© Borgis - Post�py Nauk Medycznych 5, s. 368-374
*Lidia Hyla-Klekot1, Gra�yna Kucharska2, Karina S�onka1, Katarzyna Karwicka2
Nieskuteczno�� agresywnej terapii immunosupresyjnej, leczenia biologicznego i plazmaferez w leczeniu m�odzie�czego tocznia uk�adowego z nieproliferacyjn� postaci� nefropatii toczniowej
The ineffectiveness of aggressive immunosuppressive therapy, biological therapy and plasmapheresis in the treatment of juvenile systemic lupus erythematosus with non-proliferative form of lupus nephritis
1Instytut Fizjoterapii, Wydzia� Wychowania Fizycznego i Fizjoterapii, Politechnika Opolska
Dyrektor Instytutu: dr hab. med. Krzysztof Wronecki, prof. P.O. 2Oddzia� Nefrologii Dzieci�cej, Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii Kierownik Oddzia�u: dr hab. med. Lidia Hyla-Klekot Streszczenie
W pracy przedstawiono przypadek 20-letniej obecnie pacjentki, leczonej od 13 roku �ycia z powodu rodzinnej postaci tocznia trzewnego uk�adowego. Choroba charakteryzowa�a si� od pocz�tku bardzo du�� aktywno�ci� kliniczn� i serologiczn�. W obrazie klinicznym dominowa�y objawy nefropatii ze sta�� tendencj� do progresji: od krwinkomoczu, poprzez ci�ki zesp� nerczycowy z nadci�nieniem t�tniczym, do przewlek�ej choroby nerek. Wykonana w pierwszym roku leczenia biopsja nerki wykaza�a nefropati� kl. II WHO, a po 4 latach nieskutecznego leczenia immunosupresyjnego, w powt�rnej biopsji stwierdzono nefropati� kl. II z progresj� w kierunku FSGS. Dane z pi�miennictwa wskazuj� na najcz�stsze wyst�powanie u m�odzie�y nefropatii proliferacyjnych kl. III lub IV wg WHO. W okresie 7 lat pacjentka otrzymywa�a agresywne, wielokrotnie modyfikowane leczenie immunosupresyjne, pocz�tkowo obejmuj�ce poda� cyklofosfamidu, imuranu metyloprednizolonu, a nast�pnie mykofenolanu mofetylu, cyklosporyny A, wreszcie rituksimabu i wykonanie plazmaferez. Nie uzyskano zmniejszenia aktywno�ci klinicznej ani serologicznej choroby, a w przebiegu klinicznym do��czy�y si� objawy ci�kiej dysfunkcji uk�adu krwiotw�rczego, zapalenie trzustki oraz osierdzia. Po 7 latach agresywnego leczenia pacjentka osi�gn�a V stadium przewlek�ej choroby nerek i rozpocz�a leczenie nerkozast�pcze. Przyczyn� niepowodzenia jest by� mo�e kumulacja kilku niekorzystnych czynnik�w: dodatni wywiad rodzinny, ujawnienie choroby w okresie dojrzewania, nietypowa posta� patomorfologiczna nefropatii, wysokie miano przeciwcia� antykardiolipinowych. S�owa kluczowe: tocze� m�odzie�czy, nefropatia nieproliferacyjna, immunosupresja, leczenie biologiczne, rituksimab
Summary
The paper presents a case of a 20-year-old female patient, treated from the age of 13 due to familial systemic lupus erythematosus. From the beginning of its onset, the disease was characterized by high clinical and serological activity. The clinical picture was dominated by neuropathic symptoms with a progressive tendency: from microscopic hematuria (erythrocyturia), through nephritic syndrome with hypertension to chronic kidney disease. Renal biopsy performed during the first year of treatment revealed class II lupus nephritis, while a rebiopsy performed after four years of unsuccessful immunosuppressive therapy revealed class IIa nephritis with progression towards FSGS. Data from the literature indicate that proliferative forms of nephritis (WHO class III or IV) are most prevalent in young people. The patient had been receiving aggressive, repeatedly modified immunosuppressive treatment comprising the administration of cyclophosphamide, imuran, methylprednisolone, followed by mycophenolate mofetil, cyclosporin A and finally rituximab as well as plasmaphereses for the period of 7 years. Unfortunately, no reduction in clinical or serological activity was achieved. Additionally, symptoms of severe haematological dysfunction, pancreatitis as well as pericarditis occurred in the clinical course. After 7 years of aggressive therapy, the patient reached stage V chronic kidney disease and renal replacement therapy was initiated. This therapeutic failure probably resulted from the accumulation of several unfavourable factors including a positive family history, disease onset at puberty as well as atypical pathomorphological form of nephropathy. Key words: juvenile lupus, non-proliferative nephritis (nephropathy), immunosuppression, biological therapy, rituximab
Wst�p
W ostatnich dw�ch dekadach dokona� si� znacz�cy post�p w wyja�nieniu podstaw patofizjologicznych le��cych u pod�o�a tocznia trzewnego uk�adowego (1-5). Ustalono rol� poszczeg�lnych ogniw uk�adu odporno�ciowego w kaskadzie zjawisk immunologicznych w rozwoju tej choroby oraz mechanizmie utraty tolerancji ustroju na w�asne antygeny. Szczeg�lnie istotne znaczenie dla zrozumienia patomechanizmu tych zaburze� ma odkrycie wiod�cej roli autoreaktywnych limfocyt�w B, uznawanych za centralne ogniwo dysfunkcji uk�adu immunologicznego (1, 4, 6). W toczniu trzewnym uk�adowym limfocyty B wykazuj� na swej powierzchni ekspresj� nie tylko antygen�w MHC klasy II, lecz r�wnie� nieprawid�owych antygen�w b�onowych �wiadcz�cych o ich aktywacji, cz�steczek kostymuluj�cych CD 80 i Cd86 oraz wysok� ekspresj� receptora dla immunoglobulin. Limfocyty B pe�ni� rol� zar�wno kom�rek prezentuj�cych antygen, reguluj�cych funkcj� limfocyt�w T, jak i kom�rek dendrytycznych oraz produkuj�cych przeciwcia�a. S� �r�d�em syntezy szeregu cytokin zaanga�owanych w rozw�j procesu zapalnego, w tym IL-4, IL-10 (1, 2). Odkryto tak�e rol� receptor�w Toll Like – TLR 7 i TLR9, w pocz�tkowej fazie indukcji wytwarzania autoprzeciwcia�, oraz rol� bia�ek uk�adu dope�niacza w inicjowaniu i podtrzymywaniu zapalenia. Pomimo tego post�pu, wyniki leczenia pacjent�w z toczniem nie uleg�y istotnej poprawie w ostatnich latach. Nadal 5-letnie prze�ycie oceniane jest na 90%, za� 10-letnie – 85% (6-8). Zdecydowanie gorsze wyniki leczenia raportowane s� w m�odzie�czej postaci tocznia, ujawniaj�cej si� w okresie dojrzewania p�ciowego. W tej grupie pacjent�w wiod�c� rol� w rozwoju tocznia przypisuje si� czynnikom genetycznym, niedojrza�o�ci uk�adu immunologicznego oraz wp�ywowi zaburze� hormonalnych wyst�puj�cych w okresie adolescencji (9). Choroba charakteryzuje si� w�wczas bardzo du�� aktywno�ci� kliniczn� i serologiczn�, wczesnym zaj�ciem nerek, uk�adu krwiotw�rczego, OUN, trzustki, sk�ry i �luz�wek oraz uk�adu kostno-stawowego (6, 8-10). Zaj�cie nerek jest cz�sto manifestowane u m�odych pacjent�w od pocz�tku choroby, a w 90% wyst�puje przed up�ywem 2 lat od jej ujawnienia, co zdecydowanie pogarsza d�ugoterminow� prognoz� zar�wno co do prze�ycia nerek, jak i samego pacjenta (4, 8, 10, 11). Specyfika m�odzie�czego tocznia trzewnego wskazuje na konieczno�� prowadzenia wieloletniego, cz�sto modyfikowanego leczenia immunosupresyjnego, z ca�� �wiadomo�ci� generowania skumulowanych dzia�a� ubocznych. Poznanie podstaw patofizjologicznych choroby sta�o si� przyczynkiem do opracowania nowych protoko��w terapii immunosupresyjnej z uwzgl�dnieniem mykofenolanu mofetylu, cyklosporyny A, rituksimabu i innych lek�w biologicznych. Nadal niezast�pione w przewlek�ej terapii pozostaj� glikokortykoidy, a w wielu o�rodkach indukcj� remisji osi�ga si�, stosuj�c do�ylne pulsy cyklofosfamidu (4, 6, 12, 13). Mimo post�pu w terapii m�odzie�czy tocze� trzewny jest przyczyn� rozwoju schy�kowej niewydolno�ci nerek u 25% pacjent�w, a wi�kszo�� kobiet, kt�re zachorowa�y w okresie dojrzewania, umiera przed 30 rokiem �ycia (6). Pozostaje w�tpliwo��, na ile te niezadawalaj�ce wyniki s� nast�pstwem przewlek�ej aktywno�ci i progresji samej choroby, a na ile skumulowanego dzia�ania jatrogennego agresywnej, wieloletniej terapii.
Przedstawiamy przypadek 20-letniej obecnie pacjentki, leczonej od 13 roku �ycia z powodu rodzinnej postaci tocznia m�odzie�czego, u kt�rej pomimo zastosowania niemal wszystkich „historycznych” i nowoczesnych metod leczenia nie uzyskano zmniejszenia aktywno�ci choroby, a post�p nefropatii doprowadzi� w 7 roku leczenia do rozwoju schy�kowej niewydolno�ci nerek i konieczno�ci leczenia nerkozast�pczego.
Opis przypadku
19-letnia obecnie pacjentka (A.L.) by�a leczona w Oddziale Nefrologii Chorzowskiego Centrum Pediatrii i Onkologii od 13 roku �ycia do chwili osi�gni�cia pe�noletno�ci, z powodu nefropatii w przebiegu tocznia trzewnego uk�adowego. U matki pacjentki, w 40 roku �ycia r�wnie� rozpoznano tocze� trzewny. Choroba manifestowa�a si� u niej b�lami staw�w, mi�ni oraz wysokim mianem przeciwcia� p/j�drowych. Przez ca�y okres leczenia u matki nie odnotowano symptom�w zaj�cia nerek procesem zapalnym. U naszej pacjentki choroba ujawni�a si� w 13 roku �ycia, w okresie letnim w 2004 roku. Od pocz�tku w obrazie klinicznym obserwowano zaj�cie wielu narz�d�w: polimorficzne wysypki sk�rne, „motyl” na twarzy, b�le i obrz�ki staw�w, nast�pnie do��czy�a si� niedokrwisto�� i cechy nefropatii (tab. 1).
Tabela 1. Manifestacja kliniczna tocznia trzewnego w okresie wieloletniego leczenia.
W badaniu moczu pojawi� si� krwinkomocz z niewielkim bia�komoczem, parametry funkcji nerek by�y pocz�tkowo prawid�owe. Nie stwierdzono nadci�nienia t�tniczego. Badania immunologiczne wykaza�y obecno�� przeciwcia� p/j�drowych ANA oraz anty ds/DNA w wysokich mianach, co potwierdzi�o rozpoznanie tocznia trzewnego. Leczenie rozpocz�to od sterydoterapii: zastosowano metyloprednizolon w postaci puls�w do�ylnych z kontynuacj� terapii prednizonem 60 mg/24 godz., do kt�rej w kr�tkim czasie do��czono cyklofosfamid. Decyzj� o intensyfikacji leczenia podj�to w zwi�zku z utrzymuj�c� si� du�� aktywno�ci� kliniczn� i serologiczn� choroby.
W maju 2005 roku wykonano diagnostyczn� biopsj� nerki. Badanie histopatologiczne wykaza�o niewielki przyrost macierzy mezangium oraz segmentalny przyrost liczby kom�rek, przy braku zmian w kompartmencie �r�dmi��szowym i prawid�owym obrazie naczy� krwiono�nych. W badaniu immunohistochemicznym uwidoczniono silnie IgG-dodatni� reakcj� wok� p�tli naczyniowych i segmentalnie w mezangium. Obraz ten przemawia� za II klas� nefropatii toczniowej wg klasyfikacji WHO. W latach 2005-2006 dziewczynka otrzymywa�a cyklofosfamid najpierw w odst�pach miesi�cznych (10 puls�w), a nast�pnie co 3 miesi�ce (3 pulsy). We wrze�niu 2006 roku nadal utrzymywa�y si� kliniczne objawy choroby pod postaci� b�l�w stawowych, b�l�w mi�ni, stan�w gor�czkowych oraz subnerczycowego bia�komoczu z towarzysz�cym krwinkomoczem. Obserwowano r�wnie� utrzymywanie si� wysokiego miana przeciwcia� przeciwj�drowych (ANA 1:1000, dsDNA – 1,99). Wobec wykorzystania niemal maksymalnej dopuszczalnej, sumarycznej dawki cyklofosfamidu, podj�to decyzj� o zmianie leczenia immunosupresyjnego. Przez kolejne 6 miesi�cy pacjentka otrzymywa�a imuran, nie uzyskuj�c jednak poprawy profilu immunologicznego czy laboratoryjnego choroby. Dziewczynka nadal skar�y�a si� na b�le stawowe, do��czy�y si� r�wnie� wysokie warto�ci ci�nienia t�tniczego. W lutym 2007 roku rozpocz�to terapi� cyklosporyn� A. Pocz�tkowo dziewczynka bardzo dobrze tolerowa�a lek. Ust�pi�y objawy kliniczne choroby, w badaniu og�lnym moczu stwierdzano jedynie opalescencj� bia�ka, pr�by nerkowe by�y prawid�owe (kreatynina – 0,8 mg/dl, mocznik – 29,6 mg/dl, kwas moczy – 3,5 mg/dl). Parametry funkcji w�troby osi�gn�y warto�ci prawid�owe. W badaniach immunologicznych zarejestrowano spadek warto�ci przeciwcia� przeciwj�drowych ANA (1:100) oraz dsDNA. Po kilkumiesi�cznej terapii cyklosporyn� A pojawi�y si� bardzo silne b�le g�owy, kt�re uniemo�liwi�y kontynuowanie leczenia. Objawy te mog�y by� interpretowane jako kolejna manifestacja choroby, jednak po zaprzestaniu podawania cyklosporyny b�le g�owy ust�pi�y, co przemawia�o za ich jatrogenn� przyczyn�. Konieczno�� dalszej terapii immunosupresyjnej tocznia trzewnego z nefropati� toczniow� oraz ch�� zahamowanie post�pu choroby sk�oni�a nas do si�gni�cia po leki nowszej generacji. Od maja 2007 roku dziewczynka rozpocz�a terapi� mykofenolanem mofetylu w dawce 2 x 1,0 g. Pomimo dobrej tolerancji leku, w trakcie tej terapii obserwowano okresowe narastanie miana przeciwcia� przeciwj�drowych (ANA do 1:3200, dsDNA do 3), nasilenie bia�komoczu (dobowa utrata si�ga�a 2 g), spadek proteinemii w surowicy krwi. Warto�ci pr�b czynno�ciowych nerek utrzymywa�y si� w granicach normy (kreatynina – 0,7 mg/dl, mocznik – 16 mg/dl, kwas moczowy – 6,1 mg/dl). W lipcu 2008 roku dosz�o do zaostrzenia choroby, pojawi�y si� uog�lnione obrz�ki, b�le stawowe, wysokie warto�ci ci�nienia t�tniczego krwi. Badania laboratoryjne wykaza�y masywny krwiomocz z nerczycowym bia�komoczem, znacznego stopnia hipoproteinemi� (bia�ko ca�kowite w surowicy krwi – 3,0 g/dl) i hipercholesterolemi�, niedokrwisto�� (Hb 10,0 g/dl), upo�ledzenie funkcji nerek (kreatynina – 1,6 mg/dl, mocznik – 40,1 mg/dl, kwas moczowy – 7,7 mg/dl), wysokie miano przeciwcia� przeciwj�drowych (ANA 1:3200, dsDNA – 5). W leczeniu utrzymano poda� mykofenolanu mofetynu, w��czono metyloprednizolon w postaci puls�w, podawano leki diuretyczne oraz przetoczono globuliny odporno�ciowe w ilo�ci 100 g. Tak intensywne leczenie spowodowa�o przej�ciow� popraw� stanu klinicznego pacjentki oraz wska�nik�w laboratoryjnych choroby. Nie uzyskano jednak normalizacji pr�b czynno�ciowych nerek (kreatynina – 1,1 mg/dl). W maju 2009 roku podj�to decyzj� o wykonaniu powt�rnej diagnostycznej biopsji nerki. Decyzja ta by�a podyktowana progresj� kliniczn� nefropatii toczniowej u pacjentki oraz utrzymywaniem si� zaburze� biochemicznych typowych dla aktywnej nefropatii pomimo wieloletniego intensywnego leczenia immunosupresyjnego. Biopsja ta wykaza�a segmentalne w��knienie k��buszk�w nerkowych, przewlek�e nacieki zapalne w tkance �r�dmi��szowej oraz znaczn� przebudow� b�ony podstawnej i zmiany destrukcyjne w podocytach (klasa II z transformacj� w kierunku FSGS). Poszukuj�c przyczyny niezadawalaj�cej odpowiedzi na terapi� mykofenolanem mofetylu, wykonano u pacjentki badanie w kierunku infekcji CMV, kt�re wykaza�o wysokie miano przeciwcia� przeciw CMV w klasie IgM. Po wykluczeniu obecno�ci wirusa CMV metod� PCR, obecno�� przeciwcia� cytomegawirusowych uznano za wynik „fa�szywie dodatni”, co jest mo�liwe u chorych z zaburzeniami immunologicznymi. Kolejnym powik�aniem stosowanego leczenia, b�d� te� manifestacj� choroby, by�a znacznego stopnia leukopenia. Nie mog�c jednoznacznie wykluczy� jatrogennego charakteru leukopenii, zaprzestano terapii mykofenolanem mofetylu, utrzymuj�c jedynie poda� steryd�w. W grudniu 2009 roku przetoczono pacjentce 100 g immunoglobulin. Pomimo tak intensywnego leczenia immunosupresyjnego (tab. 2), zamiast oczekiwanej remisji choroby obserwowano systematyczne pogarszanie si� stanu klinicznego pod postaci� stan�w gor�czkowych, os�abienia, incydent�w biegunki, zaburze� diurezy z gwa�townym narastaniem obrz�k�w i nadci�nieniem.
Tabela 2. Zestawienia modyfikacji leczenia immunosupresyjnego w okresie 7 lat trwania choroby.
Badania laboratoryjne wykazywa�y bia�komocz z krwiomoczem, hipoproteinemi� rz�du 2,7 g/dl, post�puj�ce upo�ledzenie funkcji nerek ze wzrostem kreatyninemii do 1,8 mg/dl oraz ci�k� dysfunkcj� uk�adu krwiotw�rczego, manifestuj�ce si� niedokrwisto�ci� z silnie dodatnim testem BTA. Utrzymywa�o si� r�wnie� wysokie miano przeciwcia� przeciwj�drowych ANA, anty-dsDNA oraz szybkie narastanie miana przeciwcia� antykardiolipinowych w klasie IgM (ich obecno��, a szczeg�lnie wzrost miana s� uznanym czynnikiem z�ej prognozy w m�odzie�czym toczniu trzewnym) (tab. 3). Stwierdzano r�wnie� skrajnie niskie warto�ci sk�adowych C3 i C4 dope�niacza.
Tabela 3. Laboratoryjne wska�niki aktywno�ci choroby przed leczeniem rituksimabem.
Wobec utrzymywania si� bardzo wysokiej aktywno�ci klinicznej i serologicznej tocznia oraz braku reakcji na leczenie immunosupresyjne podj�to decyzj� o wykonaniu pi�ciu zabieg�w plazmaferez. Leczenie to przeprowadzono w Klinice Nefrologii Polsko-Ameryka�skiego Instytutu Pediatrii w Krakowie (Kierownik Kliniki: prof. dr hab. J. Pietrzyk). Po zabiegach plazmaferez podano cyklofosfamid do�ylnie w celu zahamowania potencjalnej syntezy autoprzeciwcia�. Po tym cyklu terapii miano przeciwcia� p/j�drowych ANA obni�y�o si� do 1:100, lecz efekt ten by� bardzo kr�tkotrwa�y i nie korespondowa� z popraw� stanu klinicznego. Badania laboratoryjne potwierdza�y aktywn� nefropati� z ci�kim zespo�em nerczycowym, cechy przewlek�ej choroby nerek w stadium II/III, nadci�nienie t�tnicze, uszkodzenie uk�adu krwiotw�rczego (anemia, leukopenia). Zgodnie z do�wiadczeniami innych autor�w w leczeniu przypadk�w tak aktywnych postaci tocznia m�odzie�czego rituksimabem podj�to decyzj� o podaniu tego leku. Rituksimab podano dwukrotnie w odst�pie 14 dni w dawce 375 mg/m2 powierzchni, uzyskuj�c oczekiwan� deplecj� limfocyt�w CD19 oraz pojawienie si� w kr��eniu kom�rek limfocytarnych z ekspresj� nieznanych antygen�w powierzchniowych. �wiadczy�o to o niezwykle g��bokich zaburzeniach immunologicznych indukowanych terapi� biologiczn�, a nak�adaj�cych si� na z�o�on� dysfunkcj� tego uk�adu le��c� u pod�o�a choroby. Przez okres 9 miesi�cy nie stwierdzono odnowy subpopulacji kom�rek B CD19, co nie mia�o wp�ywu na narastanie aktywno�ci klinicznej i serologicznej choroby (tab. 4, ryc. 1). Powik�aniem by�o zapalenie p�uc o �rednio ci�kim przebiegu. Do leczenia ponownie w��czono CsA. Rok po leczeniu biologicznym nadal utrzymywa�a si� du�a aktywno�� choroby, ci�ka niedokrwisto�� (Hg 6,0-8,0 g/L), przewlek�a choroba nerek w stadium III, miano przeciwcia� ANA – 1:10000 o homogennym typie �wiecenia oraz skrajnie niskie st�enia sk�adowych dope�niacza. W ci�gu kolejnych miesi�cy wyst�pi�o ci�kie zapalenie trzustki oraz progresja przewlek�ej choroby nerek do stadium V. U pacjentki rozpocz�to terapi� nerkozast�pcz�, odst�piono od kontynuowania leczenia immunosupresyjnego.
Tabela 4. Laboratoryjne wska�niki aktywno�ci choroby po leczeniu rituksimabem.
![]() Ryc. 1. Laboratoryjne wska�niki aktywno�ci choroby po leczeniu rituksimabem.
Om�wienie
Zachorowanie na m�odzie�cz� posta� tocznia trzewnego uk�adowego w 13 roku �ycia jest uznawane za najcz�stszy statystycznie wiek ujawnienia tej choroby w wieku pokwitania. Wynika to z faktu, �e wi�kszo�� zachorowa� u m�odzie�y przypada na 16 rok �ycia, a ok. 5% poni�ej 10 roku �ycia (2, 12). W tym okresie przewaga p�ci �e�skiej wynosi a� 10:1, co wskazuje na znacz�c� rol� promuj�c� �e�skich hormon�w p�ciowych (6, 9, 10). Przedstawiona pacjentka zademonstrowa�a pierwsze, nasilone objawy tocznia w 13 roku �ycia, po wyst�pieniu pierwszych krwawie� miesi�cznych. Matka dziewczynki by�a od 15 lat leczona z powodu tocznia trzewnego, bez akcesu nerkowego, ale z utrzymuj�c� si� przewlekle du�� aktywno�ci� serologiczn� choroby. Wprawdzie pierwsze objawy u dziewczynki dotyczy�y sk�ry, mi�ni i staw�w, ale cechy nefropatii stwierdzano praktycznie od pocz�tku zachorowania. M�odzie�cza posta� tocznia trzewnego charakteryzuje si� wczesnym rozwojem nefropatii, a w ci�gu 2 lat od wyst�pienia choroby dotyczy ponad 90% chorych (7-11). W populacji m�odzie�czej istniej� wskazania do wczesnego wykonania biopsji diagnostycznej w celu dokonania kwalifikacji patomorfologicznej glomerulopatii wg klasyfikacji WHO (5, 7, 10, 11). Konieczno�� wykonania biopsji wynika z braku korelacji kliniczno-morfologicznej w nefropatii toczniowej oraz uwarunkowania sposobu leczenia od obrazu patomorfologicznego. Wykonana w pierwszym roku choroby biopsja nerki u naszej pacjentki wykaza�a II klas� lupus nephritis (LN) wg WHO. Wed�ug wytycznych ARC u doros�ych II klasa LN nie wymaga leczenia immunosupresyjnego, ewentualnie podania steryd�w (14). W postaci m�odzie�czej, przy du�ej aktywno�ci klinicznej i serologicznej choroby, zasadnym wydaje si� zastosowanie leczenia indukuj�cego remisj� opartego na poda�y cyklofosfamidu w comiesi�cznych pulsach przez 6 kolejnych miesi�cy, z kontynuacj� co 3 miesi�ce przez okres 2 lat (7, 13). To tzw. „historyczne” leczenie wci�� uznawane jest za skuteczne, ale ze wzgl�du na jego niekwestionowan� toksyczno��, szczeg�lnie dla ludzi w okresie rozrodczym, coraz cz�ciej rekomendowane jest zast�pienie cyklofosfamidu mykofenolanem mofetylu (MMF) (13). Z licznych doniesie� z ostatnich lat wynika, �e mykofenolan mofetylu jest bardzo dobr� alternatyw� dla cyklofosfamidu zar�wno w indukcji, jak i podtrzymaniu remisji (12, 13). U naszej pacjentki leczenie MMF w��czono p�no, co by�o podyktowane obowi�zuj�c� w tamtym latach zasad�, �e jest on przeznaczony do podtrzymywania remisji w LN, nie by� r�wnie� powszechnie dost�pny do stosowania poza transplantologi�. Wprowadzenie MMF jako kolejnego leku immunosupresyjnego by�o w naszych warunkach, w tamtym okresie, post�powaniem innowacyjnym, zgodnym z coraz wi�kszym poparciem dla tego sposobu leczenia w pi�miennictwie. Niestety, w przypadku naszej chorej, nie uzyskali�my tak oczekiwanej poprawy klinicznej ani serologicznej, a wr�cz obserwowano pogarszanie si� funkcji nerek i utrzymywanie si� objaw�w aktywnej nefropatii z zespo�em nerczycowym. Wykonana kontrolna biopsja nerki wykaza�a typ II LN wg WHO, z cechami ogniskowego w��knienia k��buszk�w, bez cech wyra�nej proliferacji oraz przewlek�ymi naciekami zapalnymi w tkance �r�dmi��szowej nerek. To rzadko spotykana i nietypowa posta� LN u m�odzie�y. Wed�ug Brunnera (10) a� 66% m�odych pacjent�w rozwija proliferacyjne postacie GN klasy III lub IV i wi�kszo�� doniesie� o skuteczno�ci cyklofosfamidu, alternatywnie MMF, dotyczy tych przypadk�w. W dost�pnej literaturze nie spotkali�my opisu m�odzie�czej postaci lupus nephritis na pod�o�u ogniskowego stwardnienia k��buszk�w, z przebudow� b�ony podstawnej i podocytopati�. W ostatnich latach pojawi�y si� doniesienia o istotnej roli uszkodzenia podocyt�w w patogenezie LN (5). By� mo�e dlatego nie uzyskali�my poprawy po zastosowaniu zalecanego post�powania immunosupresyjnego, a ci�ka leukopenia przyczyni�a si� do podj�cia decyzji o odstawieniu MMF. Od 2005 roku pojawi�y si� liczne publikacje na temat zasadno�ci i korzy�ci stosowania rituksimabu w przypadkach niepowodze� konwencjonalnej terapii LN (1, 2, 12). W 2009 roku Boletis i wsp. opublikowali wyniki swych do�wiadcze� z zastosowaniem rituksimabu w LN, r�wnoczasowo z MMF (12). Autorzy ci stosowali 4 cotygodniowe wlewy rituksimabu w dawce 375 mg/m2 powierzchni, uzyskuj�c zmniejszenie bia�komoczu. Vigna-Perez zastosowa�a 2 wlewy co 14 dni w dawce 1,0 g (2). Przej�ciowa deplecja limfocyt�w B powoduje wg tych autor�w zmniejszenie aktywno�ci prozapalnych cytokin, a tym samym wp�ywa na funkcje innych kom�rek immunologicznych. Zaburzona zostaje kooperacja mi�dzy limfocytami T-helper i B, obni�a si� liczba kr���cych i rezyduj�cych w tkankach limfocyt�w T. Liczni autorzy sugeruj� zasadno�� podania rituksimabu w indukcji remisji tocznia trzewnego w po��czeniu z do�yln� poda�� metyloprednizolonu, a nawet cyklofosfamidu (3, 4, 12). Wynika to z przes�anek patogenetycznych m�wi�cych o centralnej roli limfocyt�w B w kaskadzie zjawisk immunologicznych zachodz�cych w toczniu. W chwili zachorowania naszej pacjentki do�wiadczenia kliniczne w zakresie stosowania rituksimabu u dzieci by�y niewielkie. Jednak ju� w roku 2010 dysponowali�my dostatecznymi danymi potwierdzaj�cymi korzy�ci z jego zastosowania w przypadkach LN u dzieci. Nasza pacjentka otrzyma�a 2 wlewy rituksimabu w odst�pach 2-tygodniowych. Uzyskali�my wielomiesi�czn� deplecj� limfocyt�w B, co niestety nie korespondowa�o ze zmniejszeniem si� klinicznej i serologicznej aktywno�ci choroby (tab. 4, ryc. 1). Dost�pne w literaturze przypadki zastosowania rituksimabu dotycz� nefropatii proliferacyjnych (kl. IV WHO). Przyczyn niepowodzenia mo�na dopatrywa� si� w zbyt p�nym zastosowaniu leku, w okresie powstania zaawansowanych przewlek�ych zmian zapalnych w nerkach, specyficznej nieproliferacyjnej postaci glomerulopatii i wreszcie wiod�cej roli czynnik�w genetycznych w etiopatogenezie choroby u tej pacjentki. Mimo wieloletniej immunosupresji, z wykorzystaniem lek�w o r�nych mechanizmach ingerowania w uk�ad immunologiczny, do��czenie leku biologicznego nie spowodowa�o istotnych powik�a� infekcyjnych czy narz�dowych (tab. 2). Nie uda�o si� jednak zahamowa� niszcz�cego narz�dy autoagresyjnego procesu zapalnego. Chora osi�gn�a w 20 roku �ycia stadium schy�kowej niewydolno�ci nerek, a wska�niki aktywno�ci serologicznej tocznia wci�� s� bardzo wysokie. Przedstawiony przypadek pokazuje, jak bardzo trudnym i nieprzewidywalnym przeciwnikiem dla lekarza jest m�odzie�czy tocze� trzewny.
Przyczyn� niepowodzenia jest by� mo�e kumulacja niekorzystnych czynnik�w: dodatni wywiad rodzinny, ujawnienie choroby w okresie pokwitania, wysokie miano przeciwcia� antykardiolipinowych oraz niecharakterystyczna dla tego wieku nieproliferacyjna posta� nefropatii. Pi�miennictwo
1. Sfikakis PP, Boletis JN, Tsokos GC: Rituximab anti B-cell therapy in systemic lupus erythematosus; pointing to the future. Curr Opin Rheumatol 2005; 17(50): 550-557.
2. Vigna-Perez M, Hernandez-Castro B, Paredes-Saharopulos O: Clinical and immunological effects of rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventional therapy: a pilot study. Arthritis Research & Therapy 2006; 8, R83: 1-9.
3. Marks SD, Tullus K: Targeted B-cell depletion therapy in childhood-onset systemic lupus erythematosus: progres to date. Paediatr Drugs 2007; 9(6): 371-378.
4. Nwobi O, Abitbol CL, Chandar J et al.: Rituximab therapy for juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Nephrol 2008; 23: 413-419.
5. Trivedi S, Zeier M, Reiser J: Role of podocytes in lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 3607-3612.
6. Kamphuls S, Silverman ED: Prevalence and burden of pediatric-onset systemic lupus erythematosus. Nature 2010; 6: 538-546.
7. Hobbs DJ, Barletta GM, Rajpal JS: Severe paediatric lupus erythematosus nephritis – a single centre experience. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 457-463.
8. Hiraki LT, Benseler SM, Tyrrell PN et al.: Clinical and Laboratory Characteristics and long-term outcome of pediatric systemic lupus erythematosus: a longitudinal study. The Journal of Pediatrics 2008; 550-556.
9. Descloux E, Durieu I, Cochat P et al.: Influence of age at disease onset in the outcome of paediatric systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2009; 48: 779-784.
10. Brunner HI, Gladman DD, Ibanez D et al.: Difference in Disease Features Between Childhood-Onest and Adult-Onest Systemic Lupus Erythematosus. Artritis & Rheumatism 2008; 58(2): 556-562.
11. Bakkaloglu A: Lupus nephropathy in children. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(6):126-128.
12. Boletis JN, Marinaki S, Skalioti C et al.: Rituximab and mycophenolate mofetil for relapsing proliferative lupus nephritis: a long-term prospective study. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2157-2160.
13. Paredes A: Can mycophenolate mofetil substitute cyclophosfamide treatment of pediatric lupus nephritis? Pediatr Nephrol 2007; 22: 1077-1082.
14. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A et al.: American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care & Research 2012; 64(60): 797-808.
otrzymano/received: 2013-02-20 zaakceptowano/accepted: 2013-04-10 Adres/address: *Lidia Hyla-Klekot Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii Oddzia� Nefrologii Dzieci�cej ul. Truchana 7, 41-500 Chorz�w tel.: +48 602-805-236 e-mail: lidiahylaklekot@gmail.com |
Chcesz by� na bie��co? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku |