Hiponatremia (Na<135 mmol/l) jest definiowana jako względny nadmiar wody w stosunku do sodu w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Właśnie w środowisku zewnątrzkomórkowym znajduje się ponad 90% całkowitych zasobów kationu sodowego w organizmie (4). Ten gradient stężeń pomiędzy wnętrzem komórki a obszarem zewnątrzbłonowym jest utrzymywany dzięki działaniu pompy jonowej tzw. ATP-azy sodowo-potasowej zlokalizowanej w błonie komórkowej. Spośród wszystkich zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, które mogą występować u pacjentów hospitalizowanych, to właśnie hiponatremia jest zaburzeniem najczęstszym (1, 2, 3). Jej występowanie w tej grupie chorych szacuje się na 15-30%. Ze względu na starzenie się populacji, wzrost częstości nowotworów złośliwych (zwłaszcza raka płuca), coraz szersze stosowanie leków przeciwdepresyjnych i diuretyków wydaje się, iż będzie to problem o coraz większym znaczeniu. Właściwe postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne w przypadku rozpoznania hiponatremii jest o tyle istotne, że wiąże się ona z wyraźnie większą śmiertelnością w niewydolności serca, marskości wątroby i chorobach neurologicznych (2, 3). Ze względu na zawroty głowy i zaburzenia równowagi będące częstymi objawami istotnej hiponatremii wzrasta częstość upadków i złamań u chorych w wieku podeszłym (2). W praktyce endokrynologicznej ciężka hiponatremia jest jednym z niewielu stanów bezpośredniego zagrożenia życia towarzysząc najcięższym przypadkom niedoczynności przysadki, kory nadnerczy i tarczycy. Jest również stanem, w którym do niedawna nie obowiązywały żadne jasno określone i spełniające kryteria evidence based medicine zasady postępowania, a to co wiedziano i stosowano opierało się na wieloletnich obserwacjach i doświadczeniu klinicznym. Sytuacja ta w ostatnich latach zaczęła się zmieniać w związku z wprowadzeniem do leczenia antagonistów wazopresyny ( tzw. „vaptanów”).

Utrzymywanie prawidłowego stężenia sodu w organizmie jest elementem dużo szerszej homeostazy wodno-elektrolitowej. Oprócz podaży sodu w diecie oraz odpowiedniego spożycia wody (podwzgórzowy mechanizm pragnienia oraz nawyki w tym zakresie) najistotniejsze znaczenie mają:

1) układ RAA (renina – angiotensyna – aldosteron);

2) układ peptydów natriuretycznych (ANP – przedsionkowy peptyd natriuretyczny, BNP – mózgowy peptyd natriuretyczny oraz tzw. pro -BNP);

3) zależna od AVP (wazopresyna argininowa) regulacja zagęszczania moczu w cewkach zbiorczych;

Ostatniemu z tych mechanizmów przypada kluczowa rola. Wazopresyna syntetyzowana w neuronach jądra przykomorowego i nadwzrokowego podwzgórza jest uwalniana przez tylny płat przysadki do krwioobiegu. Zasadniczym bodźcem do wzrostu jej stężenia w surowicy jest wzrost osmolalności płynów ustrojowych. Wydzielanie ADH służy wtedy utrzymaniu osmolalności osocza w wąskim przedziale 280-295 mOsm/kg wody. Osmolalność zaś osocza w warunkach fizjologicznych zależy w głównej mierze od zawartego w nim kationu sodowego:

Osmolalność osocza= 2 x [Na ⁺](mmol/l) + glukoza(mg/dl)/18 + BUN(mg/dl)/2,8

Jednakże w sytuacji, gdy zagrożona jest izowolemia na plan pierwszy wysuwa się tzw. nieosmotyczna regulacja wydzielania hormonu antydiuretycznego. Stwierdzono, iż spadek objętości płynów ustrojowych o ponad 10% stymuluje wydzielanie wazopresyny niezależnie od osmolalności osocza. Służy to przede wszystkim utrzymaniu prawidłowej objętości płynów ustrojowych co w sytuacji zagrożenia (np. rozwijającego się wstrząsu) jest dla organizmu istotniejsze niż utrzymanie stałości stężeń poszczególnych jonów (izojonia) (4).

Niezależnie od mechanizmu, uwolniona z tylnego płata przysadki wazopresyna oddziałuje na receptor V₂ w cewkach zbiorczych nerek. W przypadku prawidłowej struktury receptora dochodzi do uaktywnienia cyklazy adenylanowej oraz wzrostu stężenia cAMP co w konsekwencji prowadzi do aktywowania syntezy składowych tzw. kanałów akwaporynowych typu 2 oraz wzrostu ich gęstości w błonie komórkowej nabłonka cewek. Skutkuje to wzrostem wchłaniania wody oraz zagęszczeniem moczu (ryc. 1).

Hiponatremia niezależnie od przyczyny prowadzi do istotnych zaburzeń w homeostazie wodno-elektrolitowej ustroju. Jeśli rozwija się szybko (do ok. 48 godzin) prowadzi do przemieszczania się hipoosmolalnego płynu z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do wnętrza komórek. Dochodzi wówczas do wzrostu ich objętości, co zwłaszcza w przypadku neuronów ośrodkowego układu nerwowego zlokalizowanych w ograniczonej objętości jamy czaszki może prowadzić do groźnego dla życia obrzęku mózgu wraz ze wszystkimi objawami ciasnoty wewnątrzczaszkowej (4). W przypadku gdy hiponatremia narasta powoli (dni, tygodnie) i utrzymuje się przewlekle, komórki – w tym neurony – adaptują się do hipoosmolalnego środowiska zewnętrznego. Adaptacja ta polega na aktywnym transporcie substancji osmotycznie czynnych takich jak kationy potasowe, sodowe czy aniony chlorkowe, ale także glutaminian, asparaginian czy mioinozytol do przestrzeni zewnątrzkomórkowej (5). Zmniejsza to przezbłonowy gradient osmotyczny i chroni przed obrzękiem i uszkodzeniem komórek. Odbywa się to jednak pewnym kosztem. Ujawnia się on w przypadku gwałtownego – najczęściej jatrogennego – wzrostu stężenia zewnątrzkomórkowego sodu. Ta „agresywna” próba wyrównania przewlekłej hiponatremii prowadzi do gwałtownego odwodnienia komórek, które znalazłszy się nagle w hiperosmolalnym środowisku nie potrafią się do niego zaadaptować, gdyż większość możliwych do uruchomienia rezerw substancji osmotycznie czynnych została uprzednio przesunięta do środowiska zewnątrzkomórkowego. I znowu najdotkliwsze konsekwencje obserwuje się w ośrodkowym układzie nerwowym gdzie gwałtowne odwodnienie komórek prowadzi do demielinizacji rozległych obszarów mózgowia, po raz pierwszy opisanej w moście (stąd tzw. demielinizacja mostu) (1, 2, 3, 4, 5). Rozważania powyższe stanowią teoretyczną podstawę do podziału hiponatremii na ostrą (tj. do 48 godzin od momentu powstania), przewlekłą (czas trwania powyżej 48 godzin) oraz o nieustalonym czasie trwania (4, 5).

W zależności od stężenia sodu w osoczu hiponatremię można podzielić na łagodną, umiarkowaną i ciężką. Ta pierwsza przebiega zwykle bezobjawowo. Hiponatremia umiarkowana daje niespecyficzne dolegliwości takie jak osłabienie, zawroty głowy, nudności. W przypadku spadku natremii poniżej 125 mmol/l przekroczony zostaje „próg bezpieczeństwa”. Wzrost objętości neuronów wypełnia wówczas całą rezerwę przestrzeni wewnątrzczaszkowej prowadząc do objawów uciskowych – bólów głowy, zaburzeń orientacji, a w końcu napadów drgawkowych, śpiączki i zgonu (4, 5). (tab. 1).

Ponieważ jednak hiponatremii nie można rozpatrywać w oderwaniu od wewnątrzustrojowych zasobów wodnych, z praktycznego punktu widzenia wydaje się uzasadniony podział na trzy kliniczne postacie hiponatremii:

1) Hiponatremię przebiegająca z hipowolemią

2) Hiponatremię przebiegającą z hiperwolemią

3) Hiponatremię z prawidłowym nawodnieniem (normowolemią)

Zanim przejdę do omówienia poszczególnych postaci hiponatremii wyjaśnić należy pojęcie tzw. pseudohiponatremii albo hiponatremii rzekomej. Otóż w sytuacji znacznego nagromadzenia w osoczu substancji wielkocząsteczkowych w standardowych metodach oznaczeń laboratoryjnych obserwuje się obniżenie stężenia sodu przy zachowaniu prawidłowej osmolalności osocza. W praktyce zdarza się to w przypadku znacznej hipertrójglicerydemii lub w paraproteinemiach (4, 5). Stąd u pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami trójglicerydów czy rozpoznaną gammapatią monoklonalną należy odwirować badaną próbkę surowicy aby uniknąć tego przekłamania lub też zastosować metodę elektroforezy jonoselektywnej. Do hiponatremii rzekomej zalicza się również niekiedy obniżenie stężenia sodu obserwowane u osób z hiperglikemią (5). Jest ona wynikiem przenikania płynu z przestrzeni wewnątrzkomórkowej zależnego od wzrostu stężenia glukozy będącej substancją osmotycznie czynną. Aby ocenić tzw. skorygowane stężenie sodu powinno się wówczas dodać do zmierzonego stężenia sodu 1,4-2,0 mEq/l na każde 100 mg/dl glukozy powyżej normy. W tym miejscu pamiętać należy, iż u chorych z bardzo wysokimi poziomami glikemii obserwujemy raczej hipernatremię spowodowaną odwodnieniem wynikającym z nasilonej diurezy osmotycznej.

Jest ona wynikiem nadmiernej utraty jednocześnie sodu i wody przez przewód pokarmowy lub nerki. W pierwszym przypadku obejmującym wymioty, biegunkę, zapalenie trzustki, oparzenia błon śluzowych obserwujemy niskie stężenie sodu w moczu (zwykle poniżej 20 mmol/l). W sytuacji stosowania diuretyków, zespołu mózgowej utraty soli, w którym pośredniczą peptydy natriuretyczne, a przede wszystkim w chorobie Adissona obserwujemy hiponatremię ze zwiększonym wydalaniem sodu w moczu (powyżej 20 mmol/l). W tym ostatnim przypadku jest to wynikiem współistniejącej niedomogi układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Należy tu większość tzw. „internistycznych” przyczyn hiponatremii, a więc przede wszystkim niewydolność serca, marskość wątroby oraz choroby nerek (zespół nerczycowy, niewydolność nerek w okresie oligurii. Niezależnie od różnic w patogenezie tych zaburzeń ich wspólną cechą – pomimo przewodnienia organizmu - jest hipoperfuzja narządowa (↓ efektywnej wolemii). Dotyczy ona także baroreceptorów tętniczych, które za pośrednictwem dośrodkowego ramienia łuku odruchowego prowadzą do zwiększenia wydzielania wazopresyny, a co za tym idzie dalszej retencji wody i nasilenia hiponatremii.

Do grupy tej należą przede wszystkim endokrynopatie, a zwłaszcza ciężkie przypadki niedoczynności tarczycy oraz niedoczynność przedniego płata przysadki. W tym ostatnim przypadku hiponatremia związana jest zarówno z wtórną niedoczynnością tarczycy jak też wtórną niedoczynnością kory nadnerczy. Trzeba tu przypomnieć, iż niedobór ACTH prowadzi do upośledzenia czynności przede wszystkim warstwy pasmowatej i siatkowatej co skutkuje spadkiem stężenia kortyzolu i DHEA nie wpływając w zasadniczy sposób na funkcję układu renina – angiotensyna – aldosteron. Fakt ten powoduje, że we wtórnej niedoczynności kory nadnerczy obserwujemy hiponatremię z prawidłowa wolemią co jest warunkowane prawidłowym wydzielaniem aldosteronu. Zarówno w przypadku ciężkiej niedoczynności tarczycy (pierwotnej i wtórnej) jak też we wtórnej niedoczynności kory nadnerczy istotnym mechanizmem prowadzącym do spadku stężenia sodu jest zwiększone wydzielanie wazopresyny. Wzrost ten zależy od opisanej uprzednio nieosmotycznej regulacji wydzielania AVP.

Wreszcie do grupy zaburzeń prowadzących do hiponatremii normowolemicznej zaliczamy zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. SIADH tj.: Syndrome of Innadequate Antidiuretic Hormon Secretion) zwany także zespołem Schwarz´a i Bartter´a, którzy opisali to zaburzenie w 1957 roku (5, 6). W Polsce zespół ten po raz pierwszy opisał Stefan Zgliczyński (12).

Zespół ten jest najczęstszą przyczyną hiponatremii wśród pacjentów hospitalizowanych (1) (patrz tabela 2). Jego istotą jest brak hamowania wydzielania AVP pomimo niskiej osmolalności osocza. Charakterystyka kliniczna obejmuje: obecność nieadekwatnie zagęszczonego moczu hiponatremii, hipoosmolalnego osocza oraz wzrost ciężaru ciała przy jednoczesnym braku obrzęków obwodowych i wodobrzusza (4,12). W każdym przypadku konieczne jest wykluczenie niewydolności serca, wątroby, nerek, nadnerczy i tarczycy (tzw. rozpoznanie „z wykluczenia”) (1, 5, 6, 12).

Przyczyny zespołu SIADH są bardzo liczne. W pewnym uproszczeniu można je podzielić na cztery grupy: 1) nowotwory złośliwe; 2) stany zapalne układu oddechowego; 3) choroby ośrodkowego układu nerwowego; 4) przyczyny polekowe. Najczęstsze przyczyny zostały wymienione w tabeli 3.

Patogeneza hiponatremii w zespole SIADH jest złożona. Punktem wyjścia jest wzrost wydzielania wazopresyny i zatrzymywanie wody prowadzące do wzrostu objętości zarówno przestrzeni zewnątrz- jak i wewnątrzkomórkowej. Prowadzi to do hiponatremii z rozcieńczenia, ale także do wzrostu wydzielania peptydów natriuretycznych (głównie ANP i BNP) prowadzących do wzrostu natriurezy (5). Równocześnie komórki broniąc się przed obrzękiem przesuwają zasoby jonów potasu do przestrzeni zewnątrzkomórkowej co prowadzi do ich utraty. Pewną reakcją adaptacyjną jest „regulacja w dół” gęstości receptorów dla wazopresyny w cewkach zbiorczych, co prowadzi do zmniejszenia gęstości kanałów akwaporynowych. Zastosowanie w tym momencie restrykcji w podawaniu płynów, pozwala często przerwać błędne koło chorobowe i doprowadzić do wzrostu osmolalności osocza.

Pamiętać należy, iż w wielu nowotworach (zwłaszcza raku drobnokomórkowym płuca) odpowiedzialnych za rozwój zespołu SIADH można stwierdzić w badaniu histochemicznym oprócz AVP również obecność peptydów natriuretycznych lub ich mRNA (5). Świadczy to o możliwości bezpośredniego udziału peptydów natriuretycznych w patogenezie hiponatremii, a nie jak dotychczas sądzono tylko w opisanym powyżej mechanizmie pośrednim. Komplikuje to dodatkowo i tak trudne różnicowanie pomiędzy zespołem mózgowej utraty soli (CSW) a częścią przypadków SIADH związanych z chorobami neurologicznymi. Dyskusja w tym względzie przekracza jednak ramy niniejszego opracowania.

Postępowanie lecznicze w hiponatremii obejmuje zarówno leczenie choroby podstawowej (optymalne) jak też leczenie objawowe. I tak postępowaniem z wyboru w pierwotnej niedoczynności kory nadnercza jest zastosowanie substytucyjnych dawek glikokortykosteroidów (hydrokortyzon) i mineralokortykoidów (fludrokortyzon – fluorowany glikokortykosteroid o silnym działaniu mineralokortykoidowym). We wtórnej niedoczynności kory nadnercza wystarcza podawanie hydrokortyzonu, gdyż warstwa kłębkowata wytwarzająca aldosteron funkcjonuje na ogół bez zarzutu. W niedoczynności tarczycy normalizacja stężenia sodu następuje po rozpoczęciu prawidłowej substytucji L-tyroksyną. W przypadku współistnienia niedoczynności tarczycy i kory nadnercza (zespoły APS, niedoczynność przedniego płata przysadki) zawsze rozpoczynamy od wyrównywania niedoboru kortyzolu aby uniknąć przełomu nadnerczowego. Leczenie choroby podstawowej to także optymalne leczenie niewydolności serca, zespołu nerczycowego, niewydolności nerek czy marskości wątroby. Racjonalne stosowanie odpowiednich dawek leków dostosowanych do stanu klinicznego oraz wieku pacjenta chroni przed hiponatremią związaną z niewłaściwym stosowaniem diuretyków tiazydowych i pętlowych albo też polekowym zespołem SIADH, który może wystąpić wskutek podawania wielu preparatów zwłaszcza zaś leków przeciwdepresyjnych i neuroleptyków.

W przypadku gdy przyczyna hiponatremii nie jest ustalona lub też utrzymuje się ona pomimo optymalnego leczenia choroby podstawowej należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego. Należą tu w szczególności: restrykcja płynów, przetaczanie roztworów chlorku sodowego oraz podawanie nowej grupy leków – tzw. vaptanów. Jeszcze do niedawna zasady takiego leczenia w hiponatremii były oparte wyłącznie na obserwacjach i doświadczeniu autorytetów medycznych W ten sposób powstały zalecenia, z których większość – pomimo licznych prowadzonych w ostatnich dwóch latach badań – nie straciła na aktualności.

Zgodnie z nimi kluczowym faktem, który trzeba ustalić jest czas trwania hiponatremii – tzn. czy ma ona charakter ostry (<48 h) czy przewlekły (>48 h). Istotne jest także to, czy obserwujemy kliniczne objawy hiponatremii, a więc głównie objawy neurologiczne. Wreszcie ważne jest oznaczenie natremii w surowicy i oszacowanie stopnia niedoboru sodu zgodnie z poniższym wzorem:

niedobór sodu =(125-[Na]) x 0,6 x waga ciała kg

Ocena, czy spadek stężenia sodu ma charakter ostry czy przewlekły determinuje dalsze postępowanie. Wychodzimy z założenia, że ostra hiponatremia, zwłaszcza ze spadkiem stężenia sodu poniżej wspomnianej granicy bezpieczeństwa tj <120 mmol/l stanowi zagrożenie życia grożąc obrzękiem mózgu i wynikającymi z tego powikłaniami neurologicznymi. Jednocześnie krótki czas trwania zaburzenia nie pozwolił na dokonanie trwałych przesunięć jonowych pomiędzy wnętrzem komórki a środowiskiem zewnątrzkomórkowym. Możliwe jest zatem nieco bardziej agresywne wyrównywanie hiponatremii poprzez przetaczanie roztworów NaCl tak, aby wzrost natremii nie przekroczył 1mmol/l w ciągu godziny i 20 mmol/l w okresie 24 godzin (1, 4, 9). W takich przypadkach, zwłaszcza w hiponatremii hipowolemicznej można podawać izotoniczny (0,9%) roztwór NaCl, pamiętając, że przy istotnej hiponatremii ma on i tak większą osmolalność w porównaniu do osocza. W przypadku hiponatremii normowolemicznej rozważyć można powolne (10-20 ml/h) przetoczenie hipertonicznych roztworów 3-5% NaCl – ewentualnie z dodatkiem diuretyku pętlowego (4, 5, 7). W hiponatremii hiperwolemicznej wskazana jest restrykcja płynów i ewentualnie zastosowanie diuretyku pętlowego (4). W sytuacjach zagrożenia konieczne jest oznaczanie stężeń elektrolitów (sód i potas) nawet co 1-2 godziny (1, 4, 5, 7).

W przypadku hiponatremii utrzymującej się przewlekle lub o nieznanym czasie trwania uznajemy, iż wskutek uruchomionych mechanizmów kompensacyjnych doszło już do przesunięć substancji osmotycznie czynnych z wnętrza komórki do środowiska zewnątrzkomórkowego. Zatem wyrównywanie niedoboru sodu powinno być dużo ostrożniejsze. Staramy się bowiem uniknąć groźnego zespołu demielinizacyjnego w oun objawiającego się tetraplegią, objawami zespołu rzekomoopuszkowego, drgawkami i zgonem (4, 5). Może się on ujawnić wskutek nagłego, jatrogennego wzrostu osmolalności płynów ustrojowych i gwałtownego odwodnienia komórek nerwowych. Obserwacje kliniczne wskazują, iż bezpieczny wzrost natremii w takich przypadkach to max 0,5 mmol/l/h i 10-12 mmol/l/24 h (4, 5, 7). Górną granicą stężenia sodu do której dążymy wyrównując niedobory jest wspomniana granica bezpieczeństwa tj. 125 mmol/l.

Wyrównując niedobory sodu u chorych z hiponatremią pamiętać należy również o konieczności wyrównywania niedoborów wewnątrzkomórkowego potasu (4). Jest to ważne zwłaszcza u osób z hiponatremią przewlekłą, gdyż w tym przypadku w ramach dokonywanych przesunięć jonowych dochodzi do zubożenia komórek w potas. Dodając zatem KCl do roztworów chlorku sodowego lub używając roztworów wieloelektrolitowych wspomagamy również najbardziej fizjologiczny mechanizm regulacyjny jakim jest prawidłowe funkcjonowanie pompy jonowej sodowo-potasowej, dla której kationy potasowe są zewnątrzkomórkowym substratem. W ten sposób zwiększamy również odkomórkowy transport kationów sodowych pozostających przecież w niedoborze.

Wreszcie tym obszarem postępowania leczniczego, w którym postęp jest najbardziej widoczny są próby stosowania antagonistów receptora V2 dla wazopresyny. Już w latach siedemdziesiątych ubiegłego wieku zauważono iż antybiotyk tetracyklinowy – demeclocyclina wywołuje stan „farmakologicznej moczówki nerkowej” uniemożliwiając łączenie się hormonu antydiuretycznego z receptorem V₂ (1, 5). Pod koniec lat dziewięćdziesiątych pojawiły się dwa kolejne preparaty – pochodne benzazepinowe o wysokim powinowactwie do receptora V2 – tolvaptan i conivaptan, a wkrótce potem kolejne: lixivaptan i satavaptan.

Skutkiem działania wszystkich wymienionych leków jest zwiększenie wydalania „wolnej wody” (ang. aquaretic effect) co skutkuje wzrostem stężenia sodu w surowicy, zmniejszeniem masy ciała i obrzęków bez jednoczesnych zaburzeń gospodarki potasowej. W związku z blokadą receptora V2 rośnie stężenie wazopresyny w osoczu.

Pierwszy z opisanych preparatów – conivaptan (Vaprisol) jest nieselektywnym antagonistą receptorów V1a i V2. Receptor V1a jest zlokalizowany w naczyniach krwionośnych i za jego to pośrednictwem wazopresyna wywiera swój efekt obkurczający łożysko naczyniowe. Nie wiadomo jeszcze na ile fakt ten może skutkować większym narażeniem chorych na hipotensję po zastosowaniu tego preparatu (1).

W jednym z dużych wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych oceniano efekt krótkoterminowego stosowania conivaptanu w formie doustnej w dawce 40 i 80 mg/dobę. Lek stosowano u pacjentów z hiponatremią euwolemiczną oraz hiperwolemiczną. Po pięciu dniach leczenia w grupie conivaptanu odnotowano znamiennie większy wzrost stężenia sodu w porównaniu z placebo. Był on zależny od dawki i w grupie otrzymującej 80 mg conivaptanu na dobę średni wzrost natremii wyniósł 8,7 mmol/l. vs. 4,7 mmol/l w grupie placebo, a u 82% wzrost natremii przy dawce 80 mg/24 h przekroczył 6 mmol/l (8). W 2005 roku FDA ( Food and Drug Administration) zarejestrowała conivaptan (Vaprisol) do podawania dożylnego w hiponatremii euwolemicznej, a w 2007 roku rozszerzono wskazania do jego stosowania na hiponatremię hiperwolemiczną u pacjentów hospitalizowanych. Zalecenia mówią o wstępnym podaniu 20 mg preparatu dożylnie w czasie 30 min., a następnie we wlewie ciągłym w dawce 20-40 mg/24 h przez 4 dni (1, 2, 5). Jest przeciwwskazany w hiponatremi hipowolemicznej. Rejestracja nie obejmuje stosowania preparatu w niewydolności serca. Działania niepożądane conivaptanu to przede wszystkim reakcje w miejscu podania (8, 9). Z innych wymienić należy zwiększone pragnienie, suchość w ustach oraz zaparcie. Ze względu na metabolizm leku przy udziale CYP3A4 (izoforma cytochromu P450) przeciwwskazane jest łączenie leku z inhibitorami tego układu enzymatycznego takimi jak ketokonazol, itrakonazol i klarytromycyna. Daleko idąca ostrożność jest zalecana przy łączeniu z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 takimi jak simwastatyna i digoksyna. Jest przeciwwskazany w okresie ciąży (kategoria C). Prowadzone są badania dotyczące zastosowania doustnej formy tego preparatu (9).

Tolvaptan jest doustną formą wysoce selektywnego antagonisty wazopresyny. Nie wpływa on na receptor V1a, w związku z czym jego potencjalny efekt hipotensyjny (1, 2, 3) jest mniej prawdopodobny. W dwóch dużych, randomizowanych badaniach SALT-1 i SALT-2 przeprowadzonych w kilkudziesięciu ośrodkach w Europie i Ameryce na grupie ponad 500 pacjentów z hiponatremią normo- i hiperwolemiczną zaobserwowano istotny wzrost natremii w grupie chorych otrzymujących tolvaptan w porównaniu z placebo. Wzrost ten rozpoczynał się już po 8 godzinach od podania pierwszej dawki leku i utrzymywał się przez pełen okres badania (30 dni). Po 7 dniach od odstawienia tolvaptanu obserwowano zrównanie się średnich stężeń sodu w grupie leczonej tolvaptanem z grupą placebo. Świadczy to zatem, iż tolvaptan szybko i znacząco podnosi stężenie sodu w porównaniu z placebo oraz utrzymuje prawidłowe stężenie sodu u pacjentów z przewlekłą hiponatremią normo- i hiperwolemiczną. W badaniach SALT stosowano tolvaptan w dawkach 15-60 mg/24 godziny, zwiększając dawkę w pierwszych 4 dniach leczenia w przypadku braku zadowalającego wzrostu natremii (2, 3). Obserwowane działania niepożądane obejmowały przede wszystkim zwiększone pragnienie i zaparcie (2, 9). Badanie „ACTIV in CHF” również potwierdziło skuteczność tolvaptanu dodanego do terapii standardowej w odniesieniu do zmniejszenia masy ciała, obrzęków obwodowych, normalizacji natremii przy jednoczesnym braku wpływu na ciśnienie tętnicze, czynność serca i funkcję nerek. W innym z kolei niewielkim badaniu klinicznym porównywano skuteczność tolvaptanu w leczeniu hiponatremii w porównaniu z klasyczną restrykcją płynów. Tolvaptan okazał się być bardziej skuteczny, a ilość działań niepożądanych była podobna w obu grupach (10).

Z innych preparatów wymienić należy lixivaptan – selektywnego antagonistę receptora V2 do podawania doustnego, stosowanego w dawkach 100-200 mg/24 godziny oraz satavaptan (12,5-50 mg/24h) stosowany w jednym z badań przez okres 1 roku bez istotnych działań niepożądanych (1). Preparat mozavaptan jest zarejestrowany w Japonii do stosowania w SIADH w przebiegu nowotworów złośliwych (3). Wszystkie preparaty są w chwili obecnej przedmiotem licznych badań klinicznych.

We wstępie do niniejszego opracowania wspomniano, iż hiponatremia jest miernikiem ciężkości choroby podstawowej i złym czynnikiem rokowniczym w niewydolności serca, marskości wątroby i chorobach neurologicznych. Powstaje zatem pytanie czy antagoniści wazopresyny wyraźnie zwiększając stężenie sodu prowadzą do poprawy rokowania i przedłużenia życia w tej grupie chorych? Badania SALT-1 i SALT-2 nie podnosiły kwestii rokowania. Próbę odpowiedzi zawierają wyniki opublikowanego w maju 2007 roku badania EVEREST(„The efficacy of Vasopressin Antagonism In Heart Failure Outcome Study with Tolvaptane”) (11). To duże, prospektywne, randomizowane badanie III fazy przeprowadzone w USA i w Europie objęło ponad 4 tysiące pacjentów z niewydolnością serca III/IV klasa NYHA (LVEF<40%), którzy wymagali hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. W okresie <48 h od początku hospitalizacji oprócz pełnego, standardowego leczenia niewydolności serca otrzymywali oni doustnie tolvaptan. W ocenie krótkoterminowej (1-7 dni) zaobserwowano istotny spadek masy ciała (3,77 kg vs 2,79 kg), zmniejszenie obrzęków kończyn dolnych, subiektywne zmniejszenie duszności, a u pacjentów z hiponatremią dodatkowo wzrost stężenia sodu. W ocenie zaś długoterminowej (60 dni) nie zaobserwowano ani zmniejszenia ani też zwiększenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych ani częstości hospitalizacji z powodu zaostrzeń niewydolności serca (11). Kwestia pozostaje zatem otwarta. Po pierwsze nie wszyscy pacjenci mieli hiponatremię gdyż kryterium włączenia była niewydolność serca a nie spadek stężenia sodu. Po drugie rokowanie co do przeżycia pacjentów z ciężką niewydolnością serca jest i tak złe, a śmiertelność roczna w IV klasie NYHA zbliża się do 50% zatem nawet krótkookresowa subiektywna poprawa ma istotne znaczenie. Po trzecie w końcu wydaje się, iż aby odpowiedzieć na powyższe pytanie konieczne byłoby zaprojektowanie badania, w którym podstawowym kryterium włączenia byłaby hiponatremia wynikająca również z innych – poza niewydolnością serca – przyczyn.

Hiponatremia jako najczęstsze zaburzenie wodno-elektrolitowe u chorych hospitalizowanych nadal pozostaje wyzwaniem zarówno w kwestii diagnostyki jej przyczyn, jak też odpowiedniego postępowania terapeutycznego. Nie są dotychczas dostępne standardy postępowania ani rekomendacje towarzystw naukowych. Większość zaleceń jest oparta na wieloletnich obserwacjach klinicznych zachęcających przede wszystkim do wyważonego postępowania leczniczego oraz kładących nacisk na diagnostykę przyczyn obniżonego stężenia sodu. Na rycinie 2 przedstawiamy proponowany algorytm postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w hiponatremii. Pamiętać należy, iż zbyt szybka korekcja zwłaszcza przewlekłej hiponatremii może pogorszyć i tak poważne rokowanie w tej grupie chorych. Wprowadzenie do leczenia pierwszych antagonistów wazopresyny wydaje się służyć poprawie skuteczności leczenia hiponatremii normo- i hiperwolemicznej. Liczne badania kliniczne dotyczące coraz to nowych preparatów z pewnością umożliwią pełniejszą ocenę skuteczności i bezpieczeństwa tej grupy leków, a być może przyczynią się do rozszerzenia wskazań do ich stosowania zwłaszcza w niewydolności serca, marskości wątroby i chorobach nerek.