|
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1, s. 35-44
*Marek Krawczyk, Urszula Ołdakowska-Jedynak
Rak wątrobowokomórkowy – rola leczenia chirurgicznego z uwzględnieniem zasad kwalifikacji do przeszczepiania wątroby
Hepatocellular carcinoma (HCC) – a role of surgical resection and liver transplantation for the treatment of HCC
Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Marek Krawczyk Streszczenie
Rak wątrobowokomórkowy jest złośliwym nabłonkowym guzem stanowiącym około 80% wszystkich pierwotnych guzów wątroby. W epidemiologicznym rejestrze jest 5-tym co do częstości występującym nowotworem na świecie. W Polsce oblicza się częstość zachorowania u mężczyzn na 5, a wśród kobiet 3 na 100 000 osób. Do czynników ryzyka rozwoju HCC należą: marskość wątroby, przewlekłe zakażenie wirusami zapalenia wątroby typu B, C, czynniki toksyczne np. alkohol, karcynogeny środowiskowe grzybopochodne aflatoksyny. Objawy kliniczne HCC są zależne od stopnia złośliwości guza i wydolności miąższu wątroby. Współcześnie powinno się wszystkich chorych z czynnikami ryzyka rozwoju HCC poddawać rutynowym badaniom kontrolnym w celu wykrycia zmian bezobjawowych. Badania wizualizacyjne pozwalają zwykle ocenić wielkość guza, liczbę ognisk, naciekanie układu wrotnego, ewentualną obecność zmian pozawątrobowych, zatem określają zakres możliwości terapeutycznych. Obecnie istnieje kilka opcji leczniczych do wyboru: resekcja wątroby, metody ablacyjne, systemowa i regionalna chemioterapia, transplantacja wątroby, immunoterapia, terapia przeciwciałami monoklonalnymi. Wskazania i kryteria kwalifikacji do transplantacji wątroby wynikają z wieloletniej obserwacji tej grupy biorców przeszczepu wątroby w ośrodkach transplatacyjnych na świecie. Opracowano także protokóły leczenia przed – i potransplantacyjnego oraz zasady prowadzenia leczenia immunosupresyjnego pozwalające na optymalizacje uzyskiwanych odległych wyników. Niniejsze opracowanie przedstawia zasady diagnostyki i metody leczenia HCC z uwzględnieniem przeszczepienia wątroby. Prezentuje opublikowane doświadczenia i ocenę przyjętych strategii postępowania w okresie poprzedzającym transplantację oraz stosowanego leczenia po zabiegu przeszczepienia w wielu ośrodkach transplantacyjnych. Słowa kluczowe: rak wątrobowokomórkowy, czynniki ryzyka, klasyfikacja guzów wątroby, leczenie chirurgiczne, transplantacja wątroby
Summary
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the common malignant tumors worldwide and is the fifth leading cause of death on a worldwide basis. The major risk factors for development of HCC are now well defined: cirrhosis, regardless of etiology, chronic viral hepatitis B,C and D, toxins and drugs(e.g. alcohol, aflatoxins, anabolic steroids) and metabolic liver diseases (e.g., hereditary hemochromatosis, alfa1-antitrypsin deficiency). Clinical presentation is not typical and different, depending on stage at discovery, and hepatic dysfunction, and the geographic location of the patient. Routine imaging with USG, CT scan and MRI is the diagnostic procedure and follow abnormal laboratory tests. Many centers employed the screening protocol(AFP test, ultrasound) to detect and to determine the stage cancer early. This strategy allow selection of optimal treatment procedure and reduce mortality. The optimal treatment for HCC is surgical resection with the curative intent. Percutaneous ethanol injection has been widely performed as an alternative to surgery in patients with small HCCs. Radiofrequency ablation produces thermal destruction with an electric current that passes to the tumor via electrode tip, resulting in heat generation and coagulative necrosis. Transcatheter arterial chemoembolisation is one of the popular and effective treatments for patients with unresectable HCC. Targeted therapy (monoclonal antybodies, receptor kinase inhibitors) may inhibits tumor progression. Liver transplantation is an therapeutic option in patients with HCC. The treatment of HCC by liver transplantation has evolved during decades in term to determine the best criteria of patients selection and optimal treatment protocols pre- and posttransplantation. Preoperative diagnostic should be as extensive as needed to accurately assess the morphological and biological characteristics of tumor – criteria for transplant candidacy. Adjuvant chemotherapy is a part of treatment protocols in many centers. It is evident from the published results that liver transplantation is the best chance for cure in patients with early HCC. The important factor in reducing of metastatic disease occurrence after ltx is optimal immunosuppressive regimen. The further efforts should be made to improve the results of liver transplantation. Key words: hepatocellular carcinoma, risk factors, tumor classification and staging, surgical treatment, liver transplantation
Wstęp
Rak wątrobowokomórkowy (ang. Hepatocellular carcinoma – HCC) jest złośliwym nabłonkowym guzem, stanowiącym około 80% wszystkich pierwotnych guzów wątroby. W epidemiologicznym rejestrze jest 5-tym, co do częstości występującym nowotworem na świecie. Szacuje się, że rocznie umiera na świecie na raka wątrobowokomórkowego ponad 500 000 chorych, a w Polsce ponad 2500. Znacznie częściej chorują mężczyźni niż kobiety.
Częstość występowania tego nowotworu jest uwarunkowana geograficznie z ogromną przewagą krajów Dalekiego Wschodu. Średnio na świecie występowanie HCC dotyczy ok. 15 osób na 100 000, ale np. w Mongolii, ten współczynnik może wynosić nawet 99 na 100 000. W krajach basenu Morza Śródziemnego jest to 11-20, podczas gdy w Skandynawii poniżej 5 na 100 000 mieszkańców. W Polsce oblicza się częstość zachorowania u mężczyzn na 5, a wśród kobiet 3 na 100 000 osób.
Czynniki ryzyka
Marskość wątroby
Najczęstszym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi HCC jest marskość wątroby, zazwyczaj w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B i C. U 80-90% chorych HCC rozwija się na podłożu wątroby marskiej lub o znacznym stopniu włóknienia miąższu. Do dzisiaj nie wiadomo, czy zależy to od procesów regeneracyjnych zachodzących w marskiej wątrobie, czy też ten sam czynnik, który prowadzi do marskości bezpośrednio jest czynnikiem powodującym rozwój raka wątrobowokomórkowego. Marskość na podłożu wirusowego zapalenia wirusami hepatotropowymi prowadzi częściej do HCC niż np. pierwotna żółciowa marskość wątroby. Nakładanie się wielu czynników na marskość pozapalną, w tym spożywanie dużej ilości alkoholu czy genetyczna hemochromatoza zwiększają ryzyko powstania HCC. Należy również pamiętać o takich prostych czynnikach ryzyka jak płeć męska, czy zaawansowany wiek (upływ czasu trwania marskości).
Zakażenie wirusem zapalania wątroby typu C (HCV)
Obecnie podkreśla się, że zakażenie wirusem C jest głównym czynnikiem ryzyka i w ten sposób tłumaczy się wzrost zachorowań, choć do tej pory zwracano uwagę przede wszystkim na zakażenie wirusem B. Łącznie zakażenie HBV i HCV dotyczy około 3/4 chorych na HCC. W krajach świata zachodniego 70% chorych na HCC ma dodatni wynik anty-HCV. Oblicza się,że rozwój HCC następuje po ok. 30 latach od zakażenia wirusem C. Zagrożenie rozwojem HCC u chorych z HCV wzrasta wraz ze współistnieniem zakażenia wirusem B, HIV, nadużywaniem alkoholu, cukrzycą, otyłością i wiekiem (> 60 r.ż.) (1, 2, 3). Należy, więc przypuszczać, że w najbliższych dwóch dekadach liczba chorych z HCC, co najmniej, podwoi się. Z kolei badania biologii molekularnej nie potwierdziły interferencji HCV – RNA w genom hepatocytów. Brak szczepionki uodparniającej przeciw HCV powoduje, że jedynym czynnikiem zmniejszającym ryzyko rozwoju HCC u chorych z HCV jest skuteczne leczenie przeciwwirusowe.
Zakażenie wirusem zapalania wątroby typu B (HBV)
Zarówno obserwacje epidemiologiczne, jak i badania na poziomie molekularnym wskazują, że zakażenie wirusem B jest czynnikiem karcinogennym. Szczepienia ochronne, jak wykazały badania w niektórych krajach w sposób spektakularny obniżyły nawet o 60% zapadalność na HCC (4). HBV – DNA jest znajdowane w genomie hepatocytów zmienionych nowotworowo, mimo że nie stwierdza się zmian w markerach serologicznych zakażenia HBV. Ponadto zagrożenie rakiem wątrobowokomórkowym wzrasta wraz z nasileniem się replikacji wirusa (5).
Inne czynniki wirusowe
Nie udokumentowano dotychczas by zakażenie HDV, HAV i HEV były same czynnikami ryzyka dla rozwoju HCC.
Alkohol
Picie alkoholu ponad 50-70 g/dzień 13-krotnie zwiększa ryzyko rozwoju HCC. Należy jednak pamiętać, że u ok. 70% chorych taka sytuacja współistnieje z zakażeniem wirusem C.
Niealkoholowe stłuszczenie wątroby
Otyłość, zwłaszcza w powiązaniu z cukrzycą prowadzą do tzw. non-alcoholic fatty liver (NAFLD) i usposabia do powstania HCC.
Aflatoksyna
Aspergillus flavus jest grzybem pleśniowym, który zanieczyszcza niewłaściwie przechowywaną żywność w Azji i w Afryce. Grzybek ten jest bogaty w aflatoksynę. Powoduje ona mutacje genu p53 i rozwój HCC w zdrowej wątrobie, ale także poprzez nakładanie się na inne czynniki prowadzące do HCC (6).
Choroby metaboliczne
Hemochromatoza należy do klasycznych schorzeń metabolicznych, które prowadzą do HCC, występującego aż 200 razy częściej w marskości, rozwijającej się na tym tle. Do innych schorzeń metabolicznych zwiększających ryzyko powstania raka wątrobowokomórkowego należą: niedobór alfa-1-antytrypsyny, porfiria, tyrozynemia, rzadziej choroba Wilsona. Mutacja genu p53 jest prawdopodobnym mechanizmem powstania raka.
Gruczolak, leki antykoncepcyjne i anaboliki
Gruczolak powstający na podłożu długotrwałego stosowania leków antykoncepcyjnych lub androgenów jest rzeczywistym zagrożeniem powstania HCC u ok. 10% chorych (7).
Patologia
W wątrobie marskiej są widoczne różnej wielkości guzki. Zwykle guzki mniejsze niż 2 cm nie są rakiem wątrobowokomórkowym, choć wykazują znacznego stopnia dysplazję. Guzki większe niż 2 cm są z kolei bardzo często rakiem wątrobowokomórkowym. Makroskopowo na przekroju mają ogniska z wylewami krwawymi, obecnością żółci, stłuszczeniem i ogniskami martwicy. Są ogniskami hyperwaskularnymi. Wyróżnia się trzy rodzaje HCC:
– jednoogniskowy, rosnący rozprężająco,
– typ naciekający,
– typ rozlany, wieloogniskowy.
Częstość znajdowania ognisk raka poza otorebkowaną zmianą zależy od wielkości guza. Dla ognisk <2 cm częstość zmian poza ogniskiem HCC wynosi ok. 30%, dla zmian> 2 cm wzrasta do ok. 65%. Istotnym jest, że ponad 50% HCC jest zmianami wieloogniskowymi. Wieloogniskowość wiążę się z faktem karcinogenezy w wielu miejscach uszkodzonej wątroby. Innym czynnikiem występowania jednoczasowo kilku zmian jest przenoszenie się komórek raka poprzez układ wrotny. Rak wątrobowokomórkowy może być bardzo zróżnicowany. Guzy dobrze zróżnicowane mogą być zbudowane prawie z normalnych hepatocytów, mogą mieć strukturę beleczkową i budowę płacikową. W biopsji zmiana taka jest bardzo trudna do rozpoznania. Charakterystyczną cechą HCC jest jego powinowactwo i inwazyjność w stosunku do układu wrotnego. Jest to bardzo zły czynnik rokowniczy. Powoduje to możliwość rozprzestrzeniania się w miąższu wątroby, ale również narastanie skrzepliny w naczyniach wrotnych w obu kierunkach, niekiedy z zakrzepicą pnia żyły wrotnej i gwałtownym narastaniem nadciśnienia wrotnego, a następnie z krwotokami z żylaków i gwałtownym wodobrzuszem.
Naciekanie żył wątrobowych jest o wiele rzadsze, choć zdarza się, że czop nowotworowy infiltruje w kierunku żyły głównej dolnej, a nawet przedsionka. Jest to droga powstawania przerzutów do płuc.
Najrzadziej HCC nacieka na drogi żółciowe, bądź je uciska, a nawet może doprowadzić do zatykania przewodów wątrobowych tkankami martwiczymi.
Przerzuty HCC spotyka się w płucach, rzadziej w układzie kostnym, gruczołach nadnerczowych, nerkach, mózgu czy trzustce.
Objawy kliniczne
Objawy kliniczne raków wątrobowokomórkowych są zależne od dwóch czynników: stopnia złośliwości guza nowotworowego i wydolności miąższu wątroby. Prezentacja kliniczna ma postać uogólnionych objawów choroby nowotworowej oraz objawów „paranowotworowych” (poliglobulia, hiperkalcemia, hipoglikemia), bądź, jako nieme klinicznie, przypadkowe rozpoznanie.
Należy pamiętać, że rak wątrobowokomórkowy może ujawnić się krwotokiem do jamy otrzewnowej wskutek pęknięcia guza (8). U tych chorych pierwszym objawem będą cechy hipowolemii związanej z krwawieniem, a podczas badania palpacyjnego brzucha można stwierdzić objawy podrażnienia otrzewnej.
Współcześnie powinno się wszystkich chorych z czynnikami ryzyka rozwoju raka poddawać rutynowym badaniom kontrolnym (USG jamy brzusznej, AFP) w celu wykrycia zmian bezobjawowych, bo tylko w takiej sytuacji istnieje możliwość skutecznego leczenia.
Inny obraz kliniczny dotyczy chorych z rakiem wątrobowokomórkowym rozwijającym się w wątrobie zdrowej. Zwykle ujawnia się jako duży guz dopiero, gdy uwypukla powłoki nadbrzusza, bądź też sprawia chorym ból poprzez naciekanie np. na przeponę, lub daje objawy uciskowe na sąsiednie narządy. Objawom tym mogą towarzyszyć dolegliwości niespecyficzne, takie jak utrata masy ciała, apetytu, osłabienie.
Badania diagnostyczne
Do typowych markerów raka wątrobowokomórkowego należy alfafetoproteina (AFP). Jej wzrost obserwuje się w bardzo szerokim zakresie od 500 ng/ml do ponad 10 000 ng/ml. Warto podkreślić, że wzrost AFP w 95% wiąże się z rozwojem guza, ale aż ok. 40% pacjentów choruje na raka wątrobowokomórkowego bez podwyższenia stężenia AFP (9). Niemniej wysokie stężenia AFP wskazują na dużą agresywność nowotworu, naciekanie naczyń wrotnych itp. Rokowanie u tych chorych jest gorsze. Z kolei u 30% chorych z marskością wątroby stwierdza się miernego stopnia podwyższenie stężenia AFP w surowicy, współistniejące często z podwyższeniem aktywności transaminaz, bez obecności guza i wówczas wskazuje to na aktywny proces zapalny w wątrobie. Jeśli guz uciska drogi żółciowe wzrasta stężenie bilirubiny (choć może być wykładnią niewydolności wątroby), podwyższona jest aktywność fosfatazy alkalicznej i gammaglutamylotranspeptydazy.
Diagnostyczne postępowanie dopełniają badania obrazowe: ultrasonografia, tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny (10, 11). Rzadziej wykonuje się angiografię lub scyntygrafię. Celem tych badań jest: ustalenie wielkości, liczby zmian i ich topografii, różnicowanie z innymi zmianami ogniskowymi w wątrobie, ustalenie stopnia uszkodzenia miąższu wątroby, ocena naczyń wątroby, w tym przede wszystkim drożności układu wrotnego, ustalenie stopnia nadciśnienia wrotnego, stwierdzenie splenomegalii, istnienia żylaków przełyku, wodobrzusza a następnie w oparciu o wyniki badań wizualizacyjnych ustalenie właściwego leczenia.
Leczenie chorych na raka wątrobowokomórkowego
Wybór sposobu leczenia zależy w dużym stopniu od zaawansowania lokalnego (liczba zmian, ich wielkość, istnienie ognisk satelitarnych, naciekanie układu wrotnego, żył wątrobowych, czy dróg żółciowych), stadium nowotworu (stwierdzenie zmian pozawątrobowych) naciekanie układu wrotnego, żył wątrobowych, czy dróg żółciowych oraz stanu i funkcji wątroby (obecność marskości) (12, 13). Obecne możliwości terapeutyczne to: resekcja guza, lokalne regionalne leczenie (niszczenie guza wysokimi i niskimi temperaturami, alkoholizację czy też chemoembolizację), chemioterapia i transplantacja wątroby.
Prewencja HCC jest ważnym instrumentem zmniejszenia częstości występowania raka wątrobowokomórkowego.
W rozważaniach klinicznych i wyborze sposobu leczenia pomocna bywa skala Childa-Pugh. Również skala Okudy (tab. 1), która jeszcze dzisiaj bywa wykorzystywana w podejmowaniu decyzji o operacji. Chorzy z grupy I są kwalifikowani do operacji, w grupie II decyzja jest indywidualna, a w grupie III operacja jest przeciwwskazana.
Tabela 1. Skala Okudy.
Inne proponowane skale prognostyczne przedstawiono w tabeli 2. Im mniej punktów wynika z obliczeń tym rokowanie jest lepsze.
Tabela 2. Skala prognostyczna.
Badania przesiewowe w kierunku HCC
Najlepsze wyniki leczenia uzyskuje się w grupie chorych, u których guz nie przekracza 3 cm. Z kolei wiadomym jest, że podwojenie masy guza następuje w ciągu 6-12 miesięcy. W oparciu o te dane zaleca się wykonywanie w grupie chorych podwyższonego ryzyka (płeć męska, chorzy na marskość, zakażenie wirusem B i C, hemochromatoza, nadużywanie alkoholu) raz na 6 miesięcy oznaczeń AFP i USG jamy brzusznej. Wzrost stężenia AFP lub zmiany w USG upoważniają do wykonania pełnej diagnostyki z wykorzystaniem KT i RM. Należy jednak podkreślić, że najnowsze opinie chirurgów amerykańskich odrzucają alfafetoproteinę, jako istotny wskaźnik, uważając, że każdy guzek o średnicy>1 cm w wątrobie marskiej, powinien być traktowany jako wczesna postać HCC i bardzo dokładnie oceniany. Nie znaczy to, że istnieje uzasadnienie wykonywania biopsji cienkoigłowej w grupie chorych z niepewnym rozpoznaniem, gdyż liczba niepewnych rozpoznań histologicznych jest znaczna (14).
Te ogólne zalecenia mają swoje ograniczenia. Np. chorzy w grupie B i C Childa-Pugh nie są kandydatami do resekcji wątroby. Sens wykonywania kontrolnych badań u tych chorych byłby wówczas, gdybyśmy mogli zapewnić im transplantacje wątroby w przypadku ustalenia wskazań, a bardzo często takiej możliwości nie ma. Tak więc wykonywanie screeningu jest uzasadnione u chorych grupy A wg klasyfikacji Childa i ewentualnie B.
Postać fibrolamellarna raka wątrobowokomórkowego
Postać fibrolamellarna raka wątrobowokomórkowego (ang. Fibrolamellar carcinoma – FLC) jest odmienną postacią HCC, mającą charakterystyczny obraz morfologiczny. W badaniach wizualizacyjnych i w budowie morfologicznej jest zwykle dużym guzem, hiperwaskularnym z ogniskiem martwicy w części centralnej i ze zwapnieniami. Jest guzem otorebkowanym. Stanowi ok. 2% wszystkich HCC. Występuje w młodszym wieku (w przedziale 20-35 r.ż.) i nie ma preferencji do płci. Guz ten rozwija się zwykle u osób młodych i niema związku z wcześniej istniejącą marskością wątroby, przewlekłym zakażeniem HBV czy HCV ani innymi czynnikami ryzyka. Podwyższone wartości AFP obserwuje się w nielicznych przypadkach – u ok. 15% chorych. W większości jest to zmiana ogniskowa pojedyncza. Guz osiąga zwykle znaczne rozmiary i bezpośrednia ekspansja na sąsiednie struktury anatomiczne jest częsta. Pomimo to, rozległa resekcja chirurgiczna jest możliwa i przynosi dobre rezultaty. W tej grupie pacjentów potencjał regeneracyjny wątroby jest bardzo duży.
Postępowaniem z wyboru u tych chorych jest resekcja wątroby. Z kolei transplantacja ze względu na ryzyko nawrotu choroby pomimo mniejszej agresywności tego wariantu HCC (leczenie immunosupresyjne) jest co najmniej dyskusyjna. Należy się liczyć z nawrotem choroby nowotworowej w przeszczepionej wątrobie tyle, że dochodzi do tego znacznie później. Penn i wsp. przedstawili wyniki przeszczepiania wątroby w tej grupie chorych, 5-letnie przeżycie wynosiło 55%. Podobne wyniki opublikował ośrodek w Hanowerze 48,8%. Największa populacja biorców – 41 chorych w Pittsburgu leczona resekcją wątroby lub OLTx. Prawie 90% spośród tych chorych w chwili rozpoznania było w stadium IVA lub IVB wg klasyfikacji TNM, 10-letnie przeżycie w grupie leczonych resekcją wynosiło 70% zaś OLTx 28%. Te niepomyślne wyniki może w pewnym stopniu tłumaczyć fakt, iż OLTx rozważano wówczas, gdy częściowa hepatektomia nie była możliwa ze względu na rozległość procesu nowotworowego. Większość pacjentów otrzymywała adjuwantową chemioterapię (doksorubicyna i/lub cisplatyna).
Często pierwszym objawem jest wyczuwalna w lewym nadbrzuszu masa, ból, utrata apetytu i sił. Alfafetoproteina bywa podwyższona u ok. 15% chorych z FLC. Mimo, że na ogół w momencie rozpoznania jest dużą zmianą, to rokowanie jest lepsze, gdyż rozwój jego jest powolny, częściej jest możliwa resekcja lub transplantacja, a dodatkowo miąższ wątroby jest nieuszkodzony.
HCC u chorych z marskością wątroby
Takie czynniki jak wieloogniskowość zmian, znacznego stopnia uszkodzenie miąższu wątroby i ryzyko nawrotu lub raczej ujawnienia się nowotworu w innej części wątroby limitują możliwości leczenia chorych na HCC, który powstał w wątrobie marskiej.
Chorzy w grupie C wg klasyfikacji Childa (tab. 3) nie są kandydatami do resekcji wątroby. Chorzy w grupie B mogą być kwalifikowani do resekcji w ograniczonym zakresie. Jedynie pacjenci z prawidłowym stężeniem bilirubiny, bez wodobrzusza, z prawidłowym wskaźnikiem protrombinowym mogą być poddani leczeniu operacyjnemu.
Tabela 3. Kwalifikacja chorego do resekcji wątroby.
Za przeciwwskazanie do resekcji uważa się podwyższenie aktywności transaminaz, wodobrzusze, znaczne nadciśnienie wrotne, zmniejszona liczba płytek krwi.
Zakres wykonywanych resekcji jest ograniczony. Rzadko wykonuje się hemihepatektomię. W sytuacji, gdy istnieje szansa na regenerację wątroby (chorzy w grupie A) przed zabiegiem wykonuje się embolizację gałęzi żyły wrotnej, by doprowadzić do zwiększenia masy wątroby, która pozostanie. Przerost jest zauważalny w ciągu 2-6 tygodni od zabiegu. Z analizy wynika, że zmniejsza niebezpieczeństwo powikłań po resekcji nawet o 50%.
Resekcje wątroby są obarczone znacznym odsetkiem nawrotów raka (15). Wynika to z faktu, że przyczyną powstania raka jest zmieniony miąższ wątroby. I tak nawrót w ciągu 1 roku wynosi 40%, w ciągu 2 lat – 60%, a okresie 5 lat nawet 80%. Czynniki, które usposabiają do nawrotu choroby podano w tabeli 4.
Tabela 4. Czynniki usposabiające do nawrotu raka watrobowokomórkowego.
Przeszczepianie wątroby z powodu raka wątrobowokomórkowego
Rak wątrobowokomórkowy jest nowotworem, który może być leczony przeszczepianiem wątroby. Transplantację wątroby w HCC u pacjentów z marskością wątroby traktuje się, jako radykalny sposób leczenia nowotworu oraz współistniejącego stanu przednowotworowego. Wykonując transplantację usuwamy zmiany rozpoznane i nierozpoznane przed operacją, ale także wycinamy całą wątrobę, której tkanka jest niejako podłożem powstania raka. Na przestrzeni lat na podstawie zebranych doświadczeń leczenia chorych z HCC metoda transplantacji zmieniała się strategia postępowania. Początkowy entuzjazm lat 70. nie został potwierdzony uzyskanymi wynikami leczenia. Pierwsze doniesienia o efektach leczenia tą metodą nie były zachęcające. W latach 80. kwalifikowano chorych do OLTx z nowotworami, którzy ze względu na rozległość procesu nowotworowego nie mogli być poddani resekcji chirurgicznej. W latach 80. i 90. Centralny Rejestr Nowotworowy w USA, Wielkiej Brytanii i pozostałej Europy podawał rozczarowujące wyniki. 5-letnie przeżycie pacjentów dotyczyło jedynie 18% spośród 365 analizowanych pacjentów. Większość biorców zmarła z powodu nawrotu w przeszczepionym narządzie i przerzutów odległych w ciągu 2 pierwszych lat obserwacji.
Obecnie najlepsze wyniki po transplantacji uzyskuje się, jeśli spełnione są tzw. kryteria mediolańskie (tab. 5) (16, 17, 18), które precyzują wskazania do transplantacji wątroby. Wyniki grupy z Pittsburga dokumentują znakomite wyniki OLTx, u chorych, u których małe ogniska HCC wykrywano podczas kwalifikacji do zabiegu przeszczepienia wątroby z powodu marskości. Inne doniesienie z tego ośrodka raportuje 3-letnie przeżycie pacjentów po OLTx z powodu HCC w I, II, III i IV A stadium (TNM klasyfikacja) wynosiło odpowiednio: 75, 75, 56 i 26% (19). W Hanowerze stwierdzono znacznie lepsze, bo 5-letnie przeżycie pacjentów w stadium I oraz II HCC, które wynosiło 75,5% w porównaniu ze stadium II i IV tylko 22,3% (20). Ostatnio publikowane dane nie wykazują zależności wyników przeszczepiania od klasyfikacji TNM, gdy HCC ma wyłącznie wątrobową lokalizację. Rokowanie w takich przypadkach należy uzależniać od średnicy guza i charakterystyki morfologicznej nowotworu (stopień zróżnicowania). Klintmalm i wsp. opublikowali wyniki dużej analizy; 5-letnie przeżycie dla średnicy guza <3 cm, 3 cm i> 5 cm wynosiło odpowiednio 59,9%, 48,7% i 32,6% (21). Te obserwacje potwierdzają znaczenie starannej kwalifikacji chorych do OLTx.
Tabela 5. Kryteria transplantacji wątroby.
Znaczne wysiłki badaczy koncentrują się na określeniu czynników ryzyka nawrotu choroby nowotworowej po OLTx. Wydaje się bardziej prawdopodobne istnienie mikroskopowych ognisk metastatycznych poza wątrobą, obecnych już w chwili transplantacji lub transmisji komórek nowotworowych w czasie chirurgicznych manipulacji. Jest mało prawdopodobne zaś, by nowotwór rozwinął się de novo w tak krótkim czasie po OLTx. W literaturze opisano obecność komórek nowotworowych w żyle wrotnej i prawym przedsionku podczas częściowej hepatektomii z powodu HCC. Czynniki ryzyka, podobne do tych jak w przypadku resekcji, są następujące: średnica guza, liczba ognisk, zajęcie obu płatów wątroby, makroskopowy lub mikroskopowy obraz inwazji naczyniowej nowotworu, morfologiczny obraz zróżnicowania histologicznego guza, zajęcie lokalnych węzłów chłonnych, płeć męska, wiek chorego i współistnienie zakażenia HBV lub HCV.
5-letnie przeżycia przy stosowaniu takich kryteriów wynoszą od 70-75% (18). Są więc podobne do wyników przeszczepiania obserwowanych w innych grupach biorców z innych wskazań. Mała liczba narządów do przeszczepienia spowodowała, że czas oczekiwania na transplantację wydłuża się. W niektórych krajach stwarza się preferencję w transplantacjach dla chorych z HCC. Zaakceptowano także przeszczepianie wątroby od dawcy żywego spokrewnionego.
Chorzy oczekujący na transplantację są poddawani leczeniu HCC wg protokołu transplantacyjnego przyjętego w poszczególnych ośrodkach. Obecnie najczęściej jest to chemoembolizacja (ang. transarterial chemoembolization, TACE) lub też termoablacja. TACE jest dość atrakcyjną metodą lokalnego leczenia przeciwnowotworowego w HCC. Pod koniec lat 90. zainteresowanie transplantologów zaczęło się bardziej skupiać na tej metodzie niż systemowej chemioterapii. Lokalne podanie cytostatyków ma szereg praktycznych zalet. TACE stała się elementem schematu leczenia biorców zakwalifikowanych do lx we wczesnym stadium nowotworu. Uzyskiwano dobre wyniki leczenia w tej grupie chorych porównywalne do tych obserwowanych ze wskazań nienowotworowych 71-79% po 3 i 5 latach. Częstość nawrotu choroby nowotworowej oceniono na 3,5% do 8%. W analizowanych przypadkach, pochodzących z różnych ośrodków częstość stosowania TACE wahała się od 0 do wszystkich transplantowanych chorych. W opublikowanych danych przez Mazzaferro nie było żadnej różnicy w przeżyciu chorych i okresie czasu, jaki upłynął od OLTx do wystąpienia nawrotu HCC w grupie chorych leczonych i nieleczonych TACE (16). Llovet przedstawił znakomite wyniki przeszczepiania wątroby: 74% 5-letnie przeżycie pacjentów bez żadnej postaci adiuwantowego leczenia (22). W obu tych publikacjach zwraca uwagę krótki czas oczekiwania biorców od chwili rozpoznania do transplantacji, wynosił bowiem 2 miesiące. Jednak w kolejnym doniesieniu, gdy TACE nie stanowiło obligatoryjnego składnika leczenia przedtransplantacyjnego w tym ośrodku, Llovet wykazał, iż około 1/4 kandydatów oczekujących na przeszczepienie wątroby została zdyskwalifikowana z tej formy leczenia ze względu na znaczną progresje HCC, gdy okres oczekiwania wydłużył się ze wspomnianych 64 dni do 162 dni (23). Lokalna regionalna terapia przedtransplantacyjna może być formą pomostowego leczenia, ograniczającego progresję choroby nowotworowej w okresie oczekiwania na transplantacje wątroby. Autorzy z ośrodka paryskiego w prezentowanych wynikach wskazują, iż TACE powodował zmniejszenie średnicy guza o co najmniej 50%, wydłużając okres wolny od wznowy nowotworu po OLTx. Harnois i wsp. (24) zastosowali tę metodę w okresie poprzedzającym przeszczepienie u biorców z HCC do 3 ognisk o średnicy <5 cm, bez cech inwazji naczyniowej. Roczne przeżycie chorych wynosiło 91%, 2-letnie 84%.
W niektórych ośrodkach wskazania do transplantacji z powodu raka wątrobowokomórkowego zostały poszerzone. Zaakceptowano w nich tzw. kryteria San Francisco z Uniwersytetu w Kalifornii (tab. 5). Dane z tych ośrodków przekonują, że w poszerzonych wskazaniach wyniki nie są gorsze (25, 26).
W 2009 r. zostały opublikowane nowe propozycje kryteriów kwalifikacji chorych do przeszczepienia wątroby z powodu raka wątrobowokomórkowego (27). W oparciu o analizę retrospektywną 1556 chorych (w grupie tej są również chorzy, u których wykonano przeszczepienie wątroby w naszej Klinice) rozważa się obecnie zaproponowanie akceptacji do transplantacji wątroby chorych z pojedynczym guzem o średnicy 7 cm lub mniejszymi guzami w liczbie do 7. Są to tzw. kryteria „ up to seven ”. Doniesienie to jest zapewne początkiem dyskusji. Jest badaniem retrospektywnym, opartym na ocenie wielkości guza w wyciętej podczas transplantacji wątrobie. W opublikowanych głosach dyskusyjnych zwrócono uwagę, że wielkość raka wątrobowokomórkowego powinna być oceniona w badaniach wizualizacyjnych przed decyzją o przeszczepieniu, a ponadto zapomina się ciągle o roli czynników biologicznych HCC i jego wpływie na odległe wyniki transplantacji (28, 29).
Inne sposoby leczenia chorych na raka wątrobowokomórkowego
Do chemoembolizacji (ang. transarterial chemoembolisation – TACE) używa się takich leków jak: doxorubicyna, mitomicyna C, epirubicyna bądź cisplatyna.
Przeciwwskazaniem do chemoembolizacji jest niewydolność wątroby, zakrzepica żyły wrotnej, żółtaczka mechaniczna i niewydolność nerek.
Efekt chemoembolizacji jest widoczny poprzez: zmniejszenie się średnicy guza, zmniejszenie się unaczynienia tętniczego, nie pojawianie się ognisk satelitarnych.
Metody ablacyjne
Metody ablacyjne należą do tzw. loko-regional terapii (30, 31, 32, 33). Wprowadzenie tych metod wiąże się z ograniczonymi możliwościami leczenia resekcją wątroby czy transplantacją tego narządu. Wśród metod tych wyróżnia się:
1. niszczenie guza poprzez wstrzykiwanie toksycznych roztworów do zmian nowotworowych,
2. techniki ablacyjne (niszczenie guza przegrzewaniem – termoablacja lub niskimi temperaturami – krioterapia),
3. metody izotopowe z zastosowaniem promieniowania (np. Ytrium) z zastosowaniem mikrocząsteczek.
Metody te mają swoje ograniczenia. Jedną z nich jest wielkość guza. Zmiany o średnicy ponad 5 cm jest trudno poddać skutecznemu leczeniu wstrzykiwaniem alkoholu, czy termoablacją. Należy również pamiętać, że rak wątrobowokomórkowy bardzo często rozwija się w postaci zmian wieloogniskowych.
Spośród wielu metod należących do tego rodzaju terapii najczęściej stosowane są dwie: alkoholizacja guza i termoablacja.
Jednym z typowych wskazań do termoablacji jest zatrzymanie rozwoju raka wątrobowokomórkowego na czas oczekiwania na narząd u chorych zakwalifikowanych do transplantacji wątroby z granicznymi kryteriami („ bridge to transplantation ”).
Pozostałe sposoby leczenia chorych na HCC
Zarówno systemowa, jak również regionalna chemioterapia nie przyniosła dotychczas przełomu w leczeniu chorych na raka wątrobowokomórkowego. Spośród nowych sposobów leczenia chemicznego wymienia się schemat o nazwie PIAF, w którym łączy się podawanie doxorubicyny, cisplatyny, 5-fluorouracylu i interferonu (34). Także radioterapia zewnętrzna nie poprawia szans leczenia chorych z nieoperacyjnymi HCC (35). W trakcie badań jest stosowanie terapii przeciwciałami monoklonalnymi (Bevacizumab), w immunoterapii (36), czy też czynnikami wzrostu (37). Spośród wielu wymienianych, najbardziej obiecujący wydaje się być schemat PIAF.
W ostatnim okresie nową nadzieję w leczeniu chorych na nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego wniósł preparat o nazwie Sorafenib. Należy on do leków zaliczanych do terapii celowanych. Lek ten jest inhibitorem kinaz, a przez to doprowadza do zahamowania rozwoju HCC. W badaniach randomizowanych wykazano, że jest to pierwszy lek stosowany w terapii systemowej, który przedłuża życie chorym na raka wątrobowokomórkowego (38, 39).
Obecnie brakuje dostatecznych danych, by określić czy chemioterapia przedtransplantacyjna zwiększa szansę powodzenia OLTx w istotny sposób w grupie potencjalnych biorców z HCC. Nie istnieje także pogląd, czy TACE ma przewagę nad systemową chemioterapią w kontekście poprawy wyników przeszczepiania i zmniejszenia częstości nawrotów HCC. W kilku badaniach wykazano obiecujące wyniki OLTx uzupełnionego przedtransplantacyjną chemioterapią lokalną (cisplatyna, doksorubicyna, mitomycyna) i potransplantacyjnym systemowym podawaniem doksorubicyny w grupie biorców z HCC, przekraczającym 5 cm; 5-letnie przeżycie wynosiło 48%, przy czym, jeśli średnica guza wynosiła 5-7 cm, odsetek ten wynosił 55%, zaś, gdy>7 cm tylko 34%. Adiuwantowa chemioterapia systemowa może być rozważana w okresie potransplantacyjnym jako profilaktyka nawrotu HCC u chorych z niekorzystną histologiczną charakterystyką guza.
Wobec niejednoznacznej skuteczności przedtransplantacyjnych form antynowotworowej terapii nadal trwają dyskusje nad potrzebą i zakresem jej stosowania. Niektórzy autorzy opisali korzyści takiego leczenia, inni nie potwierdzają tych danych, a jeszcze inni uważają je za nieuzasadnione. Wydaje się, że głębsza analiza tematu oparta na badaniach klinicznych większej grupy chorych, pozwoli na bardziej wyważony pogląd i ustalenie indywidualnych wskazań do leczenia uzupełniającego.
Istotny wpływ na wyniki przeszczepiania wątroby w tej grupie biorców ma stosowane leczenie immunosupresyjne. Ponad 30 lat temu Starzl wyraził opinię, że immunosupresja może być czynnikiem odpowiedzialnym za akcelerację tempa wzrostu i nawrót HCC w przeszczepionym narządzie (40). Ten pogląd potwierdza szereg danych w piśmiennictwie, uzyskanych w badaniach doświadczalnych i obserwacji klinicznej (41, 42). Nadal jednak wiele aspektów biologii HCC i nawrotu po OLTx pozostaje niewyjaśnionych. Upośledzenie odpowiedzi immunologicznej biorcy, w tym komórkowych mechanizmów przeciwnowotworowych (komórki NK), jest jednym z czynników odpowiedzialnych za tempo rozwoju metastatycznej choroby potransplantacyjnej. Wiele przemawia za tym, że cyklosporyna promuje rozwój nowotworu. W doświadczalnym modelu choroby metastatycznej okazało się, że cyklosporyna miała negatywny stymulujący wpływ na powstanie i wzrost ognisk metastatycznych. Myszy, które otrzymywały cyklosporynę prezentowały znaczny obszar inwazji nowotworowej i nasilony proces neowaskularyzacji w obrębie szybko powstających ognisk metastatycznych guza, po podaniu syngenicznych komórek CT-26 adenocarcinoma (rak jelita grubego) do żyły wrotnej (43). Odmienny wpływ wykazuje rapamycyna, ogniska przerzutów nowotworowych były znacznie mniejsze o ograniczonej istotnie powierzchni i bez unaczynienia (44). W innym eksperymencie wykazano także negatywny wpływ CsA na nawrót HCC u szczurów. Cyklosporyna wpływa na zmianę morfologii komórek adenocarcinoma i nasila się ich zdolności migracji, promując inwazyjny fenotyp komórek i progresję nowotworu w mechanizmie niezależnym od upośledzenia immunokompetencji biorcy, bowiem cyklosporyna indukuje produkcję TGF-B (45). Glikokortykoidy mogą w istotny sposób nasilać tempo wzrostu nowotworu. Uważa się, że mykofenolan mofetylu może zwalniać progresję ze względu na właściwości antymetabolitu (46).
W badaniach in vitro oceniano wpływ prografu, rapamycyny i ich kombinacji na wzrost komórek ludzkiego raka wątrobowokmórkowego. Wykazano, iż rapamycyna w przeciwieństwie do prografu silnie hamuje wzrost komórek nowotworowych HCC. Zastosowanie Rapamycyny łącznie z prografem znosiło stymulujący wpływ prografu na HCC (47).
Pacjent z rozpoznaniem nowotworu wątrobowokomórkowego powinien być ostrożnie i skrupulatnie kwalifikowany do tej formy leczenia z uwzględnieniem powszechnie przyjętych i akceptowanych kryteriów (kryteria Milano, San Francisco, czy nowe kryteria mediolańskie). Schemat proponowanego leczenia immunosupresyjnego (ogólny potencjał immunosupresyjny) powinien być optymalizowany i indywidualizowany zależnie od stanu klinicznego i immunologicznego biorcy. Inhibitory sygnału proliferacji wiążące się z kompleksem enzymów i czynników wzrostowych m – TOR (mammalian Target of Rapamycin) ( sirolimus lub ewerolimus) z uwagi na właściwości onkostyczne mają w nim swą pozycję. Biorcy przeszczepu wątroby powinni być monitorowani w kontekście nawrotu choroby nowotworowej. Należy wykonywać seryjne oznaczenia stężenia markerów nowotworowych w surowicy i odpowiednio częste badania obrazowe w zależności od stanu klinicznego pacjenta.
Szczegółowe opracowanie naszych doświadczeń z oceną przyjętej strategii postępowania w okresie poprzedzającym transplantację oraz stosowanego leczenia po zabiegu przeszczepienia znajdzie się w przygotowywanych przez zespół Kliniki osobnych publikacjach. Piśmiennictwo
1. Salomon JA, Weinstein MC, Hammit JK et al.: Empirically calibrated model of hepatitis C virus infection in the United States. Am J Epid 2002; 156, 761-66.
2. Bosch FX, Ribes J, Borras J: Epidemioloy of primary liver cancer. Sem Liver Dis 1999; 19, 271-73
3. Bruix J, Barrera JM, Calvet X et al.: Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Spanish patients with hepatocellular carcinoma and hepatic cirrhosis. Lancet 1989; 2, 1004-6.
4. Hang MH, Chen CJ, Lai MS et al.: Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med 1997; 336, 1855-9.
5. Yang HI, Lu SN, Liaw YF et al.: Hepatitis B antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2002; 347, 168-74.
6. Peers FJ, Bosch FX, Kaldoer JM et al.: Aflatoxin exposure, hepatitis B virus and liver cancer in Swaziland. Int J Cancer 1987; 39, 545-53.
7. Leese T, Farges O, Bismuth H: Liver cell adenomas. A 12-year surgical experience from the hepatobiliary unit. Ann Surg 1988; 208, 558-64.
8. Yeh CN, Lee WC, Jeng LB et al.: Spontaneous tumour rupture and prognosis in patients with hepatocellular carcinoma. Br J Surg 2002; 89, 1125-9.
9. Ikai I, Itai Y, Okita K et al.: Report of the 15th follow-up survey of primary liver cancer. Hepat Res 2004; 28, 21-9.
10. Murakami T, Kim T, Takahashi S et al.: Hepatocellular carcinoma: multidetector row helical CT. Abdom Imaging 2002; 27, 139-46.
11. Burrel M, Llovet JM, Ayuso C et al.: MRI angiography is superior to helical CT for detection of HCC prior to liver transplantation: an explant correlation. Hepatology 2003; 38, 1034-42.
12. Llovet JM, Bru C, Bruix J: Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin. Liver Dis 1999; 19, 329-38.
13. Bruix J, Sherman M, Llovet JM et al.: Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona 2000 EASL conference. J Hepatol 2001; 35, 421-30.
14. Durand F, Regimbeau JM, Belghiti J et al.: Assessments of the benefits and risks of the percutaneous biopsy before surgical resection of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2001; 35, 254-58.
15. Portolani N, Chen MS, Coniglio A et al.: Early and late recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma: prognostic and therapeutic implications. Ann Surg 2006; 243, 229-35.
16. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al.: Liver Transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334, 693-99.
17. Zieniewicz K, Kornasiewicz O, Krawczyk M et al.: Influence of Milan criteria on the outcome of liver transplantation in patients with hepatocellular cancer. 5th International Meeting Hepatocellular Carcinoma. Eastern and Western Experiences. Houston. Texas, 11-13th January 2007.
18. Di Bisceglie AM: Pretransplant treatment for hepatocellular carcinoma: Do they improve outcomes? Liver Transplantation 2005; 11, S10-S13.
19. Iwatsuki S, Starzl TE, Shean DG et al.: Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 1991; 214, 221-29.
20. Pilchmayr R, Weimann A, Oldhafer K et al.: Role of liver transplantation in the treatment of unresectable liver cancer. World J Surg 1995; 19, 807-13.
21. Klintmalm G, Goran B: Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a registry report of the impact of tumor characteristics on outcome. Ann Surg 1988; 228, 479-90.
22. Llovet JM, Bruix J, Fuster J: liver transplantation for hepatocellular carcinoma: the tumor node metastases classification does not have prognostic power. Hepatology 1998; 27, 1572-77.
23. Llovet JM, Fuster J, Bruix J: Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early HCC: resection versus transplantation. Hepatology 1999; 30, 1434-40.
24. Harnois DM, Steers J, Andrews JC et al.: Preoperative hepatic artery chemoembolisation followed by OLT for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl Surg 1999; 5, 192-99.
25. Di Bisceglie AM: Who and how should a hepatologist screen for hepatocellular carcinoma. American Association for the Study of Liver Diseases. Boston 2007; str. 195-98.
26. Yao FY, Ferrell L, Bass NM et al.: Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001; 33, 1394-403.
27. Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R et al.: Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol 2009; 10, 35-43.
28. Neuberger J: Liver-cell cancer and transplantation. Lancet Oncol 2009; 10, 5-7.
29. Sotirpoulos GS, Molmenti EP, Lang H: Milan criteria, up-to-seven criteria, and the illusion of a rescue package for patients with liver cancer. Lancet Oncol 2009; 10, 207-209.
30. Takayama T: Early HCC therapy: resection, radiofrequency or transplantation. 5th International Meeting Hepatocellular Carcinoma. Eastern and Western Experiences. Houston. Texas, 11-13th January 2007.
31. Chen MS, Li JQ, Zheng Y et al.: A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2006; 243, 321-28.
32. Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D et al.: Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radiofrequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology 2003; 228, 235-40.
33. Choi D, Lim HK, Rhim H et al.: Percutaneous radiofrequency ablation for recurrent hepatocellular carcinoma after hepatectomy: Long-term results and prognostic factors. Annals of Surgical Oncology 2007; 14, 2319-29.
34. Thomas MB: Treatment of multinodular HCC – medical therapy. 5th International Meeting Hepatocellular Carcinoma. Eastern and Western Experiences. Houston. Texas, 11-13th January 2007.
35. Seong J: Combination of radiotherapy with other therapies: Eastern experience. 5th International Meeting Hepatocellular Carcinoma. Eastern and Western Experiences. Houston. Texas, 11-13th January 2007.
36. O'Beirne J: Immunotherapy of hepatocellular carcinoma. Is there the role? 5th International Meeting Hepatocellular Carcinoma. Eastern and Western Experiences. Houston. Texas, 11-13th January 2007.
37. Furuse J, Chan ATC: Growth factors and non growth factors as therapeutic targets in hepatocellular carcinoma. 5th International Meeting Hepatocellular Carcinoma. Eastern and Western Experiences. Houston. Texas, 11-13th January 2007.
38. Llovet JM, Villanueva A: Current management of hepatocellular carcinoma: Going for a cure. American Association for the Study of Liver Diseases. Boston, 2007; str. 178-84.
39. Roberts LR: Emerging experimental therapies for hepatocellular carcinoma: What if you can't cure? American Association for the Study of Liver Diseases. Boston 2007; str. 185-94
40. Starzl TE, Porter KA, Brettschneider L et al.: Clinical and pathological observation after orthotopic transplantation of the human liver. Surg Gyn Obstet 1969; 128: 327-39.
41. Krawczyk M: Rak wątrobowokomórkowy. Hepatologia 2008; 8, 92-99.
42. Friese CE, Ferel L, Liu T et al.: Effect of systemic cyclosporine on recurrence after liver transplantation in a model of hepatocellular cancer. Transplantation 1997; 67, 510-13.
43. Hojo M, Morimoto T, Malucio M et al.: Cyclosporine induces cancer progression by a cell-autonomus mechanism. Nature 1999; 397: 530-34.
44. Guba M, Breitenbach P, Steinbauer M et al.: Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by angiogenesis: involvement of vascular endothelial growth factor. Nature Med 2002; 8, 128-30.
45. Ceriello A, Mezza F, Cozzolino S et al.: Role of immunosuppression in recurrence after liver transplantation for diethylnitrosamine-induced tumors in rats. Transpl Int 1994, 7 (suppl.), S204-07.
46. Ołdakowska-Jedynak U, Pączek L, Krawczyk M: Pierwotny rak wątrobowokomórkowy jako wskazanie do przeszczepienia wątroby. Pol Arch Med Wew 2003; 9, 1025-31.
47. Schumacher G, Oidtmann M, Ruegeberg A: Rapamycin inhibits growth of human hepatoma cells alone or combinef with tacrolimus, while tacrolimus alone accelerates cell growth. Liver Transpl 2001; Abstract 280, str. C-70.
otrzymano/received: 2009-10-30 zaakceptowano/accepted: 2009-12-04 Adres/address: *Marek Krawczyk Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa e-mail: marek.krawczyk@wum.edu.pl Artykuł Rak wątrobowokomórkowy – rola leczenia chirurgicznego z uwzględnieniem zasad kwalifikacji do przeszczepiania wątroby w Czytelni Medycznej Borgis. |
  Proszę kliknąć w wybraną okładkę aby przejść na stronę czasopisma
 |
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku |