W przebiegu ostrych uszkodzeń wątroby wywołanych m.in. wirusami hepatotropowymi, toksynami lub lekami, oraz w następstwie przewlekłych chorób wątroby (przewlekłych zapaleń), a przede wszystkim w marskości o różnej etiologii dochodzi do upośledzenia jednej z najważniejszych funkcji wątroby jaką jest „odtruwanie” organizmu z wszelkich toksyn. Różne szkodliwe substancje dostające się do organizmu z przewodu pokarmowego oraz toksyczne metabolity powstające w wyniku przemian ustrojowych, w wyniku niedostatecznej sprawności metabolicznej hepatocytów (ostre uszkodzenia) lub z tego samego powodu i równoczesnych zmian w krążeniu wrotnym (marskość) – pojawiają się w krążeniu ogólnym, a następnie docierają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) zaburzając funkcję mózgu i powodując objawy neuropsychiatryczne. Takie objawy u osób z chorobami wątroby nazywane są encefalopatią wątrobową (EW). Obraz kliniczny EW przybiera bardzo różne formy i nasilenie – od dyskretnego pogorszenia funkcji intelektualnych i zaburzeń osobowości poprzez różne stopnie zaburzeń świadomości, aż do skrajnej formy upośledzenia funkcji OUN jaką jest śpiączka wątrobowa. Neurologiczne objawy EW także są różnorodne. Mogą to być dyskretne drżenia mięśniowe jedynie w zakresie palców rąk, grubofaliste drżenia całych grup mięśni (ang. asterixis), wzmożone odruchy ścięgniste, a w skrajnych postaciach chory jest w pozycji odmóżdżeniowej. Przyczyny i mechanizm zaburzeń neuropsychiatrycznych stanowiących obraz EW są bardzo złożone. W ostrych uszkodzeniach wątroby, u ich podłoża leży gwałtowny spadek czynnej masy komórkowej wątroby w następstwie martwicy hepatocytów. Natomiast w przewlekłych chorobach wątroby (np. marskości) obok zmniejszonej masy komórkowej istotną rolę w powstawaniu EW odgrywa nadciśnienie wrotne z krążeniem obocznym omijającym wątrobę. W wyniku tych zmian substancje toksyczne, które w warunkach zdrowia są skutecznie metabolizowane w wątrobie nie są dostatecznie szybko i sprawnie „odtruwane” w hepatocytach i przedostają się do OUN powodując zaburzenie metabolizmu struktur mózgu i objawy EW. Zaburzenia w OUN u chorych z EW dotyczą głównie astrocytów i są zwykle odwracalne, co wskazuje na ich czynnościowy, metaboliczny charakter. W badaniach autopsyjnych osób z EW stwierdzano astrocyty typu komórek Alzheimera II. Natomiast w badaniach przyżyciowych z pomocą pozytronowej emisyjnej tomografii (PET) u chorych z EW wykazywano obniżenie metabolizmu glukozy w mózgu i wzrost utylizacji glukozy w podwzgórzu i móżdżku (1).

Dane z badań techniką PET wyraźnie wskazują, że zaburzenia neuropsychiatryczne obserwowane w EW są wynikiem hipometabolizmu niektórych struktur mózgu.

Wyróżnia się kilka form EW (tab. 1). Ostra EW występująca w ostrej niewydolności wątroby nawet w kilka godzin może przejść w fazę uogólnionych drgawek, odmóżdżenia oraz śpiączki i jest przyczyną zgonu. Śmierć chorego jest wynikiem obrzęku, niedotlenienia i wgłobienia mózgu. Przewlekła encefalopatia występująca zwykle w marskości wątroby przebiegać może w dwojaki sposób. Jedną formą jest pojawienie się u pacjenta z przewlekłą, ale wyrównaną chorobą wątroby objawów neuropsychiatrycznych po zaistnieniu jakiegoś czynnika usposabiającego. Takich czynników jest wiele. Najczęściej są to krwawienia i krwotoki do światła przewodu pokarmowego, nadmierna podaż białka w diecie, zakażenia, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (najczęściej alkaloza hipokaliemiczna w wyniki intensywnego leczenia wodobrzusza), przetoczenia krwi lub stosowanie leków zaburzających funkcję mózgu (leki nasenne, trankwilizery itp.). Ten typ EW zwykle dobrze rokuje i objawy encefalopatii mogą ustąpić jeśli usunie się czynnik usposabiający, a hepatocyty są zdolne przywrócić do względnej równowagi zaburzony metabolizm wątroby i OUN. Stąd nazwa – EW przemijająca lub epizodyczna (tab. 1). Druga postać EW nazwana stałą lub przewlekłą (tab. 1) występuje u osób w terminalnej fazie przewlekłych chorób wątroby, gdy czynna masa hepatocytów jest niewystarczająca do utrzymania homeostazy ustroju. Dzieje się to w niektórych, szybko postępujących przewlekłych wirusowych lub autoimmunologicznych zapaleniach wątroby, w schyłkowych okresach marskości i w pierwotnych oraz przerzutowych nowotworach wątroby. Szczególną formą EW wynikającą z dużych zaburzeń w krążeniu wrotnym jest encefalopatia u chorych po operacji typu „shunt” w celu odbarczenia nadciśnienia wrotnego. Typowym przykładem takiej operacji (niezmiernie rzadko obecnie stosowanej) jest zespolenie żyły wrotnej z żyłą próżną dolną. Ten rodzaj zabiegu chirurgicznego lub podobne operacje (np. zespolenie żyły śledzionowej z żyłą nerkową, zespolenie żyły krezkowej z żyłą próżna dolną) likwidują nadciśnienie wrotne, tym samym zmniejszają ryzyko krwotoków z żylaków przełyku i poprawiają efektywność leczenia wodobrzusza, ale usposabiają do EW. Te same powikłania obserwuje się u chorych, którym w celu odbarczenia nadciśnienia wrotnego wykonuje się pomostowanie wewnątrzwątrobowe łączące naczynia wrotne z żyłami wątrobowymi (TIPS).

Od kilkunastu lat wyodrębnia się jeszcze jedną postać encefalopatii wątrobowej. Początkowo nazywano ją encefalopatią subkliniczną, ale w związku z pewną nielogicznością tego terminu, coraz powszechniej stosuje się określenie minimalna encefalopatia wątrobowa (MEW). W przeciwieństwie do innych postaci EW pacjent z MEW nie ma żadnych objawów neuropsychiatrycznych wykrywalnych w badaniu podmiotowym i przedmiotowym, ale dysfunkcja OUN zależna od choroby wątroby istnieje i można ją wykazać czułymi metodami diagnostycznymi, do których należą badania neuropsychologiczne (testy psychometryczne) i badania neurofizjologiczne.

Występowanie MEW wśród osób z przewlekłymi chorobami wątroby jest trudne do oszacowania. Przyjmuje się, że 30%-84% pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby ma MEW (2). Ta duża rozpiętość wyników bierze się z braku dobrych, powszechnie akceptowanych i jednolicie stosowanych standardów diagnostycznych MEW. Obecnie podstawą do rozpoznania MEW są nieprawidłowe wyniki badania neuropsychologicznego (testami psychometrycznymi) i /lub nieprawidłowy wynik badania neurofizjologicznego (EEG). Natomiast nie ma zgodności co do liczby i jakości testów psychometrycznych potrzebnych do postawienia rozpoznania. Podobnie nie ma zgodnych opinii co do ilości i rodzaju testów neurofizjologicznych i innych, dodatkowych badań potrzebnych do ostatecznego rozpoznania MEW. Pamiętać również należy, że testy neuropsychologiczne charakteryzują się małą swoistością i na ich wynik wpływają również czynniki niezależne od choroby wątroby (3). Wobec tak dużej częstości MEW wśród chorych bez jawnych objawów dekompensacji wątroby i wobec opinii badaczy, że testy psychometryczne nie są idealną metodą rozpoznawania MEW w ostatnich latach jesteśmy świadkami intensywnych poszukiwań nowych, lepszych metod rozpoznawania tej patologii. Badania te idą głównie w kierunku nowych testów neurofizjologicznych i oceny metabolizmu OUN z pomocą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (SMRI) (4).

W diagnostyce MEW wykorzystuje się szereg badań neuropsychologicznych z grupy testów psychometrycznych oceniających zdolności percepcyjno-ruchowe i stopień upośledzenia sprawności neuromotorycznej pacjenta.

Jest to test należący do większego zestawu badań psychometrycznych (ang. Trail Making Test) zaproponowanych w połowie ubiegłego wieku przez Reitana do oceny organicznych uszkodzeń mózgu (5). Test łączenia liczb (Number Connection Test; NCT) polega na poleceniu pacjentowi połączenia linią ciągłą w kolejności wzrastającej rozrzuconych na arkuszu papieru formatu A4 liczb. Ocenia się czas wykonania zadania uwzględniając czas „stracony” na korektę pomyłek.

Odmianą NCT jest test łączenia liczb i symboli. Jest to prosty test psychometryczny stanowiący element powszechnie znanej w badaniach psychologicznych skali Wechslera (Wechsler Adult Intelligence Scale; WAIS) (6). Test ten ocenia funkcje motoryczne i ich precyzję. Badany otrzymuje zadanie przypisania liczbom od 1 do 9 określonych symboli graficznych w oparciu o zasadę pokazaną na początku badania. Ocenia się trafność połączenia symboli z liczbami i czas wykonania zadania.

Istnieje wiele innych podobnych testów psychometrycznych opartych na podobnych zasadach. Ostatnio skonstruowano unowocześnioną i bardziej wystandaryzowaną wersję opartą na gotowych programach komputerowych ( 7). Badany rozwiązuje test na ekranie komputera nie korzystając z ołówka ani papieru.

Testy psychometryczne ujawniają nieprawidłowości w funkcjach OUN nie rozpoznawane badaniem lekarskim i na tej podstawie są kryterium diagnostycznym MEW. Jednak badania te nie są doskonałym narzędziem diagnostycznym MEW na co wskazują następujące wątpliwości wynikające z prac podsumowujących stan aktualnej wiedzy i formułujących zalecenia (8, 9):

1. Wyniki testów psychometrycznych zależą w znacznym stopniu od wykształcenia i innych uwarunkowań kulturowych osoby badanej. Przykładem jest nieznajomość liter alfabetu przez pacjenta, co w czasach dużych ruchów migracyjnych może nie być rzadkością. Litery alfabetu języków łacińskich mogą być słabo rozpoznawane przez pacjenta, który edukację szkolną odbywał w krajach arabskich lub w krajach Dalekiego Wschodu. Innym przykładem może być osoba, której językiem ojczystym jest rosyjski, bułgarski lub grecki. Opóźnienie w rozwiązaniu lub błędy w teście z literami u chorych z wymienionych regionów nie muszą pochodzić z upośledzenia funkcji OUN w następstwie choroby wątroby.

2. Powtarzanie testów w celu oceny postępu choroby lub wyników leczenie stwarza ryzyko błędu wynikającego z wpływu treningu na wynik testu.

3. Testy psychometryczne uznawane są w piśmiennictwie za łatwe i proste w zastosowaniu przez osoby bez wykształcenia psychologicznego. W licznych publikacjach podkreśla się wartość tych testów, jako nadających się do zastosowania w każdym gabinecie, a nawet przy łóżku chorego. Spełniają w ten sposób kryteria badania znajdującego zastosowanie w testach przesiewowych używanych w poszukiwaniu MEW u osób z przewlekłymi chorobami wątroby. Natomiast środowiska psychologów reprezentują odmienne stanowisko. Uznają bowiem, że testy psychometryczne może wykonywać tylko neuropsycholog i badanie musi być wykonywane w specjalnych warunkach. A więc spełnienie kryteriów stawianych badaniom psychometrycznym przez neuropsychologów powoduje, że test nie może być wykonywany przez lekarzy w czasie badania klinicznego pacjenta i staje się trudno dostępną specjalistyczną procedurą.

4. Jak w wielu testach klinicznych, wyniki badań psychometrycznych wykonanych u chorego muszą być porównane z wynikami uzyskanymi u odpowiednio dobranej grupy kontrolnej. Wobec licznych czynników wpływających na końcowy wynik testu, powstają istotne trudności w zgromadzeniu takiej grupy. W Polsce nie wykonywano testów psychometrycznych na dużych grupach zdrowych ludzi. Nie ma więc wartości referencyjnych dla żadnego z testów używanych do diagnostyki MEW w polskiej populacji.

5. Na obecnym etapie badań nad wartością testów psychometrycznych w diagnostyce MEW nie ma jasności, w jakim stopniu wynik testu jest wypaczony przez patologie inne niż choroba wątroby. Marskość wątroby zwykle dotyczy osób w średnim i starszym wieku. Jednak taki pacjent równocześnie z marskością może mieć zaburzoną gospodarkę węglowodanową, nadciśnienie tętnicze, dysfunkcję gruczołów wydzielania wewnętrznego, zaburzenia ukrwienia OUN i wiele innych nieprawidłowości, które mogą zniekształcić wynik testu psychometrycznego. Zachodzi więc pytanie, jak interpretować te wyniki? Jest przecież praktycznie niemożliwe dobranie każdemu badanemu osoby kontrolnej z takim samym profilem chorób i innych obciążeń.

Wszystkie te uwagi wskazują na potrzebę poszukiwania nowych metod diagnostycznych MEW. Jednak na razie, wszelkie próby ograniczają się do badań wstępnych i nie ma podstaw do uznawania jakiejkolwiek z tych metod (najważniejsze przedstawione są poniżej) jako referencyjny test do rozpoznawania MEW. Testy psychometryczne pozostają podstawowym narzędziem służącym do wykrywania MEW (8).

Ta grupa badań dodatkowych charakteryzuje elektryczną aktywność kory mózgowej.

Do najczęściej stosowanych należy elektroencefalografia (EEG) (7) i badanie potencjałów wzbudzonych głosem ( P300) (10, 11). EEG nie wymaga kosztownej aparatury i jest badaniem ogólnie dostępnym. Ocenia się, że jego wartość diagnostyczna jest porównywalna z testami psychometrycznymi. Badanie potencjałów wzbudzonych jest testem trudniejszym, ponieważ wymagane jest kosztowne dodatkowe oprogramowanie do aparatury używanej do badań neurofizjologicznych. Po okresie większego zainteresowania tym testem w połowie lat 90. ubiegłego wieku (11), w następnych latach nie zgromadzono wystarczających dowodów na przewagę tego badania nad dotychczasowymi metodami w wykrywaniu MEW. Wykonywanie testów neurofizjologicznych w badaniach powtarzanych nie jest obciążone błędem „treningu” i tą cechą górują one nad testami neuropsychologicznymi.

Interesujące wyniki uzyskano w ocenie zaburzeń funkcji astrocytów mózgu metodą pośrednią – przez badanie reakcji komórek glejowych siatkówki oka. Wzrokowy test „migania i zlewania” należący również do grupy testów neurofizjologicznych wydaje się być obiecującym narzędziem diagnostycznym wczesnych uszkodzeń OUN w MEW (12). Metodyka testu jest prosta, ale barierą w jego rozpowszechnieniu może być wysoka cena odpowiedniego oprogramowania komputerowego.

Metody obrazowania statycznego i dynamicznego oraz ocena tymi technikami metabolicznych funkcji OUN wzbudzają olbrzymie zainteresowanie ze względu na spektakularne możliwości penetracji i obrazowania struktur mózgu niedostępnych innymi badaniami. W poszukiwaniu lepszych sposobów rozpoznawania MEW badano przydatność klasycznej tomografii komputerowej, magnetycznego rezonansu jądrowego, pozytronowej emisyjnej tomografii i spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (SMRI) (4). Z wymienionych metod, najwięcej informacji o funkcji OUN u osób z przewlekłymi chorobami wątroby podejrzanymi o MEW uzyskać można po badaniu SMRI. Jednak metodyka tego badania jest trudna, mało dostępna, bardzo kosztowna i nie może być traktowana jako podstawowe narzędzie diagnostyczne MEW (8, 9).

Z definicji MEW wynika, że pacjent nie ma objawów encefalopatii. Nie oznacza to jednak, że dyskretne zaburzenia funkcji OUN nie mają znaczenia klinicznego. Groeneweg i wsp. wykazali, że pacjenci z MEW mają wyraźnie gorszą jakość życia i ich funkcjonowanie w domu i w pracy jest znacznie upośledzone (2). Jeszcze bardziej niepokojąco przedstawiają się wyniki badania wpływu MEW na zdolność kierowania pojazdami mechanicznymi. Wein i wsp. wykazali, że pacjenci z marskością wątroby i MEW mają znacznie gorszą sprawność jako kierowcy w porównaniu z chorymi na marskość, ale bez MEW i w porównaniu z osobami zdrowymi (13). Jest oczywiste, że w postępowaniu lekarskim wobec chorych z wyrównaną marskością wątroby nie stawia się wymogów ograniczających normalną aktywność zawodową lub kierowanie pojazdami mechanicznymi. Jeśli przyjąć za prawdziwą wartość 84% na jaką maksymalnie ocenia się częstość MEW wśród pacjentów z chorobami wątroby i przyjmie się, że znaczna część z tych chorych ma zaburzenia (chociaż niejawne klinicznie) funkcji OUN to wspomniane doniesienia muszą wzbudzać uwagę i stymulować do dalszych badań nad klinicznym znaczeniem MEW.

Istotne z punktu widzenia rokowniczego problemy: a) czy MEW wymaga leczenia, a jeśli tak, to jakiego, oraz b) czy rozpoznanie MEW oznacza zbliżającą się jawną encefalopatię pozostają bez odpowiedzi.