© Borgis - Post�py Nauk Medycznych 6, s. 483-491
*Tomasz Sob�w
Niebezpiecze�stwa polipragmazji w neurologii
Hazards of polypharmacy in neurology
Zak�ad Psychologii Lekarskiej, Klinika Psychiatrii Wieku Podesz�ego & Zaburze� Psychotycznych, Centralny Szpital Kliniczny, Uniwersytet Medyczny w �odzi
Kierownik Kliniki: prof. Iwona K�oszewska Streszczenie
Polipragmazja jest we wsp�czesnej medycynie coraz cz�ciej norm� ni� sytuacj� wyj�tkow�. Bywa ona stosowana celowo (zwykle w celu potencjalizacji efektu terapeutycznego), cz�ciej jednak pojawia si� w spos�b mimowolny, w nast�pstwie nieskoordynowanego leczenia wielu chor�b przez licznych lekarzy i/lub stosowania przez pacjent�w lek�w wydawanych bez recepty. Unikanie polipragmazji, cho� zwykle po��dane, wydaje si� by� zadaniem ma�o realistycznym; skoro zatem przed stosowaniem wielu lek�w trudno si� ustrzec, warto pami�ta� o mo�liwych niekorzystnych nast�pstwach wynikaj�cych przede wszystkim z interakcji farmakokinetycznych, przede wszystkim na poziomie enzymatycznego metabolizowania lek�w oraz z w�a�ciwo�ci farmakodynamicznych lek�w. W neurologii cz�stymi i niebezpiecznymi nast�pstwami polipragmazji s� o�rodkowe zespo�y, cholinergiczny i serotoninowy, prowadz�ce do zaburze� �wiadomo�ci i wzrostu �miertelno�ci. Szczeg�lnie wielu potencjalnie niebezpiecznych interakcji mo�na spodziewa� si� u chorych leczonych z powodu padaczki, zespo��w parkinsonowskich oraz przewlek�ych zespo��w b�lowych. U chorych leczonych z powodu padaczki warto pami�ta� nie tylko o raczej znanych interakcjach pomi�dzy lekami przeciwpadaczkowymi stosowanymi w po��czeniach, ale tak�e o stosunkowo du�ej liczbie interakcji z innymi lekami, nie tylko prowadz�cymi do dzia�a� niepo��danych, ale tak�e mog�cymi ogranicza� skuteczno�� prowadzonego leczenia. Liczne problematyczne klinicznie sytuacje wynikaj� ze wsp�chorobowo�ci psychiatrycznej i konieczno�ci stosowania lek�w psychotropowych, zw�aszcza przeciwdepresyjnych. Zachowanie „farmakoczujno�ci”, odpowiednie planowanie leczenia i przewidywanie mo�liwych interakcji lekowych, dobry przep�yw informacji pomi�dzy prowadz�cym chorego specjalist�, innymi lekarzami oraz pacjentem, a tak�e unikanie lek�w o du�ym potencjale wchodzenia w interakcje lekowe mog� zmniejszy� ryzyko powa�nych powik�a� farmakoterapii w neurologii i obni�y� wska�niki �miertelno�ci. S�owa kluczowe: polipragmazja, leki antycholinergiczne, majaczenie, zesp� serotoninowy, interakcje lekowe
Summary
We live and treat our patients in the era of polypharmacy which, recently, has become a common situation rather than an exception. One can imagine intentional polipragmasia, usually with the aim of treatment augmentation, it is, however, more commonly acquainted that using many drugs in this same patient results from uncoordinated actions of many physicians and/or using over-the-counter preparations. Avoiding polipragmasia, although advisable, seems to be quite unrealistic; rather, we should bear in mind its potentially noxious consequenses stemming from both pharmacodynamic drug properties and their pharmacokinetic interactions. In neurology central anticholinergic and serotoninergic syndromes are particularly dangerous as they may lead to delirium and increased mortality. Patients treated for epilepsy, parkinsonian syndromes and chronic pain are at particularly high risk of dangerous drug-drug interactions. Regarding antiepileptic drugs not only one should remember the rather well-known interactions between these drugs (used in combinations) but also interactions with other drugs that may lead to unwanted side effects as well as to treatment inefficiency. Many clinically important and problematic situation appear when psychiatric co-morbidity is taken to account and psychotropic drugs, especially antidepressants, are needed. Pharmacovigilance, reasonable treatement planning and drug interactions prediction, good infromation flow between the specialist, other physicians as well as the patient and active avoidance (if possible) of drugs with high drug-drug interaction propensity might lead to lowering the number of serious adverse effects of pharmacotherapy as well as to reduced mortality rates. Key words: polypharmacy, anticholinergic drugs, delirium, serotonin syndrome, drug interactions
Polipragmazja mo�e by� najog�lniej zdefiniowana jako stosowanie przez pacjenta wielu lek�w (substancji aktywnych). Problem polipragmazji dotyczy w szczeg�lno�ci chorych w wieku podesz�ym, pacjent�w cierpi�cych na wiele chor�b oraz pacjent�w cierpi�cych na choroby cechuj�ce si� znaczn� wsp�chorobowo�ci�. Do tej ostatniej kategorii nale�y wiele chor�b neurologicznych, w przypadku kt�rych szczeg�lnie cz�stymi chorobami (i zaburzeniami) towarzysz�cymi s� problemy natury psychiatrycznej (tab. 1). Innym typem polipragmazji spotykanym w praktyce klinicznej jest celowe stosowanie wielu lek�w w nadziei na uzyskanie efektu synergistycznego. Takie post�powanie cz�sto nie jest oparte o poprawne metodologicznie badania (w rozumieniu bada� por�wnuj�cych stosowanie wi�cej ni� jednego leku do monoterapii), ale raczej o nadzieje klinicyst�w, �e stosuj�c kilka lek�w uzyskaj� korzystny dla chorego efekt dodany. Przyk�adem takiej sytuacji jest padaczka nie odpowiadaj�ca na odpowiednio dobrany i podany w odpowiedniej dawce jeden lek przeciwpadaczkowy. Stosowanie wi�cej ni� jednego leku jest w takich przypadkach zwykle empiryczne, tak�e empiryczny charakter ma wi�kszo�� rekomendacji eksperckich, a tylko nieliczne po��czenia lek�w przeciwpadaczkowych zosta�y rzeczywi�cie poddane rygorystycznym badaniom klinicznym.
Tabela 1. Psychiatryczna wsp�chorobowo�� w najcz�stszych chorobach neurologicznych.
Bardzo niebezpiecznym i cz�sto w og�le pomijanym przez klinicyst�w typem polipragmazji jest stosowanie przez pacjent�w lek�w wydawanych bez recepty (OTC, over-the-counter). Warto podkre�li�, �e w�r�d tych nieprzepisywanych na recept� lek�w jest wiele substancji czynnych mog�cych wchodzi� w istotne klinicznie interakcje z lekami zapisywanymi na recept�, niekorzystnie oddzia�uj�cych farmakodynamicznie oraz wywo�uj�cych objawy niepo��dane. Staranne i celowane zebranie wywiadu dotycz�cego przyjmowania lek�w bez recepty jest niezb�dne w ka�dym przypadku (zw�aszcza dotyczy to os�b starszych), jako �e pacjenci, cz�sto wprowadzeni w b��d przez agresywne kampanie reklamowe, zwykle nie uwa�aj� za celowe informowanie lekarza o przyjmowaniu lek�w OTC.
W artykule om�wione zostan� najcz�stsze, typowe sytuacje kliniczne, w kt�rych u chorych neurologicznie, polipragmazja mo�e by� problematyczna (tab. 2). Ze wzgl�du na ograniczon� obj�to�� tej pracy wybrano tylko kilka, najistotniejszych w opinii autora zagadnie�.
Tabela 2. Typowe problemy zwi�zane z przyjmowaniem wielu lek�w.
Powik�ania neuropsychiatryczne wynikaj�ce z interakcji farmakodynamicznych lek�w
Do typowych, powa�nych sytuacji klinicznych wywo�anych interakcjami lek�w a prowadz�cych do patologii neuropsychiatrycznej zaliczy� nale�y: zespo�y objawowe wywo�ane dzia�aniem antycholinergicznym lek�w oraz zesp� serotoninowy.
Leki o dzia�aniu antycholinergicznym wp�ywaj� niekorzystnie na funkcje poznawcze (mog� nasila� ju� istniej�ce problemy z pami�ci�, tak�e u chorych z �agodnymi zaburzeniami poznawczymi i ot�pieniem; szczeg�lnie przeciwwskazane s� u chorych z chorob� Parkinsona i zaburzeniami poznawczymi), ich stosowanie wi��e si� z ryzykiem wywo�ania majaczenia (zw�aszcza u chorych w wieku podesz�ym i ot�pia�ych) oraz objaw�w psychotycznych (zw�aszcza u chorych z parkinsonizmem). W wielu krajach agencje regulacyjne wprowadzi�y specjalne ostrze�enia dotycz�ce ryzyka stosowania lek�w antycholinergicznych u pacjent�w po 70. roku �ycia i dotyczy to zw�aszcza leczenia objawowego parkinsonizmu. Pami�ta� nale�y, �e leki o dzia�aniu antycholinergicznym to nie tylko leki neurologiczne (takie jak biperiden czy pridinol) czy psychotropowe, ale tak�e wiele innych lek�w przeznaczonych do leczenia nie-neuropsychiatrycznych patologii, w przypadku kt�rych blokowanie receptor�w muskarynowych mo�e by� albo podstawowym mechanizmem dzia�ania (np. pochodne alkaloid�w belladonny) albo niepo��danym dzia�aniem ubocznym (np. niekt�re leki przeciwzapalne). Warto podkre�li� w tym miejscu, �e stosowanie kilku lek�w (nawet o niewielkim potencjale antycholinergicznym) powoduje niejako dodawanie si� ich si�y blokowania receptor�w muskarynowych. Warto zatem, stosuj�c leki o takim dzia�aniu, pami�ta� o przejrzeniu wszystkich stosowanych przez chorego lek�w, tak�e podawanych ze wskaza� niezwi�zanych bezpo�rednio z dzia�aniem na o�rodkowy uk�ad nerwowy (tab. 3) (1).
Tabela 3. Leki wykazuj�ce istotne klinicznie dzia�anie antycholinergiczne.
Niew�tpliwie najpowa�niejszym nast�pstwem dzia�ania antycholinergicznego lek�w jest majaczenie, kt�re jest z�o�onym zaburzeniem neuropsychiatrycznym charakteryzuj�cym si� zwykle relatywnie szybk� zmian� stanu �wiadomo�ci i funkcji poznawczych, takich jak uwaga, pami�� i komunikacja j�zykowa). Inne zaburzenia, takie jak dezorganizacja my�lenia, zaburzenia spostrzegania, zmiany aktywno�ci psychomotorycznej oraz zaburzenia rytmu snu i czuwania cz�sto wyst�puj� w przebiegu majaczenia, a za typowe dla niego uwa�a si� ponadto fluktuacje stanu psychicznego. Wyodr�bnia si� trzy podstawowe podtypy majaczenia:hiperaktywne (z dominuj�cym pobudzeniem, objawami wytw�rczymi, najcz�ciej halucynacjami wzrokowymi oraz cechami pobudzenia uk�adu wegetatywnego), hipoaktywne (z dominuj�cym spowolnieniem i nasilonymi dysfunkcjami poznawczymi, czasem o cechach stuporu) oraz form� mieszan�, w niekt�rych przypadkach o zmiennym obrazie (alteracje stanu hiper- i hipoaktywnego). Majaczenie jest zaburzeniem cz�stym, zw�aszcza u chorych hospitalizowanych i w wieku podesz�ym.
Wed�ug r�nych statystyk, majaczenie mo�e by� obecne nawet u 40% chorych w wieku podesz�ym w trakcie przyj�cia do szpitala i rozwin�� si� w toku hospitalizacji u kolejnych 30%. Majaczenie jest bardzo niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, podwy�sza ryzyko pogorszenia og�lnego (somatycznego) stanu zdrowia (w tym takich powik�a� jak urazy), wyd�u�a czas hospitalizacji, podwy�sza ryzyko d�ugoterminowego pogorszenia w zakresie funkcji poznawczych (szczeg�lnie u chorych ju� wyj�ciowo ot�pia�ych) oraz, co najistotniejsze, podnosi wska�niki �miertelno�ci. Identyfikacja przypadk�w majaczenia polekowego, wynikaj�cego najcz�ciej z antycholinergicznego dzia�ania lek�w mo�e mie� zatem kluczowe znaczenie dla dalszych los�w chorego (2, 3).
Zesp� serotoninowy jest stanem potencjalnie zagra�aj�cym �yciu. Najcz�ciej wynika z interakcji lub przedawkowania lek�w o dzia�aniu serotoninowym, rzadziej, u wra�liwych pacjent�w (zw�aszcza w wieku podesz�ym i m�odocianych), mo�e wyst�pi� jako powik�anie stosowania tych lek�w w typowych dawkach terapeutycznych (cho� nie jest typow� reakcj� idiosynkratyczn�). Objawy zespo�u serotoninowego obejmuj� r�ne kombinacje objaw�w psychiatrycznych (g��wnie poznawczych), wegetatywnych oraz neurologicznych. W typowych przypadkach pocz�tkowo obserwuje si� tachykardi�, dr�enie, nadmierne pocenie si�, wyg�rowanie odruch�w �ci�gnistych i mioklonie; bardziej nasilone objawy obejmuj� ponadto hipertermi� (nawet powy�ej 39), wzrost ci�nienia t�tniczego krwi oraz pobudzenie psychoruchowe i omamy; w ci�kich przypadkach rozwija si� pe�noobjawowe majaczenie, a objawy somatyczne przyjmuj� posta� opisywan� w literaturze jako „szok serotoninowy” i obejmuj� znacznego stopnia tachykardi�, oporne na leki nadci�nienie, hipertermi� powy�ej 40, kwasic� metaboliczn�, rabdomioliz� i niewydolno�� nerek, napady drgawkowe oraz zesp� rozsianego wykrzepiania. W r�nicowaniu nale�y bra� pod uwag� inne przyczyny majaczenia, zatrucia oraz z�o�liwy zesp� neuroleptyczny (4). Leki mog�ce wywo�a� zesp� serotoninowy zestawiono w tabeli 4. Warto podkre�li�, �e wi�kszo�� przypadk�w zespo�u serotoninowego rozwija si� stopniowo, zatem zwykle lekarz zachowuj�cy �rodki ostro�no�ci i pami�taj�cy o mo�liwo�ci wyst�pienia tego powik�ania ma okazj� wczesnego rozpoznania jego objaw�w; ponadto raczej rzadkie s� przypadki wyst�pienia zespo�u serotoninowego po podaniu pojedynczego leku o dzia�aniu na postsynaptyczne receptory serotoninowe, zwykle zatem mamy do czynienia z przedawkowaniem lub, cz�ciej, interakcjami. W praktyce neurologicznej do zespo��w serotoninowych dochodzi najcz�ciej przy leczeniu stan�w depresyjnych i l�kowych, zespo��w b�lowych oraz migreny; pami�ta� nale�y tak�e o potencjalnym znaczeniu preparat�w zio�owych, takich jak dziurawiec i �en-sze�.
Tabela 4. Leki (lub �rodki psychoaktywne) mog�ce by� przyczyn� zespo�u serotoninowego.
Problemy polipragmazji u chorych z padaczk� i stosuj�cych leki przeciwpadaczkowe z innych wskaza�
Stosowanie kilku lek�w przeciwpadaczkowych jest stosunkowo cz�st� praktyk� w leczeniu padaczki, pomimo og�lnych zalece� preferowania monoterapii oraz relatywnie niewielu dowod�w na przewag� politerapii nad monoterapi�; dzieje si� tak dlatego, �e osi�gni�cie optymalnej kontroli napad�w nie jest mo�liwe przy wykorzystaniu monoterapii u oko�o 30-40% pacjent�w (5). U chorych z padaczk� mo�emy spodziewa� si� ponadto cz�stej wsp�chorobowo�ci psychiatrycznej, zw�aszcza stan�w depresyjnych, ale tak�e psychoz i zaburze� funkcji poznawczych. Leki przeciwpadaczkowe s� ponadto cz�sto stosowane poza padaczk�, przede wszystkim ze wskaza� psychiatrycznych, takich jak choroba afektywna dwubiegunowa, zaburzenia zachowania i stany agresji w przebiegu ot�pienia i upo�ledzenia umys�owego, ale tak�e innych ni� padaczka wskaza� neurologicznych, takich jak b�l neuropatyczny i migrena.
Powy�sze sytuacje kliniczne powoduj�, �e konieczna jest – dla bezpiecznego pos�ugiwania si� lekami przeciwpadaczkowymi – wiedza, nie tylko o mo�liwych dzia�aniach niepo��danych, ale przede wszystkim o ich interakcjach, zar�wno mi�dzy sob� (w politerapii padaczki), jak i z innymi lekami.
Spo�r�d objaw�w neurologicznych opisywanych po stosowaniu lek�w przeciwpadaczkowych najcz�stsz� s� niew�tpliwie ataksja i zawroty g�owy, czasem prowadz�ce do upadk�w; objaw�w tych mo�emy spodziewa� si� zar�wno po „klasycznych” lekach przeciwpadaczkowych, takich jak barbiturany, benzodwuazepiny, karbamazepina, czy rzadziej, pochodne kwasu walproinowego, jak i po nowszych lekach, takich jak lamotrygina, gabapentyna czy topiramat. Wi�kszo�� lek�w przeciwpadaczkowych mo�e, zw�aszcza u starszych pacjent�w, wywo�ywa� niekorzystne dzia�ania w zakresie funkcji poznawczych. Najcz�ciej jest to senno�� i spowolnienie, ale obserwowano tak�e istotne dysfunkcje poznawcze (szczeg�lnie w zakresie pami�ci i funkcji wykonawczych), a nawet zaburzenia �wiadomo�ci, zw�aszcza po stosowaniu topiramatu. Zaburzenia funkcji poznawczych najcz�ciej przypisywane s� stosowaniu topiramatu, rzadziej fenytoiny i zonisamidu, a za relatywnie bezpieczne mo�na uzna� lewetiracetam, tiagabin� i pochodne kwasu walproinowego (6).
Psychiatryczne objawy uboczne, w tym objawy psychotyczne, najcz�ciej opisywano po lewetiracetamie, a najrzadziej po lamotryginie i gabapentynie (7). Nale�y pami�ta�, �e istotnymi predyktorami zaburze� funkcji poznawczych po leczeniu lekami przeciwpadaczkowymi jest wiek (dzieci i osoby starsze) oraz ju� istniej�ce dysfunkcje poznawcze, a w przypadku objaw�w psychiatrycznych tak�e wcze�niejsza historia zaburze� psychicznych (6, 7).
Wi�kszo�� starszych lek�w przeciwpadaczkowych, z wyj�tkiem walproinian�w, jest silnymi induktorami g��wnych enzym�w systemu CYP; dotyczy to zw�aszcza takich lek�w jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon, a w najmniejszym stopniu gabapentyny, lewetiracetamu, pregabaliny i wigabatryny (8).
Karbamazepina podlega intensywnemu metabolizmowi poprzez system enzym�w CYP, zw�aszcza CYP3A4 oraz sama jest silnym induktorem enzym�w z tej grupy. Skutkuje to znacznym potencja�em interakcji, prowadz�cych do nieskuteczno�ci leku poprzez spadek jego st�e� w surowicy (interakcja z fenytoin�, teofilin�), toksyczno�ci w mechanizmie hamowania metabolizmu (makrolidy, erytromycyna, leki z grupy SSRI, azolowe leki przeciwgrzybicze, werapamil, sok grejpfrutowy). Karbamazepina podwy�sza st�enia klomipraminy i fenytoiny, a obni�a wi�kszo�ci lek�w przeciwpsychotycznych, tr�jcyklicznych lek�w przeciwdepresyjnych, benzodwuazepin (klonazepam, alprazolam), lewotyroksyny, lek�w antykoncepcyjnych oraz szeregu lek�w przeciwpadaczkowych (pochodnych kwasu walproinowego, lamotryginy, topiramatu, tiagabiny, zonisamidu). Warto pami�ta�, �e interakcje wywo�ywane poprzez indukcj� enzymatyczn� (a wi�c typowe dla karbamazepiny) nie pojawiaj� si� natychmiastowo po dodaniu nowego leku; ich wyst�pienie wymaga bowiem syntezy nowych kopii enzymu, co zwykle zajmuje kilka tygodni. Walproiniany (VPA)maj� istotn� przewag� nad wieloma innymi lekami, jako �e praktycznie nie wp�ywaj� istotnie na enzymy cytochromalne. Ostro�no�ci wymaga jednoczesne stosowanie z aspiryn� (mo�liwo�� znacznego wzrostu st�enia wolnego VPA w surowicy, aspiryna wypiera lek z po��czenia z transporterem bia�kowym), lamotrygin� (nawet dwukrotny wzrost st�enia lamotryginy, opisywano powa�ne powik�ania sk�rne (zesp� Stevensa-Johnsona) przy takim po��czeniu) oraz benzodwuazepinami (zw�aszcza lorazepamem i diazepamem, kt�re s� wypierane z po��cze� z bia�kiem transportuj�cym przez VPA, co mo�e prowadzi� do przedawkowania); interakcje tego typu cz�sto ulegaj� atenuacji w czasie. Gabapentyna praktycznie nie wp�ywa na system enzym�w cytochromalnych, st�d jej potencja� do wywo�ywania interakcji lekowych jest minimalny. Istotne jest, aby pami�ta�, �e gabapentyna jest eliminowana praktycznie wy��cznie przez nerki, co z jednej strony czyni ten lek bezpiecznym u os�b z uszkodzeniem w�troby, ale tak�e skutkuje potencjaln� toksyczno�ci� u chorych z niewydolno�ci� nerek. Lamotrygina jest usuwana g��wnie poprzez glukuronizacj� i do�� rzadko wywo�uje interakcje lekowe. Problematyczne pozostaje jednak stosowanie lamotryginy wraz z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (karbamazepin�, fenytoin�, fenobarbitalem, primidonem, kwasem walproinowym). Istotna klinicznie interakcja mo�e mie� miejsce zw�aszcza z walproinianami, kt�re mog� nawet podwaja� osoczowe poziomy lamotryginy; wymaga to bardzo powolnego w��czania leku i obserwacji mo�liwej nietolerancji (zw�aszcza objaw�w sk�rnych). Felbamat, topiramat i okskarbazepina s� silnymi inhibitorami CYP2C19, co mo�e wp�ywa� na podwy�szanie poziom�w fenytoiny, fenobarbitalu i, w mniejszym stopniu, walproinian�w. Gabapentyna, tiagabina, wigabatryna i lewetiracetam nie wp�ywaj� na enzymy cytochromalne, ani na inne systemy takie jak glukuronizacja czy hydrolaza epoksydowa, co powoduje �e nie wp�ywaj� istotnie na poziomy innych lek�w przeciwpadaczkowych, ani ich poziomy nie zmieniaj� si� istotnie w po��czeniu z innymi lekami.
Je�li chodzi o wp�yw innych lek�w na poziomy lek�w przeciwpadaczkowych, to najwi�cej tego typu interakcji opisywano w przypadku fenytoiny, karbamazepiny i kwasu walproinowego, a z nowszych lek�w tak�e lamotryginy. Poziomy fenytoiny obni�aj� doustne leki antykoncepcyjne, a podwy�szaj� sulfonamidy, tamoksifen, wiele lek�w przeciwdepresyjnych (fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina, trazodon, imipramina), tiklopidyna, cymetydyna oraz omeprazol. Poziomy karbamazepiny podwy�szaj�: klarytromycyna, erytromycyna, werapamil, niekt�re leki psychotropowe (trazodon, fluoksetyna, risperidon), tiklopidyna, omeprazol i cymetydyna. Poziomy kwasu walproinowego podwy�sza sertralina, a obni�aj� karbapenem i ciplatyna. Doustne leki antykoncepcyjne i acetaminofen obni�aj� poziomy lamotryginy.Znajomo�� powy�szych interakcji pomaga unikn�� objaw�w nietolerancji zwi�zanych z dawk� oraz braku skuteczno�ci przy konieczno�ci ��czenia lek�w przeciwpadaczkowych z innymi lekami (8-10).
Problemy polipragmazji u chorych z chorob� Parkinsona i innymi zespo�ami parkinsonowskimi
Choroba Parkinsona jest z�o�onym zaburzeniem neuropsychiatrycznym, a postrzeganie jej poprzez pryzmat zaburze� ruchowych jako wiod�cych jest, bez w�tpienia, b��dem. W r�nych etapach naturalnego rozwoju, choroba Parkinsona jest mieszanin� objaw�w ruchowych (dr�enia, bradykinezy, dyskinez, zaburze� chodu), psychiatrycznych (depresja, zaburzenia l�kowe, psychotyczne, zaburzenia kontroli impuls�w), zaburze� funkcji poznawczych, zaburze� uk�adu autonomicznego (objawy ze strony przewodu pokarmowego, seksualne, urologiczne, sercowo-naczyniowe, termoregulacji, oddechowe), zaburze� snu czy deficyt�w sensorycznych (11, 12). Podobnie rzecz si� ma w innych zespo�ach parkinsonowskich, zar�wno pierwotnie zwyrodnieniowych (takich jak ot�pienie z cia�ami Lewy'ego), jak i wt�rnych, takich jak parkinsonizm naczyniowy.
Podstawowe, z punktu widzenia neurologa, leczenie zaburze� ruchowych niesie ze sob� mo�liwo�� powik�a�, zw�aszcza psychiatrycznych (np. psychozy i zesp� dysregulacji dopaminowej po lekach dopamino-mimetycznych; zaburzenia �wiadomo�ci i psychozy po lekach antycholinergicznych czy selegilinie) a, vice versa, pr�by opanowania objaw�w psychotycznych czy zaburze� poznawczych cz�sto wiod� do pogorszenia ruchowego. Co gorsza, raczej regu�� ni� wyj�tkiem jest stosowanie kilku lek�w przeciwparkinsonowskich jednocze�nie, czasami ju� w relatywnie wczesnych fazach leczenia.
Jednoczesne stosowanie preparat�w lewodopy (kt�ra, nota bene, jest obecnie stosowana wy��cznie w po��czeniu z inhibitorami dekarboksylazy) i agonist�w dopaminowych jest akceptowalne jako, �e leki te nie wchodz� ze sob� w interakcje farmakokinetyczne. Ale ju� jednoczesne podawanie lewodopy i selegiliny (a tak�e innych inhibitor�w monoaminoksydazy) mo�e prowadzi� do ci�kich ortostatycznych spadk�w ci�nienia i upadk�w; szczeg�ln� ostro�no�� nale�y zachowa� u pacjent�w leczonych z powodu nadci�nienia, u kt�rych cz�sto konieczna jest adiustacja dawkowania.
Agoni�ci receptor�w dopaminowych stosunkowo rzadko wchodz� w istotne klinicznie interakcje z innymi lekami, w szczeg�lno�ci nie opisywano powa�nych interakcji z innymi lekami przeciwparkinsonowskimi, w tym lewodop�, selegilin� i amantadyn�. Pramipeksol wymaga ostro�no�ci przy jednoczesnym podawaniu z innymi lekami podlegaj�cymi usuwaniu poprzez sekrecj� nerkow�, zw�aszcza poprzez system kationowy. Leki takie jak ranitydyna, cymetydyna, diltiazem, triamteren oraz werapamil mog� zmniejsza� sekrecj� pramipeksolu i podwy�sza� jego st�enia w osoczu o oko�o 20-30%. Ropinirol jest metabolizowany g��wnie poprzez CYP1A2, st�d mo�liwo�� interakcji z lekami wp�ywaj�cymi na ten enzym; podawanie ropinirolu jednocze�nie z cyprofloksacyn� mo�e prowadzi� nawet do znacznego (ponad 60%) wzrostu st�e� ropinirolu, ostro�no�ci mog� wymaga� tak�e kobiety przyjmuj�ce hormonaln� terapi� zast�pcz�.
Selegilina jest lekiem przeciwparkinsonowskim wymagaj�cym szczeg�lnych �rodk�w bezpiecze�stwa (13). Przede wszystkim, w po��czeniu z innymi lekami serotoninowymi (np. przeciwdepresyjnymi, niekt�rymi przeciwb�lowymi) mo�e przyczynia� si� do indukowania zespo�u serotoninowego (por. tabela 4). Ponadto, dodana do lewodopy, agonist�w czy amantadyny mo�e by� przyczyn� zaburze� �wiadomo�ci, a tak�e ostrych objaw�w psychotycznych. Opisywano tak�e przypadki prze�om�w nadci�nieniowych u chorych przyjmuj�cych jednocze�nie efedryn�. Po��czenia selegiliny z lekami przeciwdepresyjnymi, zar�wno tr�jcyklicznymi, jak i z grupy SSRI/SNRI nale�y, ze wzgl�du na ryzyko zespo�u serotoninowego, traktowa� jako zabronione.Opisywano ponadto ostre objawy psychotyczne i zmiany zachowania przy po��czeniu selegiliny (a tak�e innych IMAO, w tym rasagiliny) z dekstrometorfanem, kt�ry jest sk�adnikiem niekt�rych preparat�w wydawanych bez recepty, a tak�e u chorych ot�pia�ych przyjmuj�cych selegilin� w po��czeniach z innymi lekami lub nie (14).
Rasagilina wchodzi w nieliczne interakcje. Pomimo bardzo nielicznych raport�w klinicznych rozci�gni�to jednak na rasagilin� wi�kszo�� ostrze�e� dotycz�cych selegiliny (w tym zakaz ��czenia z lekami przeciwdepresyjnymi, efedryn�, dekstrometorfanem). Ponadto jednoczesne podawanie z cyprofloksacyn�, mo�e, podobnie jak w przypadku ropinirolu, prowadzi� do znacznego wzrostu st�e� rasagiliny we krwi.
Amantadyna nie powinna by� podawana jednocze�nie z o�rodkowymi stymulantami oraz z lekami o wyra�nym dzia�aniu antycholinergicznym (ryzyko majaczenia).
Entakapon jest podawany praktycznie wy��cznie w po��czeniu z lewodop� i jego stosowanie ogranicza si� de facto do leczenia objaw�w „ko�ca dawki” ( end-of-dose wearing-off). Lek nie wchodzi w istotne klinicznie interakcje poprzez system enzym�w cytochromalnych, natomiast ostro�no�ci wymaga jednoczesne podawanie innych lek�w silnie wi���cych si� z bia�kami transportowymi w osoczu, takich jak warfaryna, aspiryna i diazepam; warto jednak pami�ta�, �e tego typu interakcja, je�li w og�le nast�pi, zwykle ulega szybkiej atenuacji w czasie.
Leki antycholinergiczne (w tym biperiden i pridinol) s� w ostatnich latach coraz rzadziej stosowane w leczeniu choroby Parkinsona. Dzieje si� tak pomimo niew�tpliwej skuteczno�ci objawowej (zw�aszcza w leczeniu dr�enia) i wi��e si� to przede wszystkim z ryzykiem wywo�ywania przez nie o�rodkowego zespo�u antycholinergicznego i majaczenia (15). Ryzyko to dotyczy zw�aszcza jednoczesnego podawania z tr�jcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, niekt�rymi lekami przeciwpsychotycznymi, centralnie dzia�aj�cymi analgetykami, quinidyn�, a tak�e niekt�rymi lekami antyhistaminowymi. Leki antycholinergiczne mog� tak�e istotnie wp�ywa� na cz�sto i tak ju� zaburzone funkcje poznawcze i dotyczy to przede wszystkim starszych pacjent�w (1, 16).
Niestety, czasami stosowanie lek�w antycholinergicznych jest nieuniknione i dotyczy to sytuacji wyst�powania szczeg�lnie upo�ledzaj�cego funkcjonowanie codzienne dr�enia. O ile leki antycholinergiczne mog� by� korzystne u m�odych pacjent�w ze znacznie nasilonym dr�eniem, o tyle u starszych (zwykle podaje si� cezur� 70. roku �ycia) wi��� si� ze znacznym ryzykiem wyst�pienia majaczenia, psychozy oraz pogorszenia funkcji poznawczych i coraz cz�ciej u takich chorych preferuje si� g��bok� stymulacj� m�zgu (17).
Typowe sytuacje dotycz�ce ryzyka interakcji lekowych u chorych leczonych lekami przeciwparkinsonowskimi zestawiono w tabeli 5.
Tabela 5. Interakcje lek�w przeciwparkinsonowskich.
Problemy polipragamzji u chorych leczonych z powodu migreny i innych przewlek�ych zespo��w b�lowych
Chorzy z tej grupy niezwykle cz�sto pobieraj� wiele lek�w. Dotyczy to nie tylko stosowania kilku lek�w przeciwb�lowych o r�nych mechanizmach dzia�ania, ale tak�e leczenia cz�stej u tych pacjent�w wsp�chorobowo�ci psychiatrycznej, zw�aszcza depresyjnej (18).
Opis interakcji lekowych lek�w z grupy niesterydowych przeciwzapalnych wykracza daleko poza ramy tego rozdzia�u. Pami�ta� nale�y, �e zar�wno pospolite leki z tej grupy (w tym wydawane bez recepty, takie jak ibuprofen czy aspiryna), jak i silniejsze preparaty, takie jak ketoprofen czy diklofenak wchodz� w bardzo liczne interakcje z wieloma lekami z r�nych klas. Problematyczne mo�e by� zw�aszcza ich stosowanie u chorych z nadci�nieniem t�tniczym, zaburzeniami uk�adu krzepni�cia, chorobami przewodu pokarmowego czy te� leczonych immunosupresyjnie, np. metotreksatem. Warto ponadto wspomnie�, �e nowsze leki o dzia�aniu przeciwb�lowym i przeciwzapalnym wprawdzie nie dzia�aj� na COX-1 i s� lepiej tolerowane, to jednak podobnie do lek�w nieselektywnych mog� wchodzi� w istotne klinicznie interakcje. W wi�kszym stopniu dotyczy to celekoksybu ni� mniej intensywnie metabolizowanego poprzez system enzym�w cytochromalnych rofekoksybu (19).
Kodeina, ch�tnie stosowana jako lek towarzysz�cy NLPZ mo�e dawa� istotnie klinicznie powik�ania ze strony uk�adu nerwowego, takie jak zaburzenia �wiadomo�ci (poprzez efekt antycholinergiczny), cz�ciej jednak wywo�uje stany dysforyczne, zaburzenia snu, nadmiern� senno�� lub pobudzenie, a tak�e zawroty g�owy. Zaburzenia �wiadomo�ci oraz inne powik�ania ze strony o�rodkowego uk�adu nerwowego, takie jak depresja, stany dysforyczne, nadmierna senno��, pobudzenie, dra�liwo�� mog� wywo�ywa� tak�e inne opioidy, w tym tramadol i popularna ostatnio buprenorfina. Podawanie tego ostatniego leku w po��czeniu z inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyn�, ketokonazolem) mo�e prowadzi� do znacznych wzrost�w st�e� leku i nasila� ryzyko objaw�w niepo��danych ze strony OUN. Z drugiej strony induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina czy fenytoina mog� prowadzi� do braku skuteczno�ci, a ich nag�e odstawienie – do zaburze� �wiadomo�ci. Ze wzgl�du na ryzyko zespo�u serotoninowego oraz drgawek, tramadolu nie nale�y ��czy� z SSRI/SNRI/IMAO, ani z blokerami receptora α2 (20). Z tego samego powodu nie zaleca si� ��czenia tramadolu z tryptanami. Leki przeciwdepresyjne hamuj�ce CYP2D6, zw�aszcza fluoksetyna, paroksetyna i amitryptylina mog� znacznie spowalnia� metabolizm tramadolu i podwy�sza� ryzyko objaw�w niepo��danych. Ponadto ostatnio pojawi�a si� sugestia, �e jednoczesne podawanie lek�w z grupy SSRI i kodeiny lub tramadolu mo�e, poprzez hamowanie powstawania aktywnych biologicznie metabolit�w tych lek�w, zmniejsza� ich dzia�anie analegetyczne (21). Nie zaleca si� wreszcie jednoczesnego podawania tramadolu z karbamazepin�; karbamazapina przyspiesza metabolizm tramadolu i zmniejsza jego skuteczno��, za� tramadol mo�e obni�a� pr�g drgawkowy.
Jak ju� wspomniano, tryptan�w, ze wzgl�du na ryzyko zespo�u serotoninowego, nie nale�y ��czy� z lekami przeciwdepresyjnymi (SSRI/SNRI/TLPD/IMAO), selegilin� i rasagilin�, a tak�e sibutramin�. To przeciwwskazanie jest jednak ostatnio kontestowane i m�wi si� raczej o konieczno�ci zachowania ostro�no�ci, jako �e, z drugiej strony, leki przeciwdepresyjne zaczynaj� by� coraz cz�ciej stosowane jako leczenie profilaktyczne w migrenie (22). Ze wzgl�du na mo�liwo�� przed�u�onego dzia�ania obkurczaj�cego naczynia, tryptan�w nie zaleca si� podawa� ze stosowanymi w profilaktyce migreny pochodnymi ergotaminowymi; ostro�no�� jest ponadto zalecana og�lnie u chorych z chorob� niedokrwienn� serca i nadci�nieniem t�tniczym (23).
Szczeg�ln� grup� chorych z przewlek�ymi zespo�ami b�lowymi s� pacjenci z towarzysz�c� depresj�. Wsp�istnienie b�lu i depresji jest bardzo cz�ste, a pr�by leczenia ka�dego z tych zaburze� mog� prowadzi� do niebezpiecznych interakcji lekowych. Z bada� klinicznych wynika, �e leki z grupy SNRI (takie jak wenlafaksyna czy duloksetyna) s� prawdopodobnie najbardziej efektywne w tej grupie chorych, pami�ta� jednak nale�y o mo�liwych ich interakcjach, zw�aszcza z opioidami (24, 25).
Podsumowanie
Leczenie w neurologii cz�sto wymaga jednoczesnego podawania wielu lek�w. Om�wione w tym przegl�dzie zagadnienia mo�liwych interakcji u chorych leczonych z powodu padaczki, parkinsonizmu i przewlek�ych zespo��w b�lowych, jakkolwiek typowe, nie wyczerpuj� oczywi�cie tego szerokiego zagadnienia. Chodzi�o raczej o zwr�cenie uwagi na zagadnienie interakcji lekowych w leczeniu neurologicznym, ni� o wyczerpuj�cy przegl�d dotycz�cy wszystkich mo�liwych powik�a� polipragmazji. Typow� sytuacj� wiod�c� do powik�a� politerapii jest wsp�chorobowo�� psychiatryczna. Depresja jest niezwykle cz�sta w wi�kszo�ci chor�b uk�adu nerwowego (poza om�wionymi tu szczeg�owiej grupami zaburze�, mi�dzy innymi tak�e u chorych po udarze i TIA, u pacjent�w ze stwardnieniem rozsianym i innymi chorobami demielinizacyjnymi, w przebiegu wielu chor�b neurozwyrodnieniowych). Nierzadko wynika ona z samego leczenia stosowanego w chorobie podstawowej (np. immunosupresyjnego), cz�ciej jednak jest albo immanentn� sk�adow� obrazu klinicznego (np. w wielu przypadkach choroby Parkinsona czy Alzheimera), albo powik�aniem choroby (tak jak to jest u chorych po udarze). Leczenie depresji u chorych neurologicznie wymaga ogromnej „farmakoczujno�ci”, ze wzgl�du na bardzo liczne interakcje lek�w przeciwdepresyjnych, zw�aszcza z popularnych grup SSRI/SNRI; lekami o najmniejszym potencjale wchodzenia w interakcje lekowe s� sertralina i citalopram, a przede wszystkim najnowszy lek z grupy SSRI, escitalopram (26). Psychoza i zaburzenia �wiadomo�ci s� najcz�ciej powik�aniem leczenia w neurologii (typowo w przebiegu choroby Parkinsona) lub nale�� do obrazu klinicznego (np. w wielu ot�pieniach). Wiele przypadk�w zaburze� �wiadomo�ci wynika z interakcji lekowych i przebiega w mechanizmie indukowanego o�rodkowego zespo�u antycholinergicznego lub serotoninowego (1, 2, 4, 12).
Wiedza na temat interakcji lekowych i ich unikanie mo�e wp�yn�� korzystnie nie tylko na efektywno�� leczenia, ale tak�e na wska�niki �miertelno�ci, zw�aszcza u chorych z chorobami wynikaj�cymi z proces�w neurodegeneracyjnych oraz choruj�cych na liczne choroby (27). Pi�miennictwo
1. Cancelli I, Beltrame M, Gigli GL et al.: Drugs with anticholinergic properties: cognitive and neuropsychiatric side-effects in elderly patients. Neurol Sci 2009; 30: 87-92.
2. Cole MG: Delirium in elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry 2004; 12: 7-21.
3. Fong TG, Tulebaev SR, Inouye SK: Delirium in elderly adults: diagnosis, prevention and treatment. Nat Rev Neurol 2009; 5: 210-20.
4. Sun-Edelstein C, Tepper SJ, Shapiro RE: Drug-induced serotonin syndrome. ExpertOpin Drug Saf 2008; 7: 587-96.
5. Kwan P, Brodie MJ: Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001; 42: 1255-60.
6. Arif H, Buchsbaum R, Weintraub D et al.: Patient-reported gognitive side effects of antiepileptic drugs: predictors and comparison of all commonly used antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2009; 14: 202-9.
7. Weintraub H, Buchsbaum R, Resor SR Jr et al.: Psychiatric and behavioral side effects of the newer antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav 2007; 10: 105-10.
8. Saiz Diaz RA, Sancho J, Serratosa J: Antiepileptic durg interactions. Neurologist 2008; 14: S1-S11.
9. Perucca E: Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 246-55.
10. Mani R, Pollard JR: Antiepileptic drugs and other medications: what interactions may arise? Curr Treat Options Neurol 2009; 11: 253-61.
11. Pfeiffer RF, Bodis-Wollner I: Parkinson's Disease and nonmotor dysfunction. Humana Press, Totowa, New Jersey, 2005.
12. Sob�w T, S�awek J: Zaburzenia poznawcze i psychiczne w chorobie Parkinsona i w innych zespo�ach parkinsonowskich. (Red.): Tomasz Sob�w, Jaros�aw S�awek: Wydawnictwo Continuo, Wroc�aw 2006.
13. Heinonen EH, Myllylla V: Safety of selegiline in the treatment of Parkinson's disease. Drug Saf 1998; 19: 11-22.
14. Sob�w T, Strzelec J, K�oszewska I: Psychotic symptoms induced by selegiline in late-onset Alzheimer's disease. Int J Geriatric Psychopharmacol 1998; 1: 213-215.
15. Katzenschlager R, Sampaio C, Costa J et al.: Anticholinergics for symptomatic management of Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2: CD003735.
16. Merchant RA, Li B, Yap KB et al.: Use of drugs with anticholinergic effects and cognitive impairment in community-living older persons. Age Aging 2009; 38: 105-8.
17. Schadt CR, Duffis EI, Charles PD: Pharmacological treatment of disabling tremor. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 419-28.
18. Clark MR: Psychiatric issues in chronic pain. Curr Psychiatry Rep 2009; 11: 243-50.
19. Garnett WR: Clinical implications of drug interactions with coxibs. Pharmacotherapy 2001; 21: 1223-32.
20. Sansone RA, Sansone LA: Tramadol: seizures, serotonin syndrome and co-administered antidepressants. Psychiatry (Edgmont) 2009; 6: 17-21.
21. Hersh EV, Pinto A, Moore PA: Adverse drug interactions involving common prescription and over-the-counter analgesic agents. Clin Ther 2007; 29: 2477-97.
22. Koch HJ, Juergens TP: Antidepressants in long-term migraine prevention. Drugs 2009; 69: 1-19.
23. Martin VT, Goldstein JA: Evaluating the safety and tolerability profile of acute treatments for migraine. Am J Med 2005; 118 (Suppl 1): 36S-44S.
24. Miller A, Rabe-Jab�o�ska J: Skuteczno�� lek�w przeciwdepresyjnych w leczeniu b�lu przewlek�ego nienowotworowego. Psychiatria Pol 2005; 1: 21-32.
25. McCleane G: Antidepressants as analgesics. CNS Drugs 2008; 22: 139-56.
26. Spina E, Santoro V, D'Arrigo C: Clinically relevant pharmacokinetic interactions with second-generation antidepressants: an update. Clin Ther 2008; 30: 1206-27.
27. Lee TA, Shields AE, Vogeli C et al.: Mortality rate in veterans with multiple chronic conditions. J Gen Intern Med 2007; 22 (Suppl 3): 403-7.
otrzymano/received: 2010-04-07 zaakceptowano/accepted: 2010-05-20 Adres/address: *Tomasz Sob�w Centralny Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego w �odzi ul. Czechos�owacka 8/10, 92-216 ��d� tel.: (42) 675-73-55 e-mail: tomasz.sobow@umed.lodz.pl Artyku� Niebezpiecze�stwa polipragmazji w neurologii w Czytelni Medycznej Borgis. |
Chcesz by� na bie��co? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku |