Rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP, ang. familial adenomatous polyposis) stanowi około 1% wszystkich raków jelita grubego. De novo choroba występuje z częstością 1 na 8000 urodzeń. Wiek występowania objawów u chorych jest dość zróżnicowany, obserwuje się również różnice w wieku występowania objawów u rodzeństwa. Jednak można przyjąć, że wystąpienie raka jelita grubego w młodym wieku powinno być sygnałem do przeprowadzenia wywiadu rodzinnego, który pozwala na określenie, czy w rodzinie występuje wysoka dziedziczna predyspozycja. Występowanie pojedynczego przypadku choroby nie wyklucza wysokiej dziedzicznej predyspozycji, ponieważ chory może być pierwszym nosicielem mutacji. Objawy FAP występują wcześniej, niż w HNPCC i pojawiają się w drugiej dekadzie życia, choć obserwuje się przypadki występowania choroby nawet w wieku 5 lat. Podłożem genetycznym występowania polipów gruczolakowatych jest występowanie mutacji w genie APC w przypadku FAP i MUTYH w przypadku recesywnej formy polipowatości jelita.

Geny supresorowe nowotworów zaangażowane są w kontrolę proliferacji komórek. Produkty białkowe genów supresorowych biorą udział w kontroli cyklu komórkowego jako jego inhibitory, są także składnikami układu kontaktowego hamowania wzrostu. Geny supresorowe pełnią funkcję w utrzymywaniu liczby komórek na stałym poziomie. Zaburzenia tych mechanizmów prowadzą do zwiększenia częstości podziałów komórkowych, jak również wzrostu liczby błędów powstających podczas podziału. Prowadzi to do gromadzenia zmian w materiale genetycznym i wyselekcjonowania nieśmiertelnego klonu o bardzo częstych podziałach komórkowych, zdolnego zasiedlać inne tkanki.

Mutacje genów supresorowych mają charakter recesywny, ponieważ w przypadku genów supresorowych fenotyp mutacji jest maskowany przez prawidłowy allel genu. W inicjacji procesu nowotworowego występują dwie niezależne mutacje w obrębie locus genu supresorowego. W przypadku nosicielstwa zmutowanego allelu genu APC ryzyko wystąpienia drugiej mutacji, a tym samym inicjacji choroby nowotworowej, jest bardzo wysokie.

FAP została zidentyfikowana jako dziedziczny zespół chorobowy już w latach 20-tych dwudziestego wieku. W 1972 r. został opisany zespół Gardnera, który jest postacią FAP charakteryzującą się nie tylko obecnością setek czy tysięcy polipów w jelicie, lecz także kostniaków oraz przebarwień siatkówki (CHRPE, ang. congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium). Występowanie FAP zaczęto wiązać z regionem q21-q22 chromosomu 5 na podstawie obserwacji dużej delecji wykrytej w badaniach cytogenetycznych oraz wyników badań sprzężeń markerów RFLP pacjenta z zespołem Gardnera i zaawansowanym rozwojem polipów w jelicie grubym. Pod koniec lat osiemdziesiątych badania sprzężeń ukierunkowały poszukiwania genu na region obejmujący oddalone od siebie o 150 kpz geny APC i MCC. W 1991 r. u chorych z FAP przebadano trzy geny: DP1, SRP19 i DP2.5 znajdujące się w regionie, który uległ delecji. U dwóch pacjentów z FAP zaobserwowano 4 mutacje w genie DP2.5 (obecnie gen APC) prowadzące do powstania kodonu Stop, z których jedna była przekazana potomstwu. W następnym roku przebadano 79 chorych z FAP i zaobserwowano mutacje w genie APC u 67% chorych. W 92% były to mutacje prowadzące do skrócenia produktu białkowego genu APC. W wielu krajach zaczęto badać występowanie mutacji w genie APC i utworzono bazę danych mutacji dziedzicznych i somatycznych, w których zgromadzono dane o 826 mutacjach dziedzicznych i 650 mutacjach somatycznych (8). Funkcja białka APC była badana od 1993 r., gdy zaobserwowano, że wiąże się ono z β-kateniną, co wskazywało na uczestniczenie w adhezji komórek. W naszym kraju Bank DNA chorych, z FAP został utworzony w 1997 roku w Instytucie Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu z inicjatywy A. Pławskiego i R. Słomskiego.

Gen APC (ang. adenomatous polyposis coli) położony jest na chromosomie 5 w regionie q21 i zawiera 21 eksonów. Charakterystyczną cechą genu APC jest występowanie dużego eksonu 15, który obejmuje ponad 70% sekwencji kodującej. Ekspresja genu obserwowana jest we wszystkich tkankach. Produktem transkrypcji jest mRNA o długości 8538 nukleotydów. Pierwsze eksony genu mogą tworzyć specyficzne tkankowo alternatywne transkrypty, np. w mózgu występuje produkt genu APC, dla którego kodon Start położony jest w eksonie BS (ang. brain specific). Wyeliminowanie kodonu 1, który koduje domenę super spirali, o której wiadomo, że służy do homo- lub heterodimeryzacji, wpływa na funkcjonalność produktu białkowego. Alternatywne składanie początkowych eksonów genu może być związane z występowaniem łagodnej formy polipowatości – AAPC (ang. attenuated adenomatous polyposis coli). Podobny efekt zaobserwowano w jednej z dwóch rodzin z mutacjami na końcu 3´ eksonu 9, gdzie w jednym przypadku wykazano modyfikujący efekt alternatywnego składania, prowadzący do łagodnej formy FAP. W związku z tym uważa się, że rodzaj, położenie mutacji jak również efekt alternatywnego składania wpływają na przebieg choroby.

Bardzo ciekawa jest obserwacja międzygenowego składania, w którego wyniku z genu APC zostaje usunięty ekson 14 i obejmujący prawie 70% genu ekson 15, a pozostały fragment łączy się z końcem 3´ genu SRP1. Wycięcie eksonu 14 lub 15 prowadzi do powstania dwóch izoform produktu różniących się zdolnością wiązania mikrotubul i β-kateniny, jak również sekwencją regionu 3´ niepodlegającego translacji, co może wpływać na stabilność mRNA oraz na funkcje produktu. Alternatywne składanie genu jest w tym przypadku związane z regulacją aktywności białka APC i nasuwa przypuszczenie, że pełni ono wiele różnych funkcji w komórce zwłaszcza, że w alternatywnym składaniu bierze udział ponad 75% eksonów.

Pełnej długości białko APC składa się z 2843 aminokwasów i występuje w cytoplazmie oraz w jądrze komórkowym. Dotychczas poznano kilka białek wchodzących w interakcję z białkiem APC. Należą do nich białko DLG, białko mikrotubul, GSKβ-3, β-katenina, γ-katenina, p34, Tid56, białko Auxin. Interakcje z wieloma białkami oznaczają, że białko APC bierze udział w regulacji wielu procesów w komórce, obejmujących podział, migrację, adhezję i różnicowanie komórek (ang. cell fate determination). W białku APC wyodrębniono kilka funkcjonalnych domen. Domena zasadowa obejmuje aminokwasy 2200-2400 (1). Fragment końcowy białka, między aminokwasami 1-171, zaangażowany jest w oligomeryzację. W białku APC występują dwa miejsca wiązania β-kateniny – we fragmencie obejmującym trzy 15-nukleotydowe powtórzenia między aminokwasami 1020-1169 i w regionie 20 aminokwasowych powtórzeń między aminokwasami 1324-2075. Wiązanie z mikrotubulami, występujące podczas zwiększonej ekspresji genu, odbywa się za pomocą fragmentu obejmującego aminokwasy 2130-2483. Aminokwasy 2560-2843 są miejscem wiązania z białkiem EB1, a aminokwasy 2771-2843 wiążą się z białkiem DLG. Nie wyodrębniono regionu związanego z procesem apoptozy, zaobserwowano jednak, że ekspresja prawidłowego białka APC w komórkach linii nowotworowej jelita prowadzi do wystąpienia tego zjawiska. W komórkach śluzówki jelita grubego produkt genu APC o masie 300 kDa uczestniczy w kontaktowym hamowaniu wzrostu komórek.

Białko APC oddziałuje także z γ-kateniną i β-kateniną. Obydwa białka wiążą się z białkiem adhezyjnym E-kadheryną. Fearon (1997) zaproponował schemat, w którym białko APC bierze udział w transdukcji sygnału i przez degradację β-kateniny wpływa na aktywność czynnika transkrypcji Tcf4 (ang. T-cell transcription factor 4) (ryc. 1). Białkiem regulującym tworzenie kompleksu białka APC z β-kateniną jest kinaza białkowa ZW3/GSK3β. Fosforylacja białka APC aktywuje wiązanie β-kateniny. Aktywność kinazy GSK3β jest regulowana poprzez białko dsh, wchodzące w interakcje z produktem genu WNT1. Białko APC związane z kinazą ZW3/GSK3β posiada zdolność inhibowania transkrypcji indukowanej przez β-kateninę. W przypadku utraty funkcji produktu genu APC następuje aktywacja czynnika transkrypcji Tcf4 ( TCF7L2). Komórka jest pobudzona do proliferacji w wyniku aktywacji transkrypcji genu c-MYC przez Tcf4. Produkt genu c-MYC występuje w jądrze komórkowym i posiada zdolność wiązania z DNA, aktywuje gen wzrostu – dekarboksylazę ornityny ( ODC1) i gen CDC25A, ponadto jest inhibitorem genu GAS1. Wykazano również, że aktywowany kompleks β-katenina-Tcf4 indukuje ekspresję Tcf1. W komórkach śluzówki jelita grubego gen APC działa jako regulator cyklu komórkowego inhibujący przez regulacje poziomu β-kateniny sygnał proliferacji pochodzący od transmembranowego białka E-kadheryny. W przypadku utraty funkcjonalności tego genu w tkance zostaje zaburzona równowaga między podziałami i śmiercią komórek. Białko APC oddziałuje także z p34, Tid56 i białkiem Auxin.

Mutacjami genu APC są najczęściej delecje lub insercje kilku par zasad, rzadziej substytucje. Większość mutacji (98%) prowadzi do skrócenia produktu białkowego. W przypadku substytucji, które stanowią 30% mutacji, kodon Stop powstaje w miejscu mutacji, a w przypadku delecji lub insercji stanowiących 68% mutacji powstaje w jej pobliżu w wyniku zmiany ramki odczytu. W genie występuje region o podwyższonej częstości występowania mutacji MCR (ang. mutation cluster region), który obejmuje kodony 1055-1309. W regionie tym występuje 23% wszystkich mutacji germinalnych. Ponadto wśród mutacji germinalnych zaobserwowano podwyższoną częstość trzech mutacji: delecji 5 pz w kodonie 1309 (10%), delecji 5 pz w kodonie 1061 oraz delecji 4 pz w kodonie 1064. Większość mutacji występuje w regionie 5´ eksonu 15 genu APC. Charakterystyczną cechą FAP jest utrata heterozygotyczności (LOH, ang. loss of heterozygosity) w genie APC powstająca w wyniku mutacji somatycznej w drugim allelu genu APC. Rozkład częstości tych mutacji jest różny od mutacji germinalnych. Do 60% mutacji somatycznych znajduje się we fragmencie, który obejmuje 8% genu między kodonami 1286 i 1513. Mutacje somatyczne występują w dwóch gorących miejscach (ang. hot spots) w kodonie 1309 i kodonie 1450. Mutacje w genie APC występują również w przypadkach raków jelita grubego niezwiązanych z polipowatością. W przypadkach tych nowotworów występują pojedyncze guzy, ponieważ musi dojść do mutacji w jednym z alleli genu APC, a następnie utraty heterozygotyczności w wyniku mutacji somatycznych. W przypadku zespołu Lynch (HNPCC) proces ten jest przyspieszany przez dziedziczone mutacje w genach naprawy DNA. Według najnowszych badań, dla inicjacji nowotworu jelita grubego niezwiązanego, z FAP nie musi wystąpić LOH w APC. W połowie sporadycznych nowotworów, w których nie zaobserwowano zmian w APC, powstanie nowotworu związane jest z heterozygotycznymi mutacjami w genie β-kateniny ( CTNNB1). Mutacje występują w miejscu fosforylacji β-kateniny przez kinazę GSK 3β. Powodują one wyłączenie regulacyjnej funkcji genu APC, co prowadzi do kumulacji β-kateniny, a tym samym ekspresji genu MYC i rozwoju nowotworu jelita grubego. β-katenina znajduje się za genem APC (ang. downstream) w szlaku kontaktowego hamowania wzrostu i w przypadku mutacji w tym genie proces nowotworowy przebiega niezależnie od stanu genu APC.

Podjęto próbę określenia związku między położeniem mutacji terminujących translację a obrazem klinicznym choroby i wystąpieniem objawów pozajelitowych. Zaobserwowano, że wystąpienie kodonu Stop przed kodonem 157 powoduje zmniejszenie liczby polipów i łagodny przebieg choroby. Klasyczny przebieg polipowatości z licznymi polipami ma miejsce w przypadku wystąpienia sygnału Stop między kodonami 169 a 1600. Mutacje występujące między kodonami 1403 i 1587 prowadzą do nasilenia objawów pozajelitowych. Występowanie włókniakowatości naciekowej związane jest z mutacjami w regionie między kodonami 1445 a 1578. Mutacje w końcu 3´ genu APC dają zróżnicowany obraz przebiegu choroby zarówno pod względem liczby polipów, jak również występowania objawów pozajelitowych.

Dziedziczenie zmutowanego allelu genu APC nie wywołuje obrazu klinicznego choroby. Pojawienie się objawów klinicznych związane jest z sekwencją dalszych zdarzeń w komórce. Zarówno w przypadku FAP jak i HNPCC komórki charakteryzują się bardzo wysokim ryzykiem wystąpienia utraty hetrozygotyczności w locus genu APC. W czasie rozwoju nowotworu zachodzą zmiany w obrębie genów supresorowych, onkogenów i genów naprawy DNA. Delecje obserwuje się w regionach występowania genów hamujących proliferację, położonych na chromosomach 5q ( APC, MCC), 17p ( TP53) i 18q ( DCC) oraz obserwuje się mutacje punktowe w obrębie protoonkogenu K-ras. W przypadku FAP ryzyko utraty heterozygotyczności jest bardzo wysokie, ponieważ jeden z alleli dziedziczony jest w formie zmutowanej. Ryzyko inicjacji nowotworu jest również wysokie w wyniku dziedziczenia mutacji. Mimo różnych przyczyn pierwszym etapem inicjacji choroby nowotworowej jest utrata heterozygotyczności w locus APC, prowadząca do zwiększenia proliferacji komórek w wyniku aktywacji transkrypcji protoonkogenu c-MYC. Częste podziały komórek prowadzą do wyselekcjonowania klonu z uszkodzonym genem MCC, co powoduje dysplazję i w dalszym etapie powstanie gruczolaka stopnia pierwszego. Wzrost tempa podziałów komórek powoduje dalsze gromadzenie błędów genetycznych i w wyniku następuje aktywacja protoonkogenu K-ras i delecja DCC (ang. deleted in colorectal cancer). Kolejnym etapem rozwoju nowotworu jest utrata funkcjonalności produktu genu TP53, co prowadzi do powstania gruczolakoraka, a dalsze gromadzenie błędów do powstania nowotworu inwazyjnego. Różnica w podłożu molekularnym FAP i HNPCC sprawia, że pojedyncze guzy w HNPCC rozwijają się szybciej do formy inwazyjnej niż w przypadku FAP.

W około 60-85% przypadków FAP wykrywane są mutacje w genie APC. Objawy w postaci licznych (setki lub tysiące) polipów w śluzówce jelita grubego pojawiają się pod koniec drugiej dekady życia. Polipy charakteryzują się znacznym potencjałem do rozwoju w kierunku nowotworu złośliwego. Transformacja polipów o charakterze gruczolaków w nowotwór złośliwy występuje średnio w wieku 40 lat, ale może wystąpić w okresie od późnego dzieciństwa do 70 lat. Pierwszymi objawami wystąpienia polipów są biegunki i krew w stolcu. Najwcześniejsze wystąpienie objawów polipowatości zaobserwowano w wieku 5 lat. Wraz z objawami w jelicie grubym obserwuje się występowanie jednego lub kilku objawów pozajelitowych, do których zalicza się zmiany w wyższych odcinkach przewodu pokarmowego, zmiany w siatkówce oka, nowotwory poza jelitem grubym, zmiany skórne i zmiany w kośćcu. W wyższych odcinkach przewodu pokarmowego najczęściej występują gruczolaki żołądka, gruczolaki dwunastnicy i hypertroficzne polipy dna żołądka. Gruczolaki żołądka występują częściej niż gruczolaki dwunastnicy. Poza tym obserwuje się występowanie wątrobiaków, raków brodawkowych tarczycy (wśród pacjentów z tym nowotworem dominują kobiety – 94%) oraz nowotwory nadnerczy. Kolejnym typem nowotworu występującego w FAP jest włókniakowatość naciekowa (ang. desmoid tumors), jej pojawienie następuje częściej po zabiegu chirurgicznym. Choroba ta występuje rzadziej u mężczyzn z FAP (8%) niż u kobiet (13%). Przebadano związek lokalizacji mutacji skracającej produkt genu APC, z występowaniem włókniakowatości naciekowej. Występowanie włókniakowatości naciekowej odnotowano u wszystkich pacjentów z FAP, u których mutacja wystąpiła między kodonami 1445 a 1578.

Zespół Gardnera (OMIM 175100.0006) jest formą FAP z licznymi objawami pozajelitowymi w formie CHRPE, torbieli gruczołów łojowych skóry, kostniaków i włókniakowatości naciekowej, ze zmianami w uzębieniu polegającymi na zmianach liczby zębów oraz występowaniu długich i zaostrzonych korzeni zębowych. Występowanie CHRPE wiązane jest z położeniem mutacji w genie APC. Przebarwienie siatkówki nie występuje, jeżeli produkt zmutowanego genu jest mniejszy niż 50 kDa, a ekson 9 uważany jest za graniczny między mutacjami niepowodującymi, a powodującymi przebarwienie. W regionie 3´ genu APC granicą występowania przebarwienia jest kodon 1387. Długość produktu ma wpływ na obraz przebarwienia. Produkty białkowe genu o długości poniżej 1014 aminokwasów przedstawiają obraz małego okrągłego przebarwienia (ang. small round pigmented) lub dużego okrągłego przebarwienia (ang. large round pigmented). Produkty białkowe powyżej 1014 aminokwasów powodują wzrost występowania pozostałych dwóch typów zmian w siatkówce dna oka tj. owalnego przebarwienia okrążonego aureolą (ang. oval pigmented with a surrounding halo) i dużego okrągłego odbarwienia (ang. large round de-pigmented). Kodon 1014 jest miejscem wiązania dwóch białek cytoplazmatycznych α i β-kateniny; są one istotne dla białka czynnego w adhezji komórek E-kadheryny. Produkty dłuższe od 1014 aminokwasów mogą wiązać się z tymi białkami, co może wpływać na zmianę fenotypu przebarwienia. Przebarwienie barwnikowe siatkówki jest stosowane jako marker nosicielstwa zmutowanego allelu, ale rozwój technik biologii molekularnej, jak i występowanie tylko u części rodzin ograniczyły jego znaczenie.

Łagodna forma rodzinnej polipowatości jelita grubego AAPC (ang. attenuated adenomatous polyposis coli) charakteryzuje się występowaniem małej liczby polipów od kilku do stu. Z objawów pozajelitowych rzadko obserwuje się występowanie polipów dna żołądka. Występowanie tej formy rodzinnej polipowatości jelita związane jest z występowaniem mutacji na końcu 5´ genu APC. Przyjmuje się, że kodon 159 jest granicą między mutacjami powodującymi AAPC a FAP, jednak ustalenie jednoznacznej granicy jest trudne, ponieważ ta forma choroby wystąpiła również w przypadkach, gdy mutacja prowadziła do powstania kodonu Stop w eksonie 9 genu APC.

Polipowatość recesywna jest autosomalną recesywną predyspozycją do występowania licznych polipów w jelicie grubym, których liczebność jest niższa niż w przypadku FAP i nie przekracza 100. Ryzyko wystąpienia nowotworu u nosicieli mutacji obu alleleli genu MUTYH jest 93 razy wyższe niż populacji ogólnej i rak jelita występuje prawie zawsze przed 60 rokiem życia. Zaobserwowano również, że bialleliczne mutacje genu MUTYH podnoszą ryzyko występowania nowotworu endometrium, co przy niewielkiej liczbie polipów jelita lub ich braku, może upodabniać fenotyp do spotykanego w zespole HNPCC. Różnice w zakresie występowania objawów choroby obserwuje się także u krewnych nosicieli tych samych mutacji.

Zespół Turcota obejmuje współwystępowanie nowotworów układu pokarmowego i nowotworów złośliwych centralnego układu nerwowego. W 1991 roku wyróżniono dwie formy choroby, dziedziczoną autosomalnie dominująco formę z występowaniem rdzeniaka (meduloblastoma) w młodym wieku i objawów jelitowych FAP oraz formę dziedziczoną autosomalnie recesywnie z występowaniem glejaka wielopostaciowego (glioblastoma) u starszych pacjentów i cechami HNPCC w jelicie grubym. W zespole Turcota zaobserwowano, że u chorych z mutacją w genie APC w 79% wystąpił rdzeniak, a u chorych z cechami jelitowymi wskazującymi na mutacje w genach naprawy DNA, glejak. Mutacje zidentyfikowane w genie APC wykazują heterogenny charakter. Nie wyodrębniono szczególnego regionu w genie APC związanego z występowaniem zespołu Turcota.

Termin polipowatość przewodu pokarmowego jest określeniem bardzo rozległym i zwykle kojarzy się z obecnością dużej liczby polipów głównie w obrębie jelita grubego. Jednak obserwuje się również występowanie polipów poza jelitem grubym. Badanie histologiczne polipów pozwala na dokładne określenie charakteru polipowatości i rozpoznanie polipów gruczolakowatych, będących zmianami przedrakowymi oraz polipów nienowotworowych, do których zalicza się polipy hiperplastyczne, hamartomatyczne i zapalne (tab. 1). Występowanie polipów nienowotworowych obserwuje się w przypadku dwóch zespołów chorobowych niezwiązanych z dziedzicznymi mutacjami w genie APC. Do zespołów tych należą Zespół Peutz-Jeghersa warunkowany występowaniem mutacji w genie LKB1położonym na chromosomie 19p13.3 i związana z występowaniem mutacji w genach BMPR1A i SMAD4rodzinna polipowatość młodzieńcza (JPS, ang. juvenile polyposis syndrome) Zespół Peutz-Jeghersa charakteryzuje się występowaniem licznych hamartomatycznych polipów błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz obecnością melanozy błony śluzowej i skóry wokół warg, w jamie ustnej, na twarzy, w okolicy narządów płciowych oraz na dłoniach. Polipy charakteryzują się występowaniem obfitego zrębu łącznotkankowego oraz obecnością dobrze zróżnicowanych komórek mięśniowych gładkich wokół prawidłowych cew gruczołowych wyścielonych niezmienionym nabłonkiem. Polipy obecne są najczęściej w jelicie cienkim (100%), jelicie grubym (30%) i żołądku (25%). Nie ulegają one przemianie nowotworowej, mogą jednakże dawać szereg dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego i być przyczyną niedrożności. Bardzo istotne jest znacznie podwyższone ryzyko wystąpienia nowotworów trzustki, piersi, płuc, jajnika i macicy u chorych z zespołem Peutz-Jeghersa.

JPS jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący. Chorzy wykazują predyspozycje do występowania licznych polipów przewodu pokarmowego oraz charakteryzują się podwyższonym ryzykiem występowania transformacji nowotworowej przewodu pokarmowego. Hamartomatyczne polipy różnią się od polipów występujących w zespole Peutz-Jegersa, ponieważ są bardziej uszypułowane i bez włókien mięśniowych w podścielisku. Polipy zanikają u 75% chorych do 10 roku życia. Obserwuje się również wrodzone anomalie głowy, kończyn i brzucha. Występowanie choroby związane jest z dziedziczonymi mutacjami w genach supresorowych: MADH4 (ang. mothers against decapentaplegic, drosophila, homolog of, 4) zlokalizowanym jest na chromosomie 18q21.1 i BMPR1A (ang. bone morphogenetic protein receptor, type 1A)zlokalizowany jest na chromosomie 10 w regionie q22-q23.

Gen MUTYH ( MutY, E.coli, Homolog) jest homologiem bakteryjnego genu mutY zaangażowanego w system naprawy oksydacyjnych uszkodzeń DNA. Gen MUTYH jest często potocznie nazywany hMYH lub MYH jednak te nazwy są uważane za nieprawidłowe. MUTYH u człowieka został opisany w 1996 r. Gen obejmuje 7100 pz na chromosomie 1 w regionie p34.3-p32.1 i składa się z 16 eksonów. Żaden z 15 intronów genu MYH nie przekracza 200 pz. Gen koduje 535 aminokwasowe białko w 41% identyczne białkiem mutY z E.coli. Najczęściej występują dwie substytucje Y165C i G382D, obserwowane u 80% chorych z mutacjami obu alleli genu.

Materiałem do badań jest DNA wyizolowany z komórek krwi obwodowej. Następnie przeprowadza się poszukiwanie mutacji punktowych w genie APC metodami przesiewowymi taki mi jak PCR-HD, PCR-SSCP (ryc. 2). Do poszukiwania dużych mutacji stosuje się metodę MLPA (ang. multiplex ligation-dependent probe amplification). Po wykryciu mutacji w genie APC przeprowadza się analizę dziedziczenia zmutowanego allelu genu APC u wszystkich osób w badanej rodzinie. W przypadku, gdy nie wykryto mutacji można zastosować analizę typu pośredniego, badając współdziedziczenie markerów sprzężonych. Do badania dziedziczenia zmutowanego allelu stosuje się markery położone blisko badanego genu. Wskazane jest stosowanie kilku markerów flankujących gen dla uniknięcia błędu wynikającego z wystąpienia crossing-over między markerem a genem. Rodzinna polipowatośc jelita grubego jest badana w naszym kraju od ponad 10 lat w Instytucie Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu. Utworzony Bank DNA Polskich chorych z polipowatością rodzinną zawiera materiał od prawie 400 rodzin. Wyniki prac na zgromadzonym materiale prezentowano w specjalistycznych czasopismach.

Określenie nosicieli mutacji wiąże się z zastosowaniem u nich odpowiedniej profilaktyki (ryc. 3). Obecnie, wobec osób obciążonych ryzykiem wystąpienia choroby stosuje się sigmoskopię wykonywaną, co 12 miesięcy począwszy od okresu dojrzewania. Pozwala to na wykrycie objawów na długo przed rozwinięciem się nowotworu inwazyjnego. Po pojawieniu się polipów jedynym sposobem uniknięcia wystąpienia nowotworu inwazyjnego jest operacyjne usunięcie całego jelita grubego. Profilaktyczna kolektomia wykonana w odpowiednim czasie i w odpowiedni sposób pozwala na wydłużenie życia chorych z FAP średnio z 45 do 60 lat.

W zabiegu operacyjnym usuwa się całe jelito grube wytwarzając z jelita cienkiego zbiornik J (ang. J pouch). Obserwuje się dużą adaptację śluzówki jelita cienkiego tak, że morfologicznie upodabnia się ona do śluzówki jelita grubego. Zabieg chirurgiczny, będący obecnie jedyną możliwością przedłużenia życia osób chorych, mimo skuteczności, powoduje poważne okaleczenie, zwłaszcza przy zaawansowanym rozwoju choroby, gdy usuwa się odbyt. Wobec tego bardzo duże nadzieje wiąże się z badaniem wpływu składu pożywienia i nie steroidowych leków przeciwzapalnych wpływających na obniżenie liczby występowania polipów. Badając zawartość skrobi w żywności i zachorowania na nowotwory jelita grubego stwierdzono odwrotną korelację między ilością skrobi w diecie, a częstością występowania nowotworu jelita grubego. Badania prowadzi się na modelach zwierzęcych. Opracowano kilka modeli mysich, do których należą myszy pozbawione funkcjonalnego genu (ang. knock-out) APC Δ716. Myszy te są heterozygotami mutacji w genie APC w kodonie 716, co daje klasyczny obraz polipów występujących od 3 tygodnia życia. Homozygoty mutacji są prenatalnie letalne. Podawanie pokarmu o wysokiej zawartości skrobi i niskiej zawartości tłuszczu nie wpłynęło na częstość wystąpienia choroby, lecz zmniejszyło o 64% liczebność polipów a także rozmiar polipów u osobników chorych. Obniżenie liczebności wystąpienia polipów powodowane jest także przez nie sterydowe leki przeciwzapalne. W badaniach stosuje się aspirynę, Piroxicam i Sulindac, które powodują obniżenie liczebności polipów w jelicie grubym u myszy ze zmutowanym genem APC od 40 do 60%.

Podejmowane są również próby zastosowania terapii genowej w leczeniu FAP. Warunkowanie choroby mutacją w jednym genie znacznie ułatwia podjęcie prób naprawy błędu. Do linii komórek śluzówki jelita grubego SW480 ze zmutowanym genem APC wprowadzono cały funkcjonalny gen APC z zastosowaniem liposomów jako wektora. Wydajność tego systemu jest niska i gen nie ulega integracji z genomem komórki docelowej, jednak liposomy są dużo bezpieczniejsze od wektorów retrowirusowych. Transfer genu APC pozwolił uzyskać ekspresję prawidłowego genu APC w komórkach SW480 po 72 godzinach, która była obserwowana przez okres tygodnia na poziomie zapewniającym biologiczny efekt.

Choroby nowotworowe jelita grubego są dobrze poznane, konieczne jest jednak poznanie wszystkich czynników wpływających na inicjację i rozwój nowotworu oraz interakcje między nimi. Badanie mutacji występujących w czasie rozwoju choroby nowotworowej pozwoli na wybranie najskuteczniejszego sposobu profilaktyki lub minimalizowanie skutków choroby. Największe nadzieje wiąże się ze stosowaniem terapii genowej. W tym przypadku, aby całkowicie wyeliminować przyczynę choroby należałoby przeprowadzić korektę genu w większości komórek organizmu (dla uniknięcia licznych objawów pozajelitowych). Mimo poznania mutacji powodującej chorobę, dla tak masowej korekcji znanego błędu musi dokonać się przełom w technologii transferu genów.