mężczyzn (5,5% wszystkich nowotworów) i ósmy u kobiet (2,3%). W Polsce w roku 2000 zarejestrowano ponad 4,5 tys. nowych zachorowań na ten nowotwór, 3,6 tys. wśród mężczyzn (ok. 80%) i prawie 0,9 tys. u kobiet. W tym samym roku zmarło z powodu raka pęcherza 2500 chorych (z tego 2000 mężczyzn).
Od dawna znane są czynniki, które sprzyjają występowaniu raka pęcherza. Są to czynniki związane z wykonywanym zawodem (narażenie na związki chemiczne, takie jak aminy aromatyczne, barwniki, kauczuk, anilina), związane ze stylem życia (palenie tytoniu). Wśród innych elementów ryzyka, związanych z rakiem pęcherza wymienić można niektóre nieprawidłowości i mutacje genetyczne.
Zasadniczym, najczęściej występującym rodzajem raka pęcherza, jest nowotwór wywodzący się z komórek błony śluzowej wyściełającej drogi moczowe. Stanowi on ponad 90% nowotworów pęcherza. Jest to tzw. rak przejściowokomórkowy (TCC – transitional cell carcinoma).
Rak pęcherza u pacjentów po transplantacji
Rak pęcherza u pacjentów po transplantacji występuje 3 razy częściej niż w populacji ogólnej (3, 26). Ostatnio jest częściej stwierdzany, podobnie jak prostaty, co prawdopodobnie jest wynikiem tego, iż przeszczepiani pacjenci są coraz starsi. Występuje szczególnie często u pacjentów uprzednio leczonych: długotrwale cyklofosfamidem, lekami przeciwbólowymi (nefropatia analgetyczna), przyjmującymi chińskie zioła (nefropatia chińskich ziół) (10, 27). Udowodniono wzrost częstości raka pęcherza moczowego u pacjentów, którzy otrzymali kumulacyjną dawkę cyklofosfamidu przekraczającą 20 g.
Występowanie raka pęcherza moczowego jest znacznie częstsze w niektórych krajach azjatyckich niż częstość stwierdzana w populacji amerykańskiej, czy też europejskiej (28, 29).
Objawy
Zasadniczym objawem raka pęcherza moczowego jest krwiomocz, czyli domieszka krwi w moczu (30). Zazwyczaj jest to bezbólowy krwiomocz ze skrzepami krwi. Może mieć on rozmaite nasilenie – od krwinkomoczu, wykrywanego na podstawie rutynowego badania moczu, do masywnego krwawienia makroskopowego (widocznego gołym okiem). Inne często występujące objawy to częstomocz i dysuria. Objawy te sugerują zakażenie dróg moczowych, jednakże, jeśli wynik posiewu moczu jest ujemny (brak bakterii), a dolegliwości utrzymują się przez dłuższy okres, należy przeprowadzić badania w kierunku raka pęcherza. Postępowanie takie przyczynić się może do wczesnego rozpoznania choroby, na podstawie jej objawów, co przesądza niekiedy o lepszym rokowaniu.
Przebieg kliniczny guzów z komórek urotelianych jest szczególnie agresywny. Ponad połowa chorych w momencie rozpoznania ma zaawansowaną chorobę. Mediana przeżycia wynosi tylko 17 miesięcy (18).
Rozpoznanie
W rozpoznaniu, oprócz wywiadu, przydatne jest badanie USG, cystoskopia oraz inne badania, takie jak urografia i tomografia komputerowa. Diagnostyka cytologiczna może być pomocna w rozpoznaniu nowotworów dolnych dróg moczowych (31). Krwiomocz/krwinkomocz u osób bezobjawowych może być objawem nowotworu nerki, innych nowotworów i innych chorób (nienowotworowych).
Nie ma badań przesiewowych (badania moczu) dotyczących bezobjawowych pacjentów po transplantacji nerki w kierunku nowotworów dróg moczowych.
Gdy występuje niekłębuszkowa hematuria u pacjentów leczonych wcześniej cyklofosfamidem, zalecane są badania przesiewowe co rok, takie jak cystoskopia i badanie cytologiczne, aby nie przeoczyć nawet małego guza.
Leczenie
Leczenie jest takie samo, jak w populacji ogólnej (12). Podstawę stanowi leczenie zabiegowe w postaci przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT – transurethral resection of bladder tumour), lub operacja chirurgiczna. U pacjentów po transplantacji na ogół trzeba odstawić leki immunosupresyjne. Nie ma danych, co do stosowania inhibitorów mTOR. Leczenie raka naciekającego jest bardziej złożone, a rokowanie gorsze w porównaniu z guzami powierzchownymi.
Skrining
Wydaje się, iż badania przesiewowe być może trzeba robić, u tych pacjentów co wcześniej nadużywali leków przeciwbólowych, chińskich ziół, albo też byli leczeni cyklofosfamidem. Mało jest danych z powodu małych liczb u pacjentów po transplantacji.
W zaleceniach amerykańskich ośrodków proponuje się, gdy występuje krwinkomocz, lub krwiomocz u pacjentów z ryzykiem:
? Ocenę moczu co 3-6 miesięcy.
? Cytologię moczu (powtórzona 3 x).
? USG nerek własnych, graftu i pęcherza.
? PCR na BK (polyoma).
? PSA.
Bardzo istotne jest to, aby przy wykonywanym standardowo badaniu ultrasonograficznym u pacjentów po transplantacji nie zapominać o badaniu pęcherza moczowego, szczególnie u pacjentów mających w wywiadzie leczenie cyklofosfamidem, lekami przeciwbólowymi, ziołami chińskimi.
Nowotwory przeniesione z przeszczepem
Komórki przerzutowe mogą być przeniesione wraz z przeszczepem, gdy u dawcy narządu nie rozpoznano nowotworu (32). Są to sporadyczne przypadki, jednak należy o tym pamiętać. Dlatego dawcy z historią choroby nowotworowej powinni być wykluczeni (z wyjątkiem nieprzerzutowych guzów mózgu). Obecnie przypadki przeniesienia guza z przeszczepem są bardzo rzadkie i nie stanowią problemu.
Według danych amerykańskich z United Network for Organ Sharing z lat 1994-2001 (34 933 dawców, 108 062 biorców) stwierdzono jedynie 21 przypadków przeniesienia nowotworu z narządem od dawcy. Stwierdzono też 8 zgonów na 108 062 biorców (0,007%) (33). Według autorów tego raportu przeniesienie nowotworu z narządem od dawcy i zgonu z tego powodu jest wyjątkowo bardzo małe, szczególnie, gdy porównamy to z częstością zgonów pacjentów, będących na liście oczekiwania na przeszczep. Opisano przeniesienie najczęściej nowotworów: pierwotne guzy mózgu, rak nerki, rak płuca czerniak złośliwy, kosmówczak, rak wątroby i dróg żółciowych, rak sutka. Z dotychczas uzyskanych danych wynika, iż z nowotworów układu moczowego możemy się liczyć z przeniesieniem jedynie raka nerki (9, 32).
Nowotwory istniejące wcześniej
Aktualnie stwierdzany nowotwór jest oczywiście przeciwwskazaniem do wykonania zabiegu transplantacji nerki. Jednak wielu pacjentów czekających na przeszczep chorowało wcześniej na chorobę nowotworową. U pacjentów z wywiadem chorobowym wykazano, iż nawrót choroby u pacjentów wcześniej mających chorobę nowotworową wynosił od 22 do 27% (34).
Znaczne różnice występowały w zależności od tego, jaki był wcześniej nowotwór. Nawrót występował u 0-10%, gdy stwierdzano zlokalizowany rak nerki, jądra, szyjki macicy, tarczycy, zaś z częstością 11-25%, gdy stwierdzano guz Wilmsa, raka jelita, prostaty, sutka i macicy.
Najwyższa częstość (>25%) nawrotów obserwowano w przypadku raka pęcherza moczowego, zaawansowanego raka nerki, mięsaka, szpiczaka i nowotworów skóry (35). Z danych tych wynika, iż nowotwory układu moczowego mogą się nawracać i to dość często.
Duża częstość nawrotów choroby nowotworowej zmusiła nas do oceny ryzyka wznowy przebytej w przeszłości choroby nowotworowej u biorcy przeszczepu. Trudne pytanie „Kiedy można wykonać przeszczep?” zależy przede wszystkim od rodzaju nowotworu. Do różnego rodzaju nowotworów (i ich stopnia złośliwości) jest zalecany różny okres odczekania, najczęściej od 2 do 5 lat (36). W stosunku do nowotworów układu moczowego nie potrzeba czekać, gdy rak pęcherza moczowego, minimum 2 lata, gdy rak prostaty, jądra, guz Willmsa, inwazyjny rak pęcherza moczowego, nerki.
Na pewno u takich pacjentów należy po zabiegu transplantacji nerki zastosować zaniechanie stosowania agresywnej immunosupresji i zastosowanie inhibitorów mTOR. Prawdopodobnie lepiej możliwie szybko odstawić inhibitory kalcyneuryny lub stosować je w małych dawkach. Niestety brak jest pewnych zaleceń z powodu braku dobrych dużych badań klinicznych. Piśmiennictwo
1. Peen I, Hammond W, Brettschneider L, Starzl T: Malignant lymphomas in transplantation patients. Transplant Pro 1969; 1: 106-112.
2. Penn I: De novo cancers in 9688 renal allograft pts. Adv Ren Replace Ther 2000; 7: 147-156.
3. Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson DT, Wang C: Cancer after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant 2004; 4: 905-13.
4. ANZDATA Australia and New Zeland Dialysis and Transplant Registry. Available at http//www.anzadata.org.au.
5. Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson DT, Wang C: Cancer after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant 2004; 4, 905-13.
6. Penn I: Renal transplantation for Wilms tumor: report of 20 cases. J Urol 1979; 122: 793-4.
7. Penn I: Primary kidney tumors before and after renal transplantation. Transplantation 1995; 59: 480-5.
8. Williams JC, Merguerian PA, Schned AR, Morrison PM: Acquired renal cystic disease and renal cell carcinoma in an allograft kidney. J Urol 1995; 153: 395-396.
9. McHayleh W, Morcos JP, Wu T et al.: Renal cell carcinoma from transplanted allograft: two case reports and a review of the literature. Clinical Genitourinary Cancer 2008; 6: 53-55.
10. Bokemeyer C, Thon WF, Brunkhorst T et al.: High frequency of urothelial cancers in patients with kidney transplantations for end stage analgesic nephropathy. J Cancer 1996; 32A: 175-176.
11. Levine LA, Gburek BM: Acquired cystic disease and renal adenocarcinoma following renal transplantation. J Urol 1994; 151129-132.
12. Muruve NA, Shoskes DA: Genitourinary Malignancies in Solid Organ Transplant Recipients Transplantation 2005; 80: 709-716.
13. Chandler Williams J, Merguerian PA, Schned AR, Morrison PM: Acquired Renal Cystic Disease And Renal Cell Carcinoma In An Allograft Kidney. J Urol 1995; 153: 395-396.
14. Schwarz A, Vatandaslar S, Merkel S, Haller H: Renal cell carcinoma in transplant recipients with acquired cystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 750-56.
15. Diller R, Gruber A, Wolters H et al.: Therapy and prognosis of tumors of the genitourinary tract after kidney transplantation. Transplant Proc 2006; 37: 2089-92.
16. Matzer RJ, Escudier B, Oudard S et al.: Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449-56.
17. Otto T, Eimer C, Gerullis H: Temsirolimus in renal cell carcinoma. Transplant Proc 2008; 40: 36-39.
18. Miao Y, Everly JJ, Gross TG et al.: De novo cancers arising in organ transplant recipients are associated with adverse outcomes compared with the general population. Transplantation 2009; 87: 1347-59.
19. Arichi N, Kishikawa H, Nishimura K et al.: Malignancy Following Kidney Transplantation. Transplant Proc 2008; 40: 2400-2402.
20. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE et al.: Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol 2000; 11, Suppl 15: S1-S86.
21. Scandling JD: Acquired cystic kidney disease and renal cell cancer after transplantation: time to rethink screening? Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 621-2.
22. Konety BR, Tewari A, Howard RJ et al.: Prostate cancer in the post-transplant population. Urology 1998; 52: 428-432.
23. Kleinclauss F, Gigante M, Neuzillet Y et al.: Prostate cancer in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transpl 2008; 23: 2374-80.
24. Wammack R, Djavan B, Remzi M et al.: Morbidity of transrectal ultrasound guided prostate needle biopsy in patients receiving immunosupression. Urology 2001; 58: 1004-8.
25. Breyer BN, Whitson JM, Freise CE, Meng MV: Prostate Cancer Screening and Treatment in the Transplant Population: Current Status and Recommendations J Urol 2009; 181: 2018-2026.
26. Buzzeo B, Heisey DM, Messing EM: Bladder cancer in renal transplant recipients. Urology 1997; 50: 525-528.
27. Tuttle TM, Williams GM, Marshall FF: Evidence for cyclophosphamide-induced transitional cell carcinoma in a renal transplant patients. J Urol 1988; 140: 1009-14.
28. Hung YM, Chou KJ, Hung SY et al.: De novo malignancies after kidney transplantation. Urology 2007; 69:1041-44.
29. Ativitavas T, Jirasiritham S, Ngorsakjun P et al.: Malignancies in renal transplant patients: 15 years experience in Thailand. Transplant Proc 2008; 40: 2403-04.
30. Master VA, Meng MV, Grossfeld GD: Treatment and outcome of invasive bladder cancer in patients after renal transplantation. J Urol 2004; 171: 1085-88.
31. Reichelt O, Wunderlich H, Neiser G, Schubert J: How reliable is conventional urinary cytology in post-transplant patients? Urol Int 2003; 71: 176-77.
32. Penn I: Donor transmitted disease: cancer. Transplant Proc 1991; 23: 2629-31.
33. Kauffman HM, McBride MA, Delmonico FL: First report of the United Network for Organ Sharing Transplant Tumor Registry: Donors with a history of cancer. Transplantation 2000; 70: 1747-51.
34. Penn I: The effect of immunosuppression on pre-existing cancers. Transplantation 1993; 55: 742-7.
35. Barrett WL, First MR, Aron BS, Penn I: Clinical course of malignancies in renal transplant recipients. Cancer 1993; 72: 2186-9.
36. Richard J Rodeheffer, Richard F Ambinder, MD, PhD Development of malignancy following solid organ transplantation. UpToDate 2009; 17/2.
otrzymano/received: 2010-01-21 zaakceptowano/accepted: 2010-02-19 Adres/address: *Jolanta Małyszko Klinika Nefrologii i Transplantologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku ul. Żurawia 14, 15-540 Białystok tel.: (85) 743-45-86 e-mail: jolmal@poczta.onet.pl Artykuł Nowotwory układu moczowego u pacjentów po transplantacji nerek w Czytelni Medycznej Borgis. |
  Proszę kliknąć w wybraną okładkę aby przejść na stronę czasopisma
 |
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku |