© Borgis - Post�py Nauk Medycznych 1, s. 69-74
*Beata Kasztelan-Szczerbi�ska1, Maria S�omka1, Jadwiga Daniluk1, 2, Krzysztof Celi�ski1, Halina Cicho�-Lach1, Mariusz Szczerbi�ski1, Agnieszka Zwolak2, Iwona Jastrz�bska2
Kom�rki gwia�dziste jako g��wny regulator sygnalizacji mi�dzykom�rkowej w procesie w��knienia w�troby
Stellate cells as a central regulator of intracellular signaling in the process of liver fibrosis
1Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracowni� Endoskopow�, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Maria S�omka 2Katedra Interny i Zak�ad Piel�gniarstwa Internistycznego, Uniwersytet Medyczny w Lublinie Kierownik Katedry: prof. dr hab. Jadwiga Daniluk Streszczenie
W��knienie w�troby to rodzaj reakcji kom�rkowej na przewlek�e dzia�anie czynnika uszkadzaj�cego. Mo�e ono prowadzi� do marsko�ci i niewydolno�ci narz�du z wszelkimi ich negatywnymi konsekwencjami – nadci�nieniem wrotnym z krwawieniami z przewodu pokarmowego, wodobrzuszem, zaburzeniami krzepni�cia i encefalopati� w�trobow�. Kom�rki gwia�dziste w�troby (hepatic stellate cells – HSC) to nie mi��szowe kom�rki w fazie spoczynku, kt�rych g��wn� funkcj� w zdrowej w�trobie jest magazynowanie witaminy A. Pod wp�ywem uszkodzenia w�troby przechodz� one w faz� aktywacji, kt�ra polega na przemianie do fenotypu charakteryzuj�cego si� zdolno�ci� do proliferacji, indukowania w��knienia i zapalenia oraz kurczliwo�ci�. Interakcje pomi�dzy hepatocytami, kom�rkami Kupffera, kom�rkami zapalnymi i HSC wyzwalaj� sygna�y profibrotyczne i prowadz� do w��knienia. Aktywacja HSC jest g��wnym zjawiskiem w procesie w�trobowej fibrogenezy, mo�na j� podzieli� na dwie g��wne fazy: 1. inicjacj� – zwan� r�wnie� faz� przedzapaln� i 2. faz� rozwini�cia, w kt�rej utrzymywany jest aktywny fenotyp HSC i w kt�rej post�puje w��knienie. Po usuni�ciu czynnika uszkadzaj�cego dochodzi do redukcji liczby aktywnych HSC i rezolucji w��knienia. Do zjawiska tego dochodzi prawdopodobnie dwoma drogami: 1. przez powr�t do fenotypu spoczynkowego lub 2. na drodze apoptozy. Wyniki bada� przeprowadzone na przestrzeni ostatnich 20 lat wskazuj� na udzia� HSC nie tylko w procesach uszkodzenia w�troby, ale r�wnie� w jej rozwoju, regeneracji, reakcjach na ksenobiotyk i immunoregulacji. Ogromny post�p wiedzy w tej dziedzinie na�wietli� potencjalne mo�liwo�ci dla interwencji terapeutycznej u pacjent�w z przewlek�� chorob� w�troby. Nasza praca uwypukla charakterystyk� kom�rek gwia�dzistych oraz ich interakcje z innymi kom�rkami w okresie indukcji, progresji i rezolucji w��knienia w w�trobie. S�owa kluczowe: kom�rka gwia�dzista w�troby, w��knienie w�troby, macierz zewn�trzkom�rkowa
Summary
Hepatic fibrosis represents cellular response to chronic liver injury. It can lead to cirrhosis and organ failure with all their negative consequences – portal hypertension with gastrointestinal bleeding, ascites, coagulopathy, and hepatic encephalopathy. Hepatic stellate cells (HSC) are nonparenchymal, quiescent cells, whose main function is to store vitamin A in normal liver. Upon liver injury they undergo an activation process, which represents a transition into proliferative, fibrogenic, proinflammatory and contractile phenotype. Cross – talk between hepatocytes, Kupffer cells, inflammatory cells and HSC induces profibrogenic signals and triggers fibrogenesis. The ativation of HSC remains a central event in the process of liver fibrosis and can be subdivided into two major phases: 1. initiation, also called pre-inflammatory stage and 2. perpetuation which maintain the activated phenotype of HSC and generate fibrosis. As the injurious agent is removed, the resolution of hepatic fibrosis with the decrease in activated HSC number can occur. Two potential pathways account for this process: 1. reversion to quiescent phenotype or 2. clearance through apoptosis. Research over past 20 years has indicated of HSC involvment not only in liver injury, but also in hepatic development, regeneration, xenobiotic responses and immunoregulation. Progress in this area has elucidated potential possibility of therapeutic intervention that might help patients with chronic liver disease. This review highlights characteristics of biology of hepatic stellate cells and their interaction with other cell types during induction, progession and resolution of liver fibrosis. Key words: hepatic stellate cell, liver fibrosis, extracellular matrix
Wprowadzenie
Badania przeprowadzone w ci�gu ostatnich 20 lat potwierdzi�y, �e kom�rki gwia�dziste stanowi� istotny element funkcjonowania w�troby oraz klucz do odpowiedzi tego narz�du na bod�ce uszkadzaj�ce. Powszechn� uwag� badaczy skupi�a aktywacja i przemiana tych kom�rek w miofibroblasty w procesie w�trobowej fibrogenezy. Post�p w poznaniu kolejnych ogniw tego fascynuj�cego zjawiska by� mo�liwy dzi�ki zastosowaniu nowoczesnych metod izolacji kom�rek, stworzeniu z�o�onych modeli genetycznych oraz udoskonaleniu narz�dzi do bada� i analiz naukowych, w tym cytometrii przep�ywowej, ilo�ciowej metody polimerazowej reakcji �a�cuchowej (real-time PCR), obrazowania konfokalnego oraz zastosowaniu molekularnych marker�w do oznacze� fenotypu i pochodzenia kom�rek.
Kom�rki gwia�dziste zosta�y po raz pierwszy opisane przez Kupffera w 1876 roku. Obecno�� „sternzellen”(niemiecki termin dla kom�rki o gwia�dzistym kszta�cie) potwierdzi� Rother w 1882 roku. Min�o dalszych 120 lat po�r�d r�norodno�ci terminologii i jednoczasowego funkcjonowania w literaturze �wiatowej wielu synonim�w, takich jak kom�rki perisinusoidalne, kom�rki parasinusoidalne, w�trobowe perycyty, lipocyty, kom�rki magazynuj�ce t�uszcze, kom�rki Ito. Dopiero w 1996 roku badacze uzgodnili jednolite mianownictwo i termin „kom�rka gwia�dzista” (hepatic stellate cell – HSC) sta� si� powszechnie obowi�zuj�cym (1, 2).
Kom�rki gwia�dziste stanowi� 1/3 cz�� nieparenchymalnej populacji kom�rek i oko�o 15% ca�kowitej liczby kom�rek rezyduj�cych w zdrowej w�trobie (1). Zlokalizowane s� w oko�ozatokowej przestrzeni Disse'go pomi�dzy endotelium zatok i warstw� hepatocyt�w. Pozostaj� one w bezpo�rednim kontakcie z zako�czeniami nerwowymi, co potwierdza ich rol� w interakcjach neuro-humoralnych.
Cech� charakterystyczn� kom�rek gwia�dzistych w zdrowej w�trobie (HSC w stanie spoczynku) jest obecno�� w ich cytoplazmie kropelek zawieraj�cych witamin� A. S� one g��wnym jej magazynem. Do marker�w, na podstawie kt�rych mo�na rozpozna� HSC, nale��: autofluorescencja witaminy A, oko�ozatokowa ich lokalizacja oraz ekspresja bia�ek cytoskeletonu – desminy i kwa�nego, fibrylarnego bia�ka glejowego (ekspresja obu bia�ek mo�e by� jednak zmienna) (3, 4). W odpowiedzi na czynnik uszkadzaj�cy HSC trac� kropelki witaminy A, a nast�pnie ulegaj� istotnej morfologicznej i funkcjonalnej przemianie zwanej procesem aktywacji. W jej trakcie nabywaj� cech fenotypowych zbli�onych do miofibroblast�w oraz rozpoczynaj� intensywn� syntez� kolagenu, g��wnie typu I (4, 5). HSC s� kluczowym ogniwem w patogenezie w��knienia w�troby – indukuj� odk�adanie i nieprawid�owy remodeling macierzy zewn�trzkom�rkowej (6, 7, 8). Post�puj�ce w��knienie prowadzi w konsekwencji do rozwoju powa�nych powik�a� schy�kowej choroby w�troby, takich jak: nadci�nienie wrotne, wodobrzusze, encefalopatia, dysfunkcja proces�w syntezy i zaburzenia zdolno�ci metabolicznych hepatocyt�w. W tym �wietle sta�o si� jasne, �e wysi�ki podj�te w celu wyja�nienia mechanizm�w w�trobowej fibrogenezy oraz pr�by zahamowania lub ograniczenia tego procesu, maj� bezpo�rednie implikacje kliniczne.
Aktywacja kom�rek gwia�dzistych w procesie uszkodzenia w�troby
Patofizjologia w��knienia w�troby pozostaje w �cis�ym zwi�zku z procesem aktywacji w�trobowych kom�rek gwia�dzistych (HSC). Proces aktywacji tych kom�rek sk�ada si� z dw�ch etap�w: 1. inicjacji – zwanym r�wnie� faz� przedzapaln�; 2. rozwini�cia i podtrzymywania aktywacji, a ko�czy si� faz� rezolucji w okresie, gdy choroba w�troby wygasa (3, 9, 10, 11). Efekty aktywacji HSC przedstawiono na rycinie 1.
![]() Ryc. 1. Aktywacja kom�rki gwia�dzistej w�troby i jej efekty.
HSC – kom�rki gwia�dziste w�troby AT II – angiotensyna II ET-1 – endotelina 1 TGF-β1 – transformuj�cy czynnik wzrostu β1 MMP-2 – metaloproteinaza 2 MCP-1 – monocytarne bia�ko chemotaktyczne 1 TNF-α – czynnik martwicy nowotwor�w α PDGF – p�ytkowy czynnik wzrostu Faza inicjacji obejmuje wczesne zmiany w ekspresji gen�w i fenotypu w odpowiedzi g��wnie na stymulacj� parakrynn� p�yn�c� praktycznie ze wszystkich rodzaj�w s�siaduj�cych kom�rek, w tym endotelialnych zatok, hepatocyt�w i p�ytek krwi oraz ze zmian zachodz�cych w otaczaj�cej macierzy zewn�trzkom�rkowej (2, 4, 9). Uszkodzone hepatocyty s� bogatym �r�d�em wolnych rodnik�w tlenowych wytwarzanych pod wp�ywem uszkodzenia b�on kom�rkowych i peroksydacji lipid�w (12, 13). Z drugiej strony, apoptoza kom�rek w�trobowych jako nast�pstwo oddzia�ywania czynnik�w uszkadzaj�cych stymuluje faz� inicjacji aktywacji HSC drog� bia�ka receptorowego Fas (tzw. receptor �mierci) lub liganda indukuj�cego apoptoz� (TRIAL) zale�nych od czynnika martwicy nowotwor�w (13). Apoptoza hepatocyt�w wyzwala proces w��knienia zar�wno w kulturach kom�rkowych HSC, jak i in vivo u zwierz�t do�wiadczalnych, a tak�e aktywuje kom�rki Kupffera.
Aktywacja i infiltracja kom�rek Kupffera r�wnie� odgrywa istotn� rol� w aktywacji HSC (1, 2, 11). Wydzielaj� one cytokiny (g��wnie transformuj�cy czynnik wzrostu β1 – TGF β1) i wolne rodniki tlenowe, kt�re stymuluj� uwalnianie retinoid�w, proliferacj� kom�rkow� i syntez� macierzy zewn�trzkom�rkowej przez HSC.
Kom�rki endotelium prawdopodobnie r�wnie� uczestnicz� w tym procesie, poniewa� poprzez konwersj� latentnego TGFβ do formy aktywnej oraz syntez� kom�rkowej izoformy fibronektyny mog� prowadzi� do wczesnej aktywacji HSC (1, 3, 4).
P�ytki krwi pot�guj� parakrynn� stymulacj� HSC, wydzielaj�c p�ytkowy czynnik wzrostu (PDGF), TGF β1 i epidermalny czynnik wzrostu (EGF) (1, 3, 4).
Faza rozwini�cia i podtrzymywania aktywacji jest rezultatem sta�ej stymulacji maj�cej na celu zachowanie fenotypu aktywowanej HSC oraz post�puj�cego w��knienia. Utrzymywanie aktywno�ci HSC odbywa si� na drodze zar�wno autokrynnej, jak i parakrynnej. Proces aktywacji HSC obejmuje szereg dyskretnych zmian behawioralnych tych kom�rek, jak: utrata retinoid�w, proliferacja, chemotaksja, fibrogeneza, kurczliwo�� oraz degradacja macierzy (1). Ko�cowym efektem tych zmian jest wzmo�ona akumulacja macierzy zewn�trzkom�rkowej oraz wymiana prawid�owej macierzy na typow� dla goj�cych si� „blizn”.
Utrata retinoid�w. Oko�o 50-80% ca�kowitego retinolu w organizmie magazynowane jest w w�trobie, z czego 80-90% w kom�rkach gwia�dzistych (1). Wczesnym markerem aktywacji HSC jest utrata charakterystycznych oko�oj�drowych kropelek witaminy A. Po wewn�trzkom�rkowej hydrolizie estr�w wydzielana jest ona na zewn�trz w formie retinolu (1, 9). Nie wyja�niono do tej pory, czy zjawisko to jest przyczyn�, czy skutkiem przemiany funkcjonalnej kom�rki.
Namna�anie kom�rek gwia�dzistych. Najsilniejszym dotychczas zidentyfikownym mitogenem dla HSC okaza� si� czynnik p�ytkowy PDGF (1, 2). Ponadto proliferacj� tych kom�rek pobudzaj� inne moleku�y: naczyniowy czynnik wzrostu �r�db�onka naczyniowego (VEGF), trombina i jej receptory, epidermalny czynnik wzrostu (EGF), transformuj�cy czynnik wzrostu α (TGF α), czynnik wzrostu keratynocyt�w oraz fibrocytarny czynnik wzrostu (bFGF – basic fibroblast growth factor) (9). �cie�ki sygnalizacyjne z udzia�em wymienionych mitogen�w oferuj� potencjalne mo�liwo�ci interwencji terapeutycznej w procesie w��knienia w�troby.
Chemotaksja. HSC pobudzane przez cytokiny mog� migrowa� do miejsc zmienionych chorobowo. Zjawisko to cz�ciowo t�umaczy ich obecno�� w przegrodach zapalnych in vivo. Zidentyfikowano kilka silnych czynnik�w chemotaktycznych: PDGF, monocytarne bia�ko chemotaktyczne-1 (MCP-1 – monocyte chemotactic protein-1) i CXCR3 (9). Adenozyna os�abia natomiast chemotaksj� i przez to mo�e zatrzymywa� kom�rki w ogniskach uszkodzenia (14).
Fibrogeneza. Podstaw� post�puj�cego procesu w��knienia s� dwa zjawiska: 1. proliferacja i wzrost liczby aktywnych HSC oraz 2. zwi�kszona synteza element�w macierzy (g��wnie kolagenu typu I) w pojedynczych kom�rkach (5, 7, 9).
Najsilniejszym stymulantem syntezy kolagenu typu I i innych komponent�w macierzy (fibronektyny kom�rkowej, proteoglikan�w) jest TGF-β1 (2, 6, 9). Odgrywa on kluczow� rol� w procesie w��knienia w�troby ze wzgl�du na indukcj� 3 g��wnych molekularnych etap�w w procesie w��knienia w�troby: 1. aktywacj� HSC; 2. stymulacj� syntezy macierzy zewn�trzkom�rkowej; 3. supresj� degradacji macierzy zewn�trzkom�rkowej (13). Rol� TGF-β1 w procesie w��knienia w�troby przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Rola transformuj�cego czynnika wzrostu β1 w procesie w��knienia w�troby.
TGF-β1 – transformuj�cy czynnik wzrostu β1
mRNA – matrycowy kwas rybonukleinowy TGF-β1 uwalniany przez kom�rki Kupffera oraz kom�rki endotelium zatok prowadzi do apoptozy hepatocyt�w, indukuje aktywacj� i rekrutacj� kom�rek zapalnych w ognisku uszkodzenia w�troby oraz r�nicowanie kom�rek rezyduj�cych w w�trobie (fibroblast�w, HSC, kom�rek epitelium) do miofibroblast�w produkuj�cych kolagen. HSC r�wnie� syntetyzuj� TGF-β1, a przez to pog��biaj� uszkodzenie hepatocyt�w oraz nasilaj� infiltracj� limfocytarn�. Chocia� hepatocyty same nie produkuj� TGF-β1, jednak odgrywaj� istotn� rol� w przemianie nieaktywnej formy tej cytokiny w form� aktywn� biologicznie. Fibrogenne dzia�anie TGF-β1 wynika r�wnie� z faktu aktywacji przez t� moleku�� fibroblast�w dr�g wrotnych oraz rekrutacji do stref uszkodzenia w�troby miofibroblast�w z uk�adu kr��enia.
Pot�nymi stymulatorami produkcji macierzy zewn�trzkom�rkowej s� produkty peroksydacji lipid�w, a ich efekt pot�guje utrata zdolno�ci antyoksydacyjnych w aktywnych HSC (12, 13). W �wietle tych doniesie� zasadne wydaj� si� badania nad mo�liwo�ci� wykorzystania antyoksydant�w w terapii r�nych chor�b w�troby.
Czynnik wzrostu tkanki ��cznej (CTGF/CCN2) to kolejny sygna� fibrogenny dla HSC. Jego ekspresja zwi�ksza si� w przypadku hiperglikemii i hyperinsulinemii.
Kurczliwo��. Stwierdzono, �e przegrody ��cznotkankowe, typowe dla schy�kowej marsko�ci w�troby, zawieraj� znaczn� liczb� aktywnych HSC. Kurczliwo�� tych kom�rek determinuje wzrost opor�w w kr��eniu wrotnym w trakcie post�puj�cego w��knienia w�troby. Zaburzenia przep�ywu krwi w naczyniach wrotnych s� rezultatem z jednej strony obkurczania przez HSC pojedynczych zatok, a z drugiej strony, kontrakcji marskiego narz�du. Kurczliwo�� HSC pozostaje pod kontrol� g��wnie endoteliny-1 i tlenku azotu (NO), ale reguluj� j� r�wnie� inne mediatory, np. angiotensyna II, eikozanoidy, przedsionkowy peptyd natriuretyczny, somatostatyna i tlenek w�gla (CO) (3, 13). W zaktywowanych HSC wzrasta ekspresja α-SMA i innych kurczliwych filament�w, kt�re stanowi� o potencjale kurczliwo�ci tych kom�rek (2).
Degradacja macierzy. W procesie w��knienia dochodzi do zaburze� r�wnowagi pomi�dzy syntez� i degradacj� macierzy zewn�trzkom�rkowej. Degradacja macierzy jest wi�c r�wnie� istotnym zjawiskiem podlegaj�cym regulacji i wp�ywom terapeutycznym. Zak��cenia produkcji normalnej macierzy w�trobowej poprzez proteazy powoduj� akumulacj� macierzy bliznowatej wywieraj�cej negatywny wp�yw na funkcjonowanie kom�rek. Ponadto stanowi� one podstaw� inwazji nowotworowej i desmoplazji (3, 13). Z drugiej strony, resorpcja nadmiaru macierzy u chorych z przewlek�� chorob� w�troby daje mo�liwo�� odwr�cenia dysfunkcji w�troby i nadci�nienia wrotnego. Kluczow� rol� w remodelingu macierzy w�trobowej odgrywaj� metaloproteinazy (zwane r�wnie� matriksynami). Te zale�ne od wapnia enzymy rozk�adaj� kolagen i niekolagenowe substraty macierzy. Na podstawie specyficzno�ci substratowej podzielono je na pi�� klas (1, 3, 9):
1. kolagenazy mi��szowe (MMP-1; MMP-8; MMP-13);
2. �elatynazy (MMP-2; MMP-9; bia�ko aktywuj�ce fibroblasty);
3. stromielinazy (MMP-3; MMP-7; MMP-10; MMP-11;
4. metaloproteinazy typu b�onowego (MMP-14; MMP-15; MMP-16; MMP-17; MMP-24; MMP-25);
5. metaloelastaza (MMP-12).
HSC s� g��wnym �r�d�em MMP-2; MMP-9; MMP-13 i stomielizyny. Istotnie podwy�szon� ekspresj� MMP-2 stwierdzano w marsko�ci w�troby. G��wna proteaza degraduj�ca kolagen typu I to MMP-1. Do tej pory jednak nie uda�o si� ustali� �r�d�a tego enzymu. W HSC wykryto tylko niewielk� jego ilo��.
Aktywno�� metaloproteinaz podlega regulacji tkankowych inhibitor�w metaloproteinaz (TIMP). Synteza TIMP-1 i TIMP-2 odbywa si� w HSC, co w przebiegu uszkodzenia w�troby mo�e hamowa� aktywno�� mi��szowych kolagenaz i prowadzi� do zmniejszonej degradacji, a nast�pnie akumulacji macierzy. TIMP-1 hamuje apoptoz� HSC, wi�c jego przed�u�ona ekspresja zwi�ksza populacj� aktywnych kom�rek gwia�dzistych.
Losy kom�rek gwia�dzistych w fazie rezolucji choroby w�troby
Kiedy choroba w�troby wygasa, dochodzi do redukcji liczby aktywnych HSC. Odbywa si� to prawdopodobnie na dw�ch drogach: 1. poprzez apoptoz� lub 2. powr�t HSC do fenotypu spoczynkowego (nieaktywnego) (ryc. 1) (3, 4, 16). To drugie zjawisko obserwowano dotychczas jedynie w kulturach kom�rkowych, nie zosta�o ono potwierdzone in vivo. Istnieje natomiast sporo dowod�w na znaczenie apoptozy HSC w procesie regresji w��knienia w�troby. Niezb�dny w tym wzgl�dzie jest prawid�owo funkcjonuj�cy proteasomowy system degradacji bia�ek, inhibitory proteasomu zaburzaj� programowan� �mier� kom�rki (18). Apoptoza aktywnych HSC mo�e by� wyzwalana poprzez receptory �mierci. Stwierdzono, �e induktorami apoptozy HSC s� ligandy FasLICD95L, TRAIL i czynnik wzrostu nerw�w (NGF). Wzrost ekspresji Fas lub receptora TNFR-1 i ich ligand�w prowadzi do apoptozy drog� zale�n� od kaspazy 8/kaspazy 3. Natomiast nadekspresja bia�ek proapoptotycznych, jak p53, Bax i Bcl-2, prowadzi do programowanej �mierci kom�rki za po�rednictwem kaspazy-9 (16, 18).
Antagonistyczne dzia�anie wywiera sygnalizacja poprzez receptory serotoninowe.
Ostatnie badania wykaza�y, �e aktywne kom�rki NK pobudzaj� apoptoz� HSC w mechanizmie zale�nym od TRAIL (3). U myszy genetycznie pozbawionych kom�rek NK, proces w��knienia by� zdecydowanie bardziej zaawansowany ni� w grupie kontrolnej (3, 13). Doniesienia te potwierdzi�y antyfibrotyczne dzia�anie kom�rek NK.
Podobne wnioski wysnuto z obserwacji klinicznych. Nasilone w��knienie w�troby, ze wzgl�du na znacznie zaburzon� funkcj� kom�rek NK, stwierdzano u chorych poddanych skojarzonemu leczeniu immunosupresyjnemu (cyklosporyn� i kortykosteroidami) (1).
Aktywno�� kom�rek NK s�abnie z wiekiem, co mo�e cz�ciowo wyja�nia�, dlaczego aktywno�� w��knienia w�troby z wiekiem narasta (1).
Poza kom�rkami NK w eliminacji aktywnych HSC mog� odgrywa� rol� r�wnie� inne kom�rki: w�trobowa populacja du�ych, granularnych limfocyt�w i specyficzne dla w�troby kom�rki γδ T (NKT). Ich aktywno�� wzmaga IFN-γ (13).
Apoptoza HSC eliminuje g��wne �r�d�o kolagenu oraz �r�d�o tkankowego inhibitora metaloproteinaz (TIMP-1) – inhibitora degradacji macierzy. W rezultacie wzrasta aktywno�� mi��szowej kolagenazy (MMP-13) syntetyzowanej przez kom�rki Kupffera i/lub kom�rki zapalne, co stanowi podstaw� fazy rezolucji w��knienia (3, 9). W tabeli 2 przedstawiono poznane dotychczas induktory i inhibitory apoptozy HSC.
Tabela 2. Induktory i inhibitory apoptozy kom�rek gwia�dzistych w�troby.
NF-κB – nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – j�drowy czynnik transkrypcyjny
MAPK – mitogen activated protein kinases – kinazy bia�kowe aktywowane miogenem MMP-9 – metaloproteinaza 9 NGF – nerve growth factor – czynnik wzrostu nerw�w IGF-1 – insulin – like growth factor – insulinowy czynnik wzrostu 1 IFN γ – interferon gamma TRAIL – TNF-related apoptosis – inducing ligand – indukujacy apoptoz� ligand zale�ny od czynnika martwicy guz�w TIMP-1 – tissue inhibitor of metalloproteinase 1 – tkankowy inhibitor metaloproteinaz 1 TGF β – transformuj�cy czynnik wzrostu beta TNF α – czynnik martwicy guz�w alfa IFN α – interferon alfa Wnioski i perspektywy na przysz�o��
Obecnie nie ma w�tpliwo�ci, �e aktywacja HSC pozostaje kluczowym zjawiskiem w procesie w��knienia w�troby. Publikowane wyniki kolejnych bada� dostarczaj� dowod�w na udzia� tych kom�rek r�wnie� w procesach rozwoju i regeneracji w�troby, reakcjach na ksenobiotyki, w przemianach metabolicznych i immunoregulacji (zdolno�� prezentacji antygen�w, indukcja tolerancji immunologicznej, interakcje z kom�rkami pochodz�cymi ze szpiku kostnego) (18, 19). Szczeg�lnie intryguj�ce wydaj� si� najnowsze informacje o wyj�tkowej plastyczno�ci fenotypu i funkcji HSC oraz ich znaczeniu w namna�aniu i r�nicowaniu progenitorowych kom�rek w�trobowych (20). Daje to potencjaln� mo�liwo�� wykorzystania tych kom�rek do wspomagania r�nicowania hepatocyt�w w hodowlach kom�rkowych i ewentualnej repopulacji in vivo. Wydaje si� r�wnie�, �e HSC mog� zabezpiecza� funkcj� hepatocyt�w ex vivo, co z kolei stwarza nadziej� na rozw�j metod zewn�trzustrojowego wspomagania pracy w�troby (1).
Podsumowuj�c, nale�y stwierdzi�, �e HSC pomimo imponuj�cych post�p�w wiedzy na ich temat, nadal pozostaj� ekscytuj�cym polem do kontynuacji bada� dla specjalist�w r�nych dziedzin nauk medycznych. Pi�miennictwo
1. Friedman SL: Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver. Physiol Rev 2008; 88: 125-172.
2. Atzori L, Poli G, Perra A: Hepatic stellate cell: A star cell In the liver. Int J Biochem Cell Biol 2009 (article in press).
3. Friedman SL: Hepatic fibrosis-Overview. Toxicology 2008; 254: 120-129.
4. Friedman SL: Mechanisms of Hepatic Fibrogenesis. Gastroenterology 2008; 134 (6): 1655-69.
5. Henderson NC, Forbes SJ: Hepatic fibrogenesis: From within and outwith. Toxicology 2008; 254: 130-135.
6. Gressner AM, Weiskirchen R: Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-β as major players and therapeutic targets. Journal of Cellular and Molecular Medicine 2006; 10: 76-99.
7. Bataller R, Brenner DA: Liver fibrosis. J Clin Invest 2005; 115: 209-18.
8. Tsukada S, Parsons CJ, Rippe RA: Mechanisms of liver fibrosis. Clin Chim Acta 2006; 364: 33-60.
9. Hui AY, Friedman SL: Molecular basis of hepatic fibrosis. Exp Rev Mol Med 2003; 5: 1-23.
10. Svegliati-Baroni G, De Minicis S, Marzioni M: Hepatic fibrogenesis in response to chronic liver injury: novel insights on the role of cell-to-cell interaction and transition. Liver International 2008; 28: 1052-1064.
11. Mortira RK: Hepatic Stellate Cells and Liver Fibrosis. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 1728-1734.
12. Novo E, Parola M: Redox mechanisms in hepatic chronic wound healing and fibrogenesis. Fibrogenesis and Tissue Repair 2008; 1: 5.
13. Kisseleva T, Brenner DA: Hepatic stellate cells and the reversal of fibrosis. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21: s 84-S 87.
14. Hashmi AZ, Wyel Hakim W, Kruglov EA et al.: Adenosine inhibits cytosolic calcium signals and chemotaxis in hepatic stellate cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2007; 292: G 395-G 401.
15. Iredale JP: Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ. J Clin Invest 2007; 117: 539-548.
16. Elsharkawy AM, Oakley F, Mann DA: The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fibrosis. Apoptosis 2005; 10: 927-939.
17. Watanabe A, Sohail MA, Gomes DA et al.: Inflammasome – mediated regulation of hepatic stellate cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009; 296: G 1248-G 1257.
18. Iredale JP: Defining therapeutic targets for liver fibrosis: Exploiting the biology of inflammation and repair. Pharmacological Research 2008; 58: 129-136.
19. Winau F, Christian Quack C, Alexandre Darmoise A et al.: Starring stellate cells in liver immunology. Curr Opinion in Immunology 2008; 20: 68-74.
20. Enami Y, Bandi S, Kapoor S et al.: Hepatic stellate cells promote hepatocyte engraftment in rat liver after prostaglandin – endoperoxide synthase inhibition. Gastroenterology 2009.
otrzymano/received: 2009-10-30 zaakceptowano/accepted: 2009-12-04 Adres/address: *Beata Kasztelan-Szczerbi�ska Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracowni� Endoskopow�, Uniwersytet Medyczny w Lublinie ul. Jaczewskiego 8, 20-950 Lublin tel.: +48 (81) 724-45-35 e-mail: beata.szczerbinska@op.pl Artyku� Kom�rki gwia�dziste jako g��wny regulator sygnalizacji mi�dzykom�rkowej w procesie w��knienia w�troby w Czytelni Medycznej Borgis. |
Chcesz by� na bie��co? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku |