© Borgis - Post�py Nauk Medycznych 9, s. 640-645
*Katarzyna Smalisz-Skrzypczyk, Anna Klukowska, Katarzyna Pawelec, Micha� Matysiak
Analiza przyczyn zmian zakrzepowo-zatorowych u dzieci
The analysis of the cause of thromboembolism in children
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Micha� Matysiak
Streszczenie
Wst�p. Zakrzepica wyst�puje u dzieci znacznie rzadziej ni� u doros�ych.
Cel. 1. Ocena przyczyn zmian zakrzepowo-zatorowych u dzieci. 2. Ustalenie czynnik�w ryzyka zakrzepicy u dzieci. 3. Ocena wynik�w leczenia zmian zakrzepowo-zatorowych u dzieci.
Materia� i metody. W pracy przedstawiono analiz� 70 przypadk�w (32 ch�opc�w, 38 dziewczynek) u dzieci kierowanych do Kliniki w latach 2007-2012 z powodu zakrzepicy. U wszystkich pacjent�w oceniono: wiek wyst�pienia, lokalizacj� oraz przyczyn� powstania zakrzepu. U wszystkich analizowanych pacjent�w wykonano badania w kierunku wrodzonej trombofilii.
Wyniki. Wiek wyst�pienia zakrzepicy wynosi� od pierwszego tygodnia �ycia do 17 lat, mediana 6,5 roku. Zakrzepica t�tnicza wyst�pi�a u 11 (16%), �ylna u 59 (84%) pacjent�w. Zakrzepy zlokalizowane by�y najcz�ciej w �y�ach g��bokich ko�czyn (n = 27, 38%) oraz w zatokach �ylnych o�rodkowego uk�adu nerwowego (n = 15, 21%). Najcz�stszymi przyczynami zakrzepicy by�y: wrodzona trombofilia (n = 27, 39%), zaka�enia (n = 15, 21%), zabiegi chirurgiczne (n = 14, 20%). Nadp�ytkowo�� samoistn� stwierdzono u 2 (3%) pacjent�w. U 2 pacjent�w stwierdzono hiperhomocysteinemi�. U 6 (8%) pacjent�w nie stwierdzono uchwytnych przyczyn zakrzepicy. W grupie pacjent�w z wrodzon� trombofili� (n = 27, 39%) stwierdzono nast�puj�ce defekty: niedob�r bia�ka S u 7 (26%), niedob�r bia�ka C u 4 (15%), niedob�r antytrombiny u 7 (26%), mutacj� genu protrombiny u 3 (11%) i mutacj� genu czynnika V Leiden u 6 (22%) pacjent�w. U 8 pacjent�w z trombofili� wyst�powa� dodatkowy czynnik ryzyka zakrzepicy.
Wnioski.
1. Najcz�stsz� lokalizacj� zakrzepicy u dzieci s� �y�y g��bokie ko�czyn.
2. Najcz�stsze przyczyny zakrzepicy w tej grupie wiekowej to wrodzone trombofilie, zaka�enia i zabiegi chirurgiczne.
3. U wszystkich dzieci z zakrzepic� wskazane s� badania diagnostyczne w kierunku wrodzonej trombofilii.
S�owa kluczowe: zakrzepica, trombofilia, dziecko
Summary
Introduction. Thrombosis occurs much less frequently in children than in adults.
Aim. 1. To identify causes of thromboembolism in children. 2. To determine risk factors of thrombosis in children. 3. To assess results of treatment of thromboembolism in children.
Material and methods. We analyzed 70 cases (32 boys, 38 girls) in children referred to the Department in 2007-2012 due to thrombosis. All patients were assessed: age at onset, location and cause of the clot. All analyzed patients underwent screening for congenital thrombophilia.
Results. Age of thrombosis was from the first week of life to 17 years, median 6.5 years. Arterial thrombosis occurred in 11 (16%), venous in 59 (84%) patients. Thrombi were localized mostly in the deep veins of the extremities (n = 27, 38%) and venous sinuses central nervous system (n = 15, 21%). The most common causes of thrombosis were: congenital thrombophilia (n = 27, 39%), infection (n = 15, 21%), surgery (n = 14, 20%), thrombocythemia was found in 2 (3%) patients. 2 patients had hyperhomocysteinemia. 6 (8%) patients had no underlying cause thrombosis. The patients with congenital thrombophilia (n = 27, 39%) had the following defects: protein S deficiency in 7 (26%), protein C deficiency in 4 (15%), antithrombin deficiency in 7 (26%), prothrombin gene mutation in 3 patients (11%), and mutation of the factor V Leiden in 6 (22%) patients. 8 patients with thrombophilia performed an additional risk factor for thrombosis.
Conclusions.
1. The most common location of thrombosis in children are deep veins of the limbs.
2. The most common causes of thrombosis in this age group are: inherited thrombophilia, infection and surgery.
3. In all paediatric patients with thrombosis diagnostic tests in the direction of congenital thrombophilia are indicated.
Key words: thrombosis, thrombophilia, child
WST�P
Zmiany zakrzepowo-zatorowe wyst�puj� coraz cz�ciej jako powik�anie intensywnego leczenia u niemowl�t i dzieci. Podobnie do zmian zakrzepowo-zatorowych u os�b doros�ych, epizody �ylnej choroby zakrzepowo--zatorowej (�ChZZ) mog� zako�czy� si� zgonem lub spowodowa� powa�ne d�ugoterminowe komplikacje, w tym zesp� pozakrzepowy. W�a�ciwe rozpoznanie, a tak�e optymalne leczenie �ChZZ u dzieci s� niezwykle wa�ne, aby unikn�� ci�kich powik�a� (1-4).
Chocia� cz�sto�� wyst�powania �ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie dzieci�stwa jest znacznie ni�sza ni� u doros�ych, �ChZZ jest coraz cz�ciej postrzegana w populacji pediatrycznej jako powik�anie ulepszonych strategii leczenia wcze�niej �miertelnych chor�b dzieci�cych (2, 3).
Triada Virchowa (zast�j krwi, uszkodzenie �r�db�onka oraz nadkrzepliwo��) to podstawowy proces patologiczny le��cy u podstaw �ChZZ. U doros�ych s� znane czynniki ryzyka mog�ce wywo�a� jeden lub wi�cej warunk�w triady Virchowa. S� to: d�ugotrwa�e unieruchomienie, obecno�� cewnika w �yle centralnej, zabieg chirurgiczny, uraz, ci��a i po��g, leczenie doustnymi lekami antykoncepcyjnymi, hormonalna terapia zast�pcza, obecno�� przeciwcia� antyfosfolipidowych oraz odziedziczone zaburzenia krzepni�cia (2-4).
Patofizjologia �ChZZ u dzieci jest podobna, ale udzia� poszczeg�lnych czynnik�w r�ni si� w grupach wiekowych.
Kilka czynnik�w mo�e chroni� dzieci przed �ChZZ, przyczyniaj�c si� do jej niskiej cz�sto�ci wyst�powania przez ca�e dzieci�stwo.
St�enia wszystkich czynnik�w zale�nych od witaminy K, prawie wszystkich czynnik�w kontaktowych oraz zdolno�� do generowania trombiny s� ni�sze u dzieci ni� u doros�ych (5-7). Zdolno�� do hamowania trombiny jest zwi�kszona przez ca�e dzieci�stwo z powodu wy�szego st�enia alfa-2-makroglobuliny, kt�ra jest inhibitorem trombiny. Podwy�szone st�enie alfa-2-makroglobuliny w odpowiedzi na niski poziom antytrombiny obserwowany jest w pierwszych sze�ciu miesi�cach �ycia u dzieci z niewydolno�ci� oddechow�, martwiczym zapaleniem jelit, posocznic� czy zespo�em wykrzepiania wewn�trznaczyniowego.
U dzieci rzadziej wyst�puj� choroby doprowadzaj�ce do uszkodzenia �r�db�onka naczyniowego (np. cukrzyca, dyslipidemie, nadci�nienie t�tnicze).
Dzieci s� rzadziej nara�one na nabyte prozakrzepowe czynniki ryzyka, kt�rymi s� doustne �rodki antykoncepcyjne, hormonalna terapia zast�pcza, ci��a i po��g, palenie tytoniu oraz zabiegi ortopedyczne (1-4).
Epidemiologia zakrzepicy u dzieci
Cz�sto�� wyst�powania �ChZZ u dzieci nie jest dok�adnie znana, poniewa� istnieje tylko kilka prospektywnych bada� dotycz�cych tego tematu (1, 2). W pierwszej analizie danych rejestru kanadyjskiego, cz�sto�� wyst�powania udokumentowanych VTE w uk�adzie �ylnym g�rnej lub dolnej ko�czyny wynosi�a 5,3/10 000 hospitalizacji lub 0,07/10 000 dzieci w wieku 1 miesi�c-18 lat, ze szczytem wyst�powania u dzieci m�odszych ni� 1 rok. �miertelno�� wynosi�a 2,2% (1). Czynniki predysponuj�ce do zakrzepicy zosta�y zidentyfikowane u 96% dzieci.
Roczna zapadalno�� na �ChZZ u dzieci w Stanach Zjednoczonych, obliczona na podstawie danych z Narodowej Bazy Wypis�w ze Szpitala w latach 1979-2001, wynosi�a 0,49/10 000 dzieci rocznie (8). Rozpoznawalno�� zakrzepicy by�a wi�ksza u dzieci w wieku poni�ej 2 lat i powy�ej 15 lat w por�wnaniu do tych mi�dzy 2 a 14 rokiem �ycia (1,05; 1,14 i 0,24/10 000 dzieci rocznie). U nastolatk�w, ale nie u m�odszych dzieci, zapadalno�� by�a wi�ksza u dziewcz�t ni� u ch�opc�w (1,49 w por�wnaniu do 0,81/10 000 dzieci rocznie) (8).
Wieloo�rodkowe badania wykonane w Stanach Zjednoczonych wykaza�y znaczny wzrost zapadalno�ci na �ChZZ z 34/10 000 dzieci w 2001 roku do 58/10 000 dzieci w 2007 roku (4). Stanowi to 70% wzrost w rozpoznawalno�ci �ChZZ w siedmioletnim okresie badania. Na podstawie wynik�w badania nie by�o mo�liwe okre�lenie, czy wzrost ten spowodowany by� prawdziwym wzrostem cz�sto�ci �ChZZ, czy wzrostem wykrywalno�ci �ChZZ wcze�niej nierozpoznawanej. W Holandii cz�sto�� wyst�powania �ChZZ u dzieci w wieku ≤ 18 lat zosta�a oszacowana na 0,14/10 000 dzieci, przy czym w 35% przypadk�w nie obserwowano �adnych bezobjawowych. U 98% dzieci z �ChZZ co najmniej jeden czynnik ryzyka by� obecny (8). Podobnie do kanadyjskich danych, �ChZZ by�a zwi�zana z obecno�ci� cewnika w �yle centralnej u 1/3 chorych dzieci. Badanie z Danii oceni�o zapadalno�� 20,9/10 000 dzieci rocznie. 41% badanych mia�o wrodzon� trombofili�, a 8% – cewnik w �yle centralnej. Stosowanie doustnych �rodk�w antykoncepcyjnych jest wa�nym czynnikiem ryzyka �ChZZ w�r�d nastolatk�w (80% dziewcz�t z �ChZZ stosuj�cych doustne �rodki antykoncepcyjne w por�wnaniu z 27% w populacji og�lnej) (5).
Wrodzona trombofilia
Chocia� wiele bada� z udzia�em doros�ych wykaza�o silny zwi�zek mi�dzy wrodzon� trombofili� i zakrzepic�, wp�yw tych zaburze� na rozw�j �ChZZ u dzieci pozostaje s�abo zdefiniowany (2, 6). U dzieci z �ChZZ wyst�powanie dziedzicznych zaburze� prozakrzepowych waha si� od 10 do 59%. Nale�� do nich: niedob�r antytrombiny, bia�ka C i S, obecno�� mutacji genu czynnika V typu Leiden, mutacja genu protrombiny wariant G20210A lub mutacja genu TT677 reduktazy metylenoterahydrofolianu. Badania przeprowadzane u dzieci s� wykonywane na ma�ych grupach ze wzgl�du na rzadkie wyst�powanie zakrzepicy w tym wieku (6, 7).
Inne czynniki ryzyka zakrzepicy u dzieci
Do pozosta�ych czynnik�w, kt�re mog� powodowa� zakrzepic� u dzieci, nale��:
– zaka�enia,
– wrodzone wady serca,
– urazy,
– zesp� nerczycowy,
– tocze� rumieniowaty uk�adowy,
– nowotwory, przede wszystkim ostra bia�aczka limfoblastyczna (8).
U dzieci, u kt�rych �ChZZ spowodowana zosta�a obecno�ci� cewnika centralnego lub chorob� mo�liw� do wyleczenia, nawr�t zakrzepicy jest rzadko�ci� w przypadku, gdy przyczyna zostanie usuni�ta (6-8).
Objawy kliniczne �ChZZ u dzieci r�ni� si� w zale�no�ci zar�wno od lokalizacji, jak i wielko�ci skrzepliny. �ChZZ u dzieci zwi�zana z cewnikiem centralnym (CVL) lokalizuje si� w g�rnej cz�ci uk�adu �ylnego. VTE niezwi�zana z cewnikiem centralnym mo�e wyst�pi� w ka�dym uk�adzie �ylnym, ale najcz�ciej wyst�puje w uk�adzie �y� ko�czyn dolnych, zw�aszcza w �y�ach biodrowych, udowych i podkolanowej. �ChZZ mo�e r�wnie� rozwija� si� w �y�ach poszczeg�lnych narz�d�w, w tym p�uc, w�troby i nerek (2, 3, 9, 10). �ChZZ zwi�zana z CVL jest zwykle bezobjawowa lub objawia si� przewlekle wielokrotnymi utratami dro�no�ci CVL oraz widocznym kr��eniem obocznym w sk�rze klatki piersiowej, plec�w, szyi i twarzy. Objawowa �ChZZ manifestuje si� ostro obrz�kiem i przebarwieniami powi�zanej z CVL ko�czyny, obrz�kiem twarzy, zatorowo�ci� p�ucn�, chylothorax i/lub zespo�em �y�y g��wnej g�rnej, kt�ry charakteryzuje si� duszno�ci�, zaczerwienieniem twarzy, rozszerzonymi �y�ami szyi i poszerzeniem �r�dpiersia w RTG klatki piersiowej (9, 10).
Zakrzepica �y� g��bokich ko�czyn dolnych objawia si� b�lem zaj�tej ko�czyny, b�lem pachwiny lub brzucha, obrz�kiem i czerwonawym lub fioletowym zabarwieniem sk�ry.
Zator t�tnicy p�ucnej (PE) jest rzadko rozpoznawany u dzieci. Podobnie jak u doros�ych, PE mo�e objawia� si� zapaleniem op�ucnej, b�lem w klatce piersiowej, przyspieszeniem oddechu, kaszlem, tachykardi�, ostr� duszno�ci�, nag�ym zgonem. Istniej� jedynie ograniczone dane na temat cz�sto�ci wyst�powania, czynnik�w ryzyka i klinicznych cech PE u dzieci (2, 3, 5).
Zakrzepica �y� nerkowych (RVT) jest najcz�stsz� niezwi�zan� z obecno�ci� cewnika �ChZZ w okresie noworodkowym i stanowi 16 do 20% wszystkich powik�a� zakrzepowo-zatorowych w tej grupie wiekowej. RVT mo�e si� r�wnie� rozwija� u dzieci starszych, zwykle wt�rnie do zespo�u nerczycowego, oparze�, tocznia rumieniowatego uk�adowego lub przeszczepu nerek. RVT najcz�ciej ma utajony pocz�tek i nie wywo�uje objaw�w. Mo�e objawia� si� krwiomoczem, bezmoczem, wymiotami, hipowolemi�, bia�komoczem i trombocytopeni�. Gdy skrzeplina rozci�ga si� od �y�y nerkowej do �y�y g��wnej dolnej, mo�e objawia� si� sinic� i obrz�kiem ko�czyn dolnych (11-14).
Zakrzepica �y�y wrotnej najcz�ciej wyst�puje w obr�bie uj�cia uk�adu �ylnego. U noworodk�w cz�sto�� wyst�powania zakrzepicy �y�y wrotnej (PVT) waha si� od 1/100 000 �ywych urodze� do 36/1000 noworodk�w przyj�tych do oddzia�u intensywnej terapii. PVT jest g��wnie zwi�zana z cewnikowaniem naczy� p�powinowych lub posocznic�. U noworodk�w mo�e przebiega� bezobjawowo lub wyst�powa� z trombocytopeni� lub zaburzeniami biochemicznymi wynikaj�cymi z niewydolno�ci w�troby. Z powodu braku objaw�w mo�e pozosta� nierozpoznana. Starsze dzieci mog� rozwija� PVT wt�rnie do transplantacji w�troby, zaka�enia, splenektomii, niedokrwisto�ci sierpowatokrwinkowej, chemioterapii lub obecno�ci przeciwcia� antyfosfolipidowych (11, 13, 14).
Zesp� pozakrzepowy (PTS) jest przewlek�ym powik�aniem �ChZZ. Charakteryzuje si� przewlek�� niewydolno�ci� �yln�, z objawami obrz�k�w o r�nym nasileniu, b�lem i owrzodzeniami ko�czyn. PTS wyst�puje wt�rnie do mechanizm�w patofizjologicznych zakrzepicy: procesu zapalnego w obr�bie zaj�tej �y�y, zw�enia drogi odp�ywu �ylnego, niszczenia zastawek �ylnych i refluksu �ylnego.
Rozpoznanie PTS opiera si� g��wnie na objawach klinicznych: miejscowym obrz�ku, b�lu, zmianach temperatury sk�ry, r�nicach w obwodzie ko�czyn oraz obecno�ci �ylak�w i zmianach troficznych sk�ry (15-17).
CEL PRACY
Cele przeprowadzonych bada� by�y nast�puj�ce:
1. Ocena przyczyn zmian zakrzepowo-zatorowych u dzieci.
2. Ustalenie czynnik�w ryzyka zakrzepicy u dzieci.
3. Ocena wynik�w leczenia zmian zakrzepowo-zatorowych u dzieci.
MATERIA� I METODY
Retrospektywnym badaniem obj�to 102 dzieci pozostaj�cych pod opiek� Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii oraz Poradni Skaz Krwotocznych z powodu zakrzepicy w latach 2007-2012. 32 spo�r�d badanych dzieci by�o leczonych z powodu choroby nowotworowej, w trakcie kt�rej wyst�pi� epizod zakrzepowo-zatorowy. Do badania zakwalifikowano dzieci, u kt�rych potwierdzono obecno�� zmian zakrzepowo-zatorowych.
U wszystkich pacjent�w w oparciu o dost�pn� dokumentacj� medyczn� analizowano nast�puj�ce dane:
1. Parametry kliniczne:
a) p�e�,
b) wiek aktualny (lata),
c) wiek w momencie rozpoznania zakrzepicy (lata),
d) przyczyny zmian zakrzepowo-zatorowych (tab. 1),
e) wywiad rodzinny w kierunku zakrzepicy,
f) ocena radiologiczna zmian zakrzepowo-zatorowych u dzieci:
– USG Doppler,
– angio-CT,
– angio-NMR,
– scyntygrafia,
– angiografia,
g) leczenie zakrzepicy:
– heparyna drobnocz�steczkowa,
– heparyna niefrakcjonowana,
– leki trombolityczne,
– antagoni�ci witaminy K,
h) ocena skuteczno�ci leczenia,
i) powik�ania leczenia przeciwzakrzepowego,
j) rozw�j zespo�u pozakrzepowego,
k) nawr�t zakrzepicy.
Tabela 1. Przyczyny zmian zakrzepowo-zatorowych u dzieci.
1. Wrodzona trombofilia
– mutacja genu czynnika V Leiden
– mutacja genu protrombiny
– niedob�r bia�ka S
– niedob�r bia�ka C
– niedob�r antytrombiny
– podwy�szone st�enie czynnika VIII
– podwy�szone st�enie czynnika von Willebranda
2. Zabiegi chirurgiczne
3. Zaka�enia
– posocznica
– zaka�enia miejscowe
4. Zaburzenia biochemiczne
– hiperhomocysteinemia
– dyslipidemie
5. Zespo�y mieloproliferacyjne
– nadp�ytkowo�� samoistna
– czerwienica prawdziwa
6. Choroby reumatologiczne
– obecno�� antykoagulantu tocznia
– obecno�� przeciwcia� antyfosfolipidowych
7. Przyczyny noworodkowe
– wcze�niactwo
– zamartwica
– cewnikowanie du�ych naczy�
8. Wady wrodzone
– wady serca
– wady uk�adu ruchu
2. Parametry biochemiczne – parametry morfologii krwi, st�enie cholesterolu, st�enie trigliceryd�w, CRP.
3. Parametry koagulologiczne – podstawowe parametry koagulogramu: INR, APTT, fibrynogen, D-dimery, st�enie antytrombiny, bia�ka C i S, czynnika VIII oraz aktywno�� i antygen czynnika von Willebranda.
4. Parametry reumatologiczne – obecno�� przeciwcia� antyfosfolipidowych i antykoagulantu tocznia.
5. Badania genetyczne:
– mutacja genu czynnika V Leiden,
– mutacja genu protrombiny,
– mutacja genu MTHF.
Uzyskane wyniki opracowano statystycznie.
WYNIKI
Przeprowadzone badania pozwoli�y na uzyskanie m.in. nast�puj�cych wynik�w. W�r�d pacjent�w z rozpoznan� zakrzepic� bez wsp�istniej�cej choroby nowotworowej (70 dzieci) wiek wyst�pienia zakrzepicy wynosi� od pierwszego tygodnia �ycia do 17 lat, mediana 6,5 roku. Zakrzepica t�tnicza wyst�pi�a u 11 (16%), �ylna u 59 (84%) pacjent�w. Zakrzepy zlokalizowane by�y najcz�ciej w �y�ach g��bokich ko�czyn (n = 27, 38%) oraz w zatokach �ylnych o�rodkowego uk�adu nerwowego (n = 15, 21%). Najcz�stszymi przyczynami zakrzepicy by�y: wrodzona trombofilia (n = 27, 39%), zaka�enia (n = 15, 21%), zabiegi chirurgiczne (n = 14, 20%). Nadp�ytkowo�� samoistn� stwierdzono u 2 (3%) pacjent�w. U 2 pacjent�w stwierdzono hiperhomocysteinemi�. U 6 (8%) pacjent�w nie stwierdzono uchwytnych przyczyn zakrzepicy. W grupie pacjent�w z wrodzon� trombofili� (n = 27, 39%) stwierdzono nast�puj�ce defekty: niedob�r bia�ka S u 7 (26%), niedob�r bia�ka C u 4 (15%), niedob�r antytrombiny u 7 (26%), mutacj� genu protrombiny u 3 (11%) i mutacj� genu czynnika V Leiden u 6 (22%) pacjent�w. U 8 pacjent�w z trombofili� wyst�powa� dodatkowy czynnik ryzyka zakrzepicy.
Zakrzepic� w trakcie leczenia choroby nowotworowej rozpoznano u 32 dzieci. Wiek wyst�pienia zakrzepicy w tej grupie wynosi� od 1,5 do 16 lat, mediana 7,5 roku. Zakrzepica t�tnicza wyst�pi�a u 1 (3%), �ylna u 29 (97%) pacjent�w. Zakrzepy dotyczy�y najcz�ciej cewnika centralnego (n = 27, 90%). Masywna zakrzepica wyst�pi�a u 6 dzieci (20%). Nawroty wyst�pi�y u 2 dzieci. Najcz�stszymi przyczynami zakrzepicy by�y: obecno�� cewnika centralnego (n = 27, 90%) i leczenie L-asparaginaz� (n = 16, 53%). U 1 pacjenta stwierdzono obecno�� mutacji genu czynnika V Leiden i u 1 pacjenta niedob�r bia�ka C. U 3 pacjent�w stwierdzono podwy�szone st�enie czynnika VIII. W leczeniu stosowano: rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu – miejscowo u 17 (52%), we wlewie systemowym u 5 (16%) pacjent�w, heparyn� drobnocz�steczkow� u 6 (20%) dzieci, zamienion� nast�pnie u 3 (10%) na warfaryn�. Nie obserwowano powik�a� krwotocznych leczenia. U wszystkich dzieci stwierdzono ca�kowite ust�pienie zakrzepu.
DYSKUSJA
W dw�ch badaniach z udzia�em ��cznie 27 dzieci z rozpoznan� �ChZZ stwierdzono wrodzon� trombofili� zwi�zan� z nast�puj�cymi przyczynami (2, 3, 5):
– mutacj� genu czynnika V typu Leiden – 4,7 i 13%,
– mutacj� genu protrombiny – 2,3 i 3%,
– niedoborem antytrombiny – 1%,
– niedoborem bia�ka S – 1,2 i 1%,
– niedoborem bia�ka C – 0,6 i 1%.
Obecno�� dw�ch mutacji wykazano u 2,6% spo�r�d wszystkich badanych (5).
W�r�d pacjent�w opisywanych w naszym badaniu najcz�ciej rozpoznanymi wrodzonymi trombofiliami by�y niedob�r bia�ka S, niedob�r antytrombiny i mutacja czynnika V typu Leiden. �miertelno�� w�r�d dzieci z zakrzepic� w badaniach ameryka�skich wynosi�a 20%. Cz�sto�� wyst�powania wrodzonej trombofilii wynosi�a 13%, znacznie cz�ciej stwierdzano ci�k� chorob� podstawow� (91%) lub obecno�� cewnika w �yle centralnej (77%) jako przyczyn� zakrzepicy. Jednak u dzieci starszych wrodzona trombofilia wyst�powa�a istotnie cz�ciej w przypadkach samoistnych epizod�w �ChZZ (60%) ni� w zakrzepicy wt�rnej do ci�kiej choroby podstawowej (10%) (2, 5).
W naszym badaniu stwierdzono tylko 1 zgon u dziecka z zakrzepic� (1%). Przegl�d systematyczny i metaanaliza bada� obserwacyjnych wykaza�y statystycznie istotny zwi�zek mi�dzy wyst�pieniem �ChZZ i wszystkich wrodzonych trombofilii od 2,63 (95% CI: 1,61-4,29) dla mutacji genu protrombiny do 9,44 (95% CI: 3,34-26,66) dla niedoboru antytrombiny. Istotny zwi�zek nawrotu �ChZZ stwierdzono dla wszystkich wrodzonych trombofilii z wyj�tkiem mutacji genu czynnika V Leiden (2, 5).
Pomimo to uwa�a si�, �e badania w kierunku trombofilii u dzieci zdrowych m�odszych ni� 15 lat, kt�re nale�� do rodzin z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami prozakrzepowymi, nie s� uzasadnione, poniewa� rzeczywiste ryzyko wyst�pienia �ChZZ u takich dzieci jest niskie (3).
W badaniu z udzia�em 153 noworodk�w i dzieci z �ChZZ, 91% mia�o rozpoznan� chorob� predysponuj�c� do zakrzepicy i 77% cewnik w �yle g��wnej. Ryzyko nawrotu �ChZZ w tej pracy wynosi�o 10,5% u wszystkich dzieci, a czynnik ryzyka by� obecny w pierwszym i nawracaj�cych epizodach VTE. W tej populacji obecno�� wrodzonej trombofilii nie wi�za�a si� z nawrotem (6).
Cz�sto�� wyst�powania bezobjawowej �ChZZ CVL szacuje si� na 66% u wszystkich dzieci z CVL i do 40% u pacjent�w onkologicznych (4). W naszym badaniu r�wnie� stwierdzono zakrzepic� cewnika centralnego jako najcz�stsz� lokalizacj� zakrzepu u dzieci leczonych onkologicznie.
W niewielkim badaniu retrospektywnym, w kt�rym 18 chorych z PE zosta�o zidentyfikowanych w okresie 15-letniej obserwacji, cz�sto�� wyst�powania PE oszacowano na 78/100 000 hospitalizowanych nastolatk�w (7). W grupie tej g��wnymi czynnikami ryzyka PE by�y: u dziewcz�t doustna antykoncepcja i przerwanie ci��y, u ch�opc�w – uraz. Inne przyczyny predysponuj�ce obejmowa�y unieruchomienie, centralne cewniki �ylne, guzy lite, choroby serca, infekcje, odwodnienie, stany nadkrzepliwo�ci, nisk� pojemno�� minutow� serca, oty�o��. W wi�kszej grupie 56 pacjent�w z PE potwierdzon� radiologicznie, czynnikiem ryzyka by�o unieruchomienie, CVL lub przebyty zabieg chirurgiczny (7).
W kolejnym badaniu autorzy opisuj� zastosowanie D-dimeru jako nieprzydatne w diagnostyce PE w podobnej grupie dzieci. Pacjenci ci mieli 14% ryzyka nawrotu PE oraz �miertelno�� 21% (8). W�r�d naszych pacjent�w zatorowo�� p�ucna wyst�powa�a rzadko, najcz�ciej by�a zwi�zana z ci�kim stanem og�lnym dziecka lub niedoborem antytrombiny.
Brak jest dok�adnych informacji dotycz�cych cz�sto�ci wyst�powania cech klinicznych, d�ugoterminowych wynik�w leczenia i czynnik�w ryzyka PTS u dzieci. Ryzyko rozwoju PTS u dzieci jest oceniane na 10 do 70% przypadk�w �ChZZ (3, 20, 21). Wed�ug kanadyjskiego rejestru PTS wyst�puje u 10 do 12% dzieci (2).
W grupie ocenianej w naszym badaniu nie stwierdzono zespo�u pozakrzepowego u �adnego z dzieci.
U wi�kszo�ci badanych przez nas dzieci zmiany zakrzepowo-zatorowe wycofa�y si� ca�kowicie.
WNIOSKI
Na podstawie wykonanych bada� wysuni�to nast�puj�ce wnioski:
1. �y�y g��bokie ko�czyn s� najcz�stsz� lokalizacj� zakrzepicy u dzieci.
2. Wrodzone trombofilie, zaka�enia i zabiegi chirurgiczne s� najcz�stszymi przyczynami zakrzepicy w badanej grupie wiekowej.
3. U wszystkich dzieci z zakrzepic� bez towarzysz�cej choroby nowotworowej wskazane s� badania diagnostyczne w kierunku wrodzonej trombofilii.
4. Dominuj�c� lokalizacj� zakrzepicy u dzieci z chorob� nowotworow� jest cewnik centralny.
5. Leczenie L-asparaginaz� jest czynnikiem ryzyka wyst�pienia zakrzepicy u dzieci z chorob� nowotworow�.
6. Rzadkie wsp�istnienie trombofilii u dzieci z chorob� nowotworow� jako dodatkowego czynnika ryzyka wskazuje, �e badania w tym kierunku nie powinny by� rutynowo wykonywane.
7. Zakrzepica u dzieci z chorob� nowotworow� dobrze odpowiada na leczenie przeciwkrzepliwe.
Pi�miennictwo
1. David M, Manco-Johnson M, Andrew M: Diagnosis and treatment of venous thromboembolism in children and adolescents. On behalf of the Subcommittee on Perinatal Haemostasis of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost 1995; 74: 791.
2. Andrew M, Monagle P, Brooker LA: Thromboembolic complications during infancy and childhood. B.C. Dekker Inc., Hamilton, Ontario 2000.
3. Chalmers E, Ganesen V, Liesner R et al.: Guideline on the investigation, management and prevention of venous thrombosis in children. Br J Haematol 2011; 154: 196.
4. Male C, Chait P, Ginsberg JS et al.: Comparison of venography and ultrasound for the diagnosis of asymptomatic deep vein thrombosis in the upper body in children: results of the PARKAA study. Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with ALL treated with Asparaginase. Thromb Haemost 2002; 87: 593.
5. Tuckuviene R, Christensen AL, Helgestad J et al.: Pediatric venous and arterial noncerebral thromboembolism in Denmark: a nationwide population-based study. J Pediatr 2011; 159: 663.
6. Martinelli I, Mannucci PM, De Stefano V et al.: Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families. Blood 1998; 92: 2353.
7. Revel-Vilk S, Sharathkumar A, Massicotte P et al.: Natural history of arterial and venous thrombosis in children treated with low molecular weight heparin: a longitudinal study by ultrasound. J Thromb Haemost 2004; 2: 42.
8. Andrew M: Developmental hemostasis: relevance to thromboembolic complications in pediatric patients. Thromb Haemost 1995; 74: 415.
9. Yang JY, Williams S, Brandão LR, Chan AK: Neonatal and childhood right atrial thrombosis: recognition and a risk-stratified treatment approach. Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21: 301.
10. Roy M, Turner-Gomes S, Gill G et al.: Accuracy of Doppler echocardiography for the diagnosis of thrombosis associated with umbilical venous catheters. J Pediatr 2002; 140: 131.
11. Andrew ME, Monagle P, de Veber G, Chan AK: Thromboembolic disease and antithrombotic therapy in newborns. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2001: 358.
12. Lau KK, Stoffman JM, Williams S et al.: Neonatal renal vein thrombosis: review of the English-language literature between 1992 and 2006. Pediatrics 2007; 120: e1278.
13. Messinger Y, Sheaffer JW, Mrozek J et al.: Renal outcome of neonatal renal venous thrombosis: review of 28 patients and effectiveness of fibrinolytics and heparin in 10 patients. Pediatrics 2006; 118: e1478.
14. Monagle P, Chalmers E, Chan A et al.: Antithrombotic therapy in neonates and children: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 887S.
15. Samama MM, Gerotziafas GT: Comparative pharmacokinetics of LMWHs. Semin Thromb Hemost 2000; 26 (suppl. 1): 31.
16. Price VE, Ledingham DL, Kr�mpel A, Chan AK: Diagnosis and management of neonatal purpura fulminans. Semin Fetal Neonatal Med 2011; 16: 318.
17. Seligsohn U, Berger A, Abend M et al.: Homozygous protein C deficiency manifested by massive venous thrombosis in the newborn. N Engl J Med 1984; 310: 559.
18. Marciniak E, Wilson HD, Marlar RA: Neonatal purpura fulminans: a genetic disorder related to the absence of protein C in blood. Blood 1985; 65: 15.
19. Peters C, Casella JF, Marlar RA et al.: Homozygous protein C deficiency: observations on the nature of the molecular abnormality and the effectiveness of warfarin therapy. Pediatrics 1988; 81: 272.
20. Thornton MJ, Ryan R, Varghese JC et al.: A three-dimensional gadolinium-enhanced MR venography technique for imaging central veins. AJR Am J Roentgenol 1999; 173: 999.
21. Shinde TS, Lee VS, Rofsky NM et al.: Three-dimensional gadolinium-enhanced MR venographic evaluation of patency of central veins in the thorax: initial experience. Radiology 1999; 213: 555.

otrzymano/received: 2013-07-22
zaakceptowano/accepted: 2013-08-26

Adres/address:
*Katarzyna Smalisz-Skrzypczyk
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM
ul. Marsza�kowska 24, 00-576 Warszawa
tel.: +48 (22) 522-74-37
e-mail: ksmalisz@wum.edu.pl

Artyku� Analiza przyczyn zmian zakrzepowo-zatorowych u dzieci w Czytelni Medycznej Borgis.
Wydawca:
Patronat:

Prosz� klikn�� w wybran� ok�adk� aby przej�� na stron� czasopisma

New Medicine

Post�py Fitoterapii

Medycyna Rodzinna



Nowa Pediatria



Nowa Medycyna



Nowa Stomatologia

Copyright © Wydawnictwo Medyczne Borgis 2006-2025
Chcesz by� na bie��co? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku