Postępy Nauk Medycznych - [Osteoporoza u mężczyzn]

Streszczenie
Osteoporoza jest tradycyjnie traktowana jako choroba kobiet po menopauzie, jednak mężczyźni również zagrożeni są złamaniami osteoporotycznymi. Przyżyciowe ryzyko co najmniej jednego typowego złamania osteporotycznego szacowane jest dla 50-letniego mężczyzny na ok. 13% (u kobiet – około 40%). 30% wszystkich złamań bliższej nasady kości udowej dokonuje się u mężczyzn. Przyczyny prowadzące do osteoporozy u mężczyzn są podobne jak u kobiet: hipogonadyzm, leczenie glukortykosteroidami, choroby przewodu pokarmowego, niedobór witaminy D, leczenie lekami przeciwdrgawkowymi oraz nadużywanie alkoholu. Stanowią one najczęstsze identyfikowalne czynniki etiologiczne. Podobnie jak u kobiet, hipogonadyzm jest najlepiej udokumentowanym czynnikiem ryzyka rozwoju osteoporozy u mężczyzn. Gęstość mineralna kości jest niższa u mężczyzn z pierwotnym i wtórnym hipogonadyzmem - niezależnie od przyczyny, konstytucjonalnym opóźnionym dojrzewaniem płciowym i w rzadkich przypadkach receptorowej oporności na androgeny. Niedobór testosteronu prowadzi także do wzrostu ryzyka złamań. Należy jednak pamiętać, że w odróżnieniu od kobiet, u których menopauza ma charakter skokowy, obniżanie się z wiekiem stężenia testosteronu u starzejących się mężczyzn wykazuje charakter liniowy, co powoduje, że nie doświadczają oni gwałtownego przyspieszenia ubytku masy kostnej. Wielokrotnie wykazano, że uzupełnianie niedoboru testosteronu powoduje wzrost gęstości mineralnej kości u mężczyzn z hipogonadyzmem. Wydaje się jednak, że korzyść odnoszą jedynie mężczyźni, u których wyjściowe stężenia testosteronu w surowicy nie przekraczały 200 ng/ml, zaś brak spektakularnych wyników leczenia testosteronem nieselekcjonowanych populacji starzejących się mężczyzn wynikał z obecności w nich mężczyzn z prawidłowymi stężeniami testosteronu. W przeciwieństwie do kobiet, u mężczyzn jedynie pojedyncze leki uzyskały rejestrację do leczenia osteoporozy. Większość preparatów nie było przedmiotem długotrwałych i kosztownych badań klinicznych, wymaganych do takiej rejestracji. Po dwóch latach, u mężczyzn leczonych alendronianem wykazano znamienny wzrost BMD i redukcję ryzyka złamań kręgów w porównaniu z placebo. Niedawno zarejestrowany do leczenia osteoporozy u mężczyzn rizedronian efektywnie zwiększa gęstość mineralną kości. Teryparatyd (1-34 rhPTH) został zarejestrowany do leczenia „ciężkiej” osteoporozy u mężczyzn po złamaniach, z licznymi czynnikami ryzyka lub nieskutecznością wcześniejszej terapii.

Summary
While most studies of osteoporosis have focused on postmenopausal women, older men are also at increased risk of fragility fractures. Among men aged 50 years, the estimated lifetime risk of hip, spine or distal forearm fracture is 13%. While women have an approximately 40% lifetime risk of fracture, men account for about 30% of all hip fractures. The disorders that cause osteoporosis in men are similar to those in women. Hypogonadism, glucocorticoid therapy, gastrointestinal disease, vitamin D deficiency, anti-convulsant drug therapy, and alcohol abuse were among the most common identifiable causes of male osteoporosis. Hypogonadism is the best-characterized risk factor for osteoporosis and osteoporotic fractures in men. Cross-sectional studies demonstrate that bone mineral density is reduced in men with primary or secondary hypogonadism, men with constitutional delay of puberty, and subjects with androgen insensitivity. Severe hypogonadism increases the risk of fractures in men. However, unlike women, aging men do not universally experience a reduction of hormone levels leading to accelerated bone loss. Many studies have demonstrated that testosterone replacement increases bone mineral density in men with hypogonadism. However, bone density did increase only in men with pretreatment serum testosterone concentrations below 200 ng/dL. The inability to detect a beneficial effect of testosterone on bone density in the group of all aging males as a whole may have been due to the selection of men whose serum testosterone concentrations were too high to benefit from the therapy. Only a handful of osteoporosis treatments have been approved for use by men – the others have not been subjected to the lengthy and expensive clinical trials that are required. At present the best studied drug for men is alendronate. After two years, the men treated with alendronate had significantly greater increases in lumbar spine density (7.1 versus 1.8 percent with placebo) and femoral neck density (2.5 versus 0.1 percent) and a significant reduction in the risk of new vertebral fractures. Recently approved by FDA for the treatment of men with osteoporosis, risedronate is less well-studied in men than in postmenopausal women with osteoporosis, but it appears to effectively increase BMD. Also PTH 1-34 (teriparatide) has been approved by the FDA for use in men at „high-risk” for fracture, including those with a previous osteoporotic fracture, multiple risk factors for fracture, or failed previous treatment.

Osteoporoza i związane z nią złamania stanowią znacząca przyczynę chorobowości i śmiertelności w starzejącej się populacji. Tradycyjnie osteoporoza wiązana jest przede wszystkim z kobietami po menopauzie. Jednak w ostatnim dziesięcioleciu zaistniała i utrwaliła się świadomość, że utrata masy kostnej stanowi również nieodłączny element starzenia się mężczyzn [1-4]. Częstość złamań osteoporotycznych, zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, jest różna w poszczególnych krajach, wszędzie jednak gwałtownie rośnie, ponieważ zarówno kobiety, jak i mężczyźni żyją coraz dłużej [5-6]. Stąd na całym świecie wzrasta liczba ludzi starych, predysponowanych do takich złamań. Zainteresowanie konsekwencjami wpływu menopauzy na jakość życia kobiety rozwinęło się w drugiej połowie XX wieku. Jednakże problem osteoporozy i związanych z nią złamań kości budzi uwagę dopiero od 20-30 lat. Nawet dziś większość lekarzy pozostaje nieświadoma poważnych implikacji zdrowotnych tych złamań. Nadal większość kobiet zagrożonych złamaniami nie jest kierowana na dalsze badania diagnostyczne oceniające stan ich układu kostnego, a także nie otrzymuje żadnego leczenia, choć jest ono w pełni dostępne [7]. Dodatkowo brak świadomości zagrożenia osteoporozą i złamaniami u mężczyzn jest dziś porównywalny z sytuacją osteoporozy u kobiet przed 50 laty. Chociaż złamania osteoporotyczne występują rzadziej u mężczyzn niż u kobiet, to stanowią one wiodącą przyczynę chorobowości i śmiertelności starzejących się mężczyzn. [8-9]. Poniższe obserwacje ilustrują znaczenie problemu osteoporozy u mężczyzn:

Masa kostna determinowana jest przez dwa czynniki: szczytową masę kostną oraz postęp jej ubytku. U mężczyzn masa kostna wzrasta gwałtownie w okresie dojrzewania w odpowiedzi na wzrastające wydzielanie hormonów płciowych. Obserwowany wzrost gęstości mineralnej kości (BMD) jednak jedynie częściowo odzwierciedla rzeczywisty przyrost masy kostnej, zależąc w dużej mierze także od wzrostu rozmiarów kości [20, 21]. Szczytowa masa kostna osiągana jest około dwudziestego (kręgosłup) – trzydziestego (kości obwodowe) roku życia. [22-25]. Następnie do końca życia mężczyzna traci około 30% kości gąbczastej i 20% kości korowej, które zgromadził w czasie wzrastania i młodości. Ubytek ten jest porównywalny więc z utratą kości przez kobiety, jednak u mężczyzn jest on lepiej kompensowany przez odkładanie części nowo tworzonej masy kostnej na zewnętrznych powierzchniach kości (apozycja okołookostnowa). Należy także pamiętać, że szczytowa masa kostna osiągana przez mężczyzn jest znamiennie wyższa w porównaniu z kobietami. W odróżnieniu od kobiet, u których menopauza ma charakter skokowy, obniżanie się z wiekiem stężenia testosteronu u mężczyzn wykazuje charakter liniowy, co powoduje, że nie doświadczają oni gwałtownego przyspieszenia ubytku masy kostnej. W konsekwencji częstość złamań osteoporotycznych, wzrastająca wykładniczo wraz z wiekiem, wykazuje u mężczyzn opóźnienie o około 5-7 lat w porównaniu z kobietami.

Wiek dojrzewania płciowego stanowi istotny czynnik determinujący wielkość szczytowej masy kostnej u mężczyzn. W przypadkach konstytucjonalnie opóźnionego dojrzewania płciowego osiągana gęstość mineralna kości jest znamiennie niższa w porównaniu z mężczyznami prawidłowo dojrzewającymi. [26-28]. Potwierdzono silny udział czynników genetycznych w kształtowaniu się szczytowej masy kostnej, geometrii układu szkieletowego oraz aktywności obrotu metabolicznego kości. Uważa się, że dziedziczność warunkuje wielkość gęstości mineralnej kości (BMD) szkieletu osiowego i bliższych nasad kości udowych w 70-85%, a szkieletu obwodowego w 50-60% [29]. Wykazano także pewien udział czynników genetycznych w patogenezie złamań osteoporotycznych, jednak szacowany jedynie na 25 do 35% ryzyka. Ten wyraźnie mniejszy wpływ dziedziczności na ryzyko złamań niż na wskaźniki fenotypowe szkieletu dowodzi znaczenia pozakostnych czynników ryzyka złamań, przede wszystkim warunkujących skłonność do upadków (zaburzenia równowagi, widzenia itp.). Brak właściwego wysiłku fizycznego, niedostateczna podaż wapnia w diecie, palenie papierosów, nadużywanie alkoholu, stosowanie kortykosteroidów oraz szereg innych czynników środowiskowych może także powodować, że szkielet nie rozwinie się w sposób dostateczny, nie osiągnie potencjalnej masy oraz struktury kości.

Androgeny odgrywają niezwykle istotną rolę w homeostazie tkanki kostnej. Stymulują wydzielanie hormonu wzrostu (GH) i mają działanie synergistyczne z osią GH – insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 (IGF-1). Bezpośrednio pobudzają proliferację, różnicowanie i funkcję osteoblastów, hamują rekrutację osteoklastów i wpływają na interakcje pomiędzy osteoklastami i osteoblastami [mitogeneza i różnicowanie komórek kostnych przez indukcję czynnika transformującego β (TGFβ)]. Uczulają także komórki kostne na czynnik wzrostowy fibroblastów (FGF) i IGF-1 oraz zwiększają produkcję macierzy kostnej. Obniżają resorpcję tkanki kostnej przez osteoklasty, zmniejszając stężenie interleukiny 6 (IL-6), a także zmniejszają indukowaną przez parathormon (PTH) produkcję cAMP i syntezę prostaglandyny PGE-2 w osteoblastach. Powodują wzrost stężenia pobudzającej resorpcję kości interleukiny 1 i zmniejszenie stężenia kalcytoniny. Oddziałują na gospodarkę wapniową, zwiększając syntezę 1,25-(OH)D3 i absorpcję wapnia w przewodzie pokarmowym i nerkach. Receptory dla androgenów zlokalizowano zarówno w osteoblastach, jak i osteoklastach [36]. Zaobserwowano relatywnie wyższą masę korowej tkanki kostnej w związku z większą ilością receptorów dla androgenów w tej części kości. W obrębie tkanki kostnej testosteron ulega aromatyzacji (P450 aromataza) do estrogenów oraz redukcji (5 alfa-reduktaza) do dihydrotestosteronu (DHT). Aktywacja receptorów androgenowych (AR) jest niezbędna do prawidłowego wzrostu kości beleczkowej, rola aromatyzacji i receptorów estrogenowych (ER) jest mniejsza, ale także istotna. Wzrost tkanki kostnej okołookostnowej (apozycja okołookostnowa) również zależy głównie od aktywacji AR, lecz optymalnie przebiega przy aktywacji zarówno AR, jak i ER [37].

Wydaje się, że w etiopatogenezie osteoporozy u mężczyzn większą rolę niż androgeny odgrywają estrogeny [38]. U pacjentów z niską masą tkanki kostnej stwierdza się niskie stężenia wolnego 17β-estradiolu [39]. Ponadto wykazano dodatnią korelację pomiędzy stężeniami estrogenów a gęstością mineralną kości [40]. Niedobór estradiolu należy tłumaczyć zmniejszeniem aktywności aromatazy oraz wzrostem stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG). Opisano również kazuistyczne przypadki wybitnie nasilonej osteoporozy u mężczyzn z mutacją receptora estrogenowego prowadzącą do jego inaktywacji oraz genetycznie uwarunkowanym niedoborem aromatazy. Wykazano także ujemną korelację stężeń siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) z gęstością mineralną kości u mężczyzn [41].

Biorąc pod uwagę fakt, że u około 70% mężczyzn z osteoporozą stwierdza się zespół niedoboru testosteronu – testosterone deficiency syndrome (TDS)- wydaje się, że w chwili obecnej nie należy niedoboru testosteronu traktować jako jednej z licznych przyczyn osteoporozy wtórnej. Zespół niedoboru testosteronu to raczej jeden z głównych i najistotniejszych mechanizmów osteoporozy inwolucyjnej (starczej). Kiedy w wyniku starzenia się stężenia hormonów płciowych obniżą się poniżej połowy wartości stwierdzanej u młodych mężczyzn, rozpoczyna się utrata masy kostnej i spadek jej wytrzymałości – podobnie jak u kobiet [42-43]. Niedobór testosteronu prowadzi także do wzrostu ryzyka złamań. Istnieją jednak jedynie pojedyncze długotrwałe obserwacje wpływu deficytu hormonów płciowych na stan układu kostnego u mężczyzn. Zarówno u młodych, jak i u starych mężczyzn poddanych kastracji chirurgicznej lub farmakologicznej obserwuje się szybki spadek gęstości mineralnej kości, zauważalny już po 6-9 miesiącach, któremu towarzyszy znamienny wzrost ryzyka złamań [44-49]. U mężczyzn z idopatycznym hipogonadyzmem hipogonadotropowym czy genetycznie uwarunkowaną opornością na androgeny również obserwuje się niższą od oczekiwanej masę kostną [50-51]. Należy jednak pamiętać, że niedobór androgenów w wieku dojrzałym może wynikać z różnych form kastracji, a również z hiperprolaktynemii. Są to przyczyny pierwotnej i wtórnej hipotestosteronemii, inne niż zespół niedoboru testosteronu. U tych chorych dochodzi do preferencyjnej utraty masy kości beleczkowej, a tempo zmian wstecznych jest proporcjonalne do czasu trwania i zaawansowania hipogonadyzmu [52]. Ten typ hipogonadyzmu ulega pogłębieniu w przebiegu niewydolności nerek lub przewlekłej kortykoterapii [53].

Często pierwszym momentem, gdy pacjent zdaje sobie sprawę, że ma osteoporozę, jest złamanie kości – ale nawet wtedy rozpoznanie postępującej choroby bywa czasami przeoczone. Najważniejszym w rozpoznawaniu osteoporozy jest możliwość wczesnego wykrycia zagrożenia tą chorobą. Wobec bezbólowego wczesnego okresu osteoporozy nie ma żadnego objawu wskazującego na jej rozwój, zanim nie dojdzie do złamań. Podstawą rozpoznawania osteoporozy są badania absorpcjometryczne (densytometryczne) określające gęstość mineralną kości w standardowych lokalizacjach: trzonach odcinka lędźwiowego kręgosłupa lub szyjce kości udowej. Badania te nie tylko umożliwiają ocenę aktualnego zagrożenia złamaniami kości, ale wykonywane co 1-2 lata wykazują także postęp choroby lub efekty stosowanego leczenia. Ryzyko złamania biodra lub kręgu w zależności od gęstości kości jest podobne dla kobiet i mężczyzn. Badanie densytometryczne metodą DXA w lokalizacjach centralnych powinno być zalecane u wszystkich mężczyzn po 70. roku życia, u których stwierdzono obecność klinicznych czynników ryzyka złamań lub zmniejszenie wzrostu o 2 cm lub więcej.

Kompleksowa ocena ryzyka złamań w perspektywie dziesięcioletniej integruje wyniki badań diagnostycznych (densytometria, ocena bezobjawowych złamań kręgów, ocena metabolizmu kostnego) oraz wybranych czynników ryzyka złamań [wiek, płeć, przebyte złamanie niskoenergetyczne po 45. r.ż. oraz terapia kortykosteroidami (GKS)] [56]. Stwierdzenie ryzyka złamania powyżej 20% stanowi wskazanie do podjęcia farmakoterapii. W przypadku średniego zagrożenia złamaniem (10-20%), stwierdzenie któregokolwiek z poniższych czynników:

Zdarza się, że dochodzi do typowych złamań osteoporotycznych u osób z prawidłowym T-score. W takich przypadkach, a zwłaszcza niskourazowych złamań kręgów, należy bezwzględnie rozpoznać chorobę i podjąć leczenie. Nie budzi dziś wątpliwości, że dokonane złamanie osteoporotyczne stanowi najważniejszy czynnik ryzyka złamań kolejnych, zwielokratniający to ryzyko kilka-, a nawet kilkanaście razy. W każdym przypadku stwierdzenia obniżenia wzrostu o więcej niż 4 cm oraz znacznej kyfozy zaleca się badanie rtg kręgosłupa w celu wykluczenia utajonych złamań trzonów kręgowych.

Leczeniem farmakologicznym należy objąć wszystkich mężczyzn ze zdiagnozowanym złamaniem osteoporotycznym oraz dodatkowo wszystkich z wysokim 10-letnim bezwzględnym ryzykiem złamań, obliczonym na podstawie wieku i gęstości mineralnej kości. Istnieje jednak znacznie mniej badań oceniających wyniki leczenia osteoporozy u mężczyzn w porównaniu z kobietami. Jedynie pojedyncze leki uzyskały rejestrację do leczenia osteoporozy u mężczyzn. Większość preparatów zarejestrowanych do leczenia kobiet nie było przedmiotem długotrwałych i kosztownych badań klinicznych, wymaganych do takiej rejestracji u mężczyzn.

Obecnie lekiem o najlepiej udokumentowanej skuteczności przeciwzłamaniowej u mężczyzn jest preparat z grupy bisfosfonianów alendronian [57]. Po dwóch latach u mężczyzn leczonych alendronianem wykazano znamienny wzrost BMD i redukcję ryzyka złamań kręgów w porównaniu z placebo. Niedawno zarejestrowany do leczenia osteoporozy u mężczyzn kolejny bisfosfonian – rizedronian – efektywnie zwiększa gęstość mineralną kości. Teryparatyd (1-34 rhPTH) został zarejestrowany do leczenia „ciężkiej” osteoporozy u mężczyzn: po złamaniach, z licznymi czynnikami ryzyka lub nieskutecznością wcześniejszej terapii [58]. Testosteron zwiększa gęstość mineralną kości u mężczyzn z niskimi stężeniami tego hormonu, jednak nie udokumentowano wpływu takiego leczenia na ryzyko złamań. Podstawą zapobiegania oraz uzupełnieniem każdego postępowania leczniczego pozostaje stosowanie preparatów wapnia (1200-1500 mg elementarnego Ca/dobę) oraz witaminy D₃. O ile dobowe zapotrzebowanie na witaminę D u młodych dorosłych wynosi 400-600 jm/dobę, u mężczyzn w starszym wieku zaleca się podawanie 1000-1500, a nawet do 4000 jm wit D/dobę.

Osteoporoza u mężczyzn stanowi problem zdrowia publicznego. Kiedy mężczyzna wchodzi do gabinetu lekarskiego, lekarz myśli o chorobach układu sercowo-naczyniowego, stężeniu lipidów, nadużywaniu alkoholu i tytoniu, raku gruczołu krokowego – tylko nie o obniżeniu wzrostu, kyfozie, hipogonadyzmie czy objawowych lub nieobjawowych złamaniach. Jest nieprawdopodobne, aby nadciśnienie czy hiperlipidemia pozostały nie leczone u mężczyzny wypisywanego ze szpitala po zawale serca. Jednocześnie jedynie 10-20% kobiet i prawdopodobnie jeszcze mniej mężczyzn z osteoporozą i złamaniami poddawanych jest odpowiedniemu leczeniu, niezależnie od faktu, że przebyte złamanie jest czynnikiem ryzyka złamań kolejnych. Przyczyna jest historyczna: większość praktykujących współcześnie lekarzy nie uczyła się o osteoporozie na studiach, metody określania gęstości mineralnej kości były wówczas nieznane, a skuteczne leki niedostępne. Stąd osteoporozę i wynikające z niej złamania uznawano za „normalne” starzenie się, nieodwracalną i nie poddającą się leczeniu konsekwencję wieku, a nie za chorobę.

Ponieważ żyjemy dłużej, a globalna populacja wzrasta, całkowita liczba złamań bliższej nasady kości udowej u mężczyzn w roku 2025 będzie podobna do dzisiejszej liczby takich złamań u kobiet. W roku 2025 oddziały szpitalne będą więc zapełnione mężczyznami i kobietami ze złamaniami biodra. Nietrudno wyobrazić sobie, jak wielkie obciążenie finansowe stworzy to dla społeczeństwa. Całkowite koszty opieki nad pacjentami w pierwszym roku po złamaniu biodra szacuje się w Europie na 14,7 miliardów euro; jeżeli brać pod uwagę wszystkie typy złamań osteoporotycznych, koszty te wzrastają do 25 miliardów euro.

	About the journal About Postępy Nauk Medycznych International Scientific Board National Scientific Board Editorial Board Publisher Archive issues 2013 issues 2012 issues 2011 issues 2010 issues 2009 issues 2008 issues 2007 issues 2006 issues Suplement issues/Other issues Last issues Search
	Subscribe/Purchase single copies Instructions for authors Submit a manuscript Instructions Contact

Please click on selected cover