Szpiczak plazmocytowy (syn. szpiczak mnogi) jest wieloetapowo przebiegającą chorobą charakteryzującą się proliferacją i gromadzeniem monoklonalnych plazmocytów wytwarzających monoklonalną immunoglobulinę bądź jej fragmenty. Jest drugim pod względem częstości występowania nowotworem hematologicznym. Zachorowalność na szpiczaka w Ameryce Północnej i Europie Zachodniej waha się od 4,5 do 5 na 100 000 populacji. W roku 2008 w EU zdiagnozowano 31 885 przypadków szpiczaka mnogiego i 20 998 osób zmarło z tego powodu. Wg danych z 2003 1/3 chorych przeżywała 5 lat. Obecnie w erze nowych leków należy spodziewać się, że ok. 50% chorych ma szansę 7-letniego przeżycia. Około 70% chorych w chwili rozpoznania choroby ma powyżej 65 lat, 15% jest w wieku 60-65 lat i około 15% ma mniej niż 60 lat. Mediana wieku zachorowania to ~70 lat. U dzieci szpiczak nie występuje. Niezwykle rzadko chorobę rozpoznaje się u osób poniżej 30. roku życia. Tylko 4% ma poniżej 40 lat. Stanem poprzedzającym wystąpienie szpiczaka jest gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS – monoclonal gammopathy of unknown significance). Częstość występowania tego zaburzenia ocenia się w Ameryce Północnej i Europie Zachodniej na 3,2%. Ryzyko progresji MGUS do szpiczaka plazmocytowego wynosi ~1% rocznie i utrzymuje się przez całe życie. U kilku procent chorych obserwuje się izolowany szpiczak kości (plazmocytoma) lub pozaszpikowy guz plazmocytowy, który zlokalizowany jest w tkankach miękkich. W tych przypadkach nie stwierdza się rozrostu plazmocytów w szpiku, obecności białka monoklonalnego we krwi i zmian osteolitycznych. U ~3% chorych może występować postać niewydzielająca, w której nie stwierdza się białka monoklonalnego we krwi ani w moczu ani we krwi, ale w surowicy można wykryć wolne łańcuchy lekkie (1, 2).

Etiologia choroby jest nieznana. Pierwszym etapem w rozwoju choroby jest unieśmiertelnienie komórki B w następstwie translokacji chromosomowych w obrębie genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin w czasie przełączenia klasy (switching) i somatycznych hipermutacji powodujących zestawienie sekwencji wzmacniających genów immunoglobulinowych z onkogenami. Translokacje obejmujące geny łańcucha ciężkiego występują u 40-70% chorych. Czynnik, który wywołuje translokacje może być zależny od zaburzeń regulacji procesów zachodzących w centrum rozrodczym grudki chłonnej tj. rekombinacji izotopu i somatycznej hipermutacji. Wczesnym wydarzeniem w onkogenezie szpiczaka jest deregulacja cyklin D₁, D₂ i D₃. W większości przypadków szpiczaka stwierdza się duże stężenie mRNA cyklin. Ponad połowa chorych wykazuje nadekspresję cykliny D₁ (CCND₁), prawie połowa (48%) wykazuje nadekspresję cykliny D₂ (CCND₂), u 8% stwierdza się nadekspresję obu cyklin a 3% chorych wykazuje nadekspresję cykliny D₃(CCND₃) (3, 4). Pierwotna translokacja Ig skutkuje ektopową ekspresją onkogenów (CCND1, CCND3, FGFR3/MMset/c-maf), co powoduje proliferację długożyjącej populacji plazmoblastów/plazmocytów. Nie są dokładnie poznane relacje między zaburzeniami kariotypu a translokacjami w obrębie łańcucha ciężkiego immunoglobulin. Sugeruje się, że niestabilność kariotypu może zapoczątkować proces karcynogenezy w szpiczaku. Następnie wtórne translokacje często obejmujące gen MYC i mutacje/delecje p53 powodują progresję choroby (5).

Na podstawie obecności lub nieobecności specyficznych zaburzeń genetycznych wyróżnia się szpiczaka z hiperdiploidią i bez hiperdiploidii (tab. 1). Obie postacie różnią się przebiegiem klinicznym. Postać hiperdiploidalna klinicznie charakteryzuje się mniej agresywnym przebiegiem, rzadziej występuje niewydolność nerek, częściej występuje u chorych w starszym wieku, natomiast częściej niż postaci nie-hiperdiploidalnej występują zmiany kostne (5).

Najczęściej rozpoznawanym objawem choroby jest niedokrwistość (73%). Zmiany osteolityczne w kościach występują u 66% chorych. Ponad połowa chorych odczuwa znacznie nasilone bóle kostne, które kierują chorego częściej do reumatologa lub ortopedy niż do hematologa. Niewydolność nerek towarzyszy 20% chorych. Inną manifestacją nefrologiczną mogą być nawracające infekcje dróg moczowych. Zwiększone stężenie wapnia występuje u 13% chorych, które może się manifestować klinicznie nudnościami, wymiotami, wielomoczem, hiperkalciurią, bólami głowy, a nawet zaburzeniami świadomości. U 3% chorych szpiczak może przebiegać bez obecności białka M (postać niewydzielająca). Amyloidoza towarzyszy szpiczakowi u ~4%chorych (6).

Angielski akronim CRAB obejmuje narządowe zmiany pełnoobjawowej choroby – patrz tabela 2.

Najczęstszy typ łańcucha ciężkiego białka monoklonalnego (M) to IgG, który występuje u 50-55% chorych. Fragmenty białka M jako łańcuchy lekkie w moczu wykrywa się u kilkunastu procent chorych.

W tabeli 3 przedstawiono typy szpiczaka.

Testy rutynowe do rozpoznania choroby obejmują pełną morfologię krwi, elektroforezę białek i immunofiksację, stężenie wapnia, kreatyniny, badanie moczu na obecność białka M. Biopsja lub/i trepanobiopsja szpiku wskazana jest w celu określenia nie tylko odsetka plazmocytów, ale także wykonania badań cytogenetycznych i immunofenotypowych komórek szpiczakowych (tab. 4). W tabeli 5 przedstawiono kryteria rozpoznania choroby.

Białko M wykrywane jest w surowicy lub/i moczu u 97% chorych. Najpopularniejszą metodą detekcji białka M jest elektroforeza, gdzie u 80% stwierdza się charakterystyczny ostry pik.

Wprowadzone w ostatnich latach testy, takie jak immunofiksacja i wolne łańcuchy lekkie w surowicy pozwalają wykryć białko M w przypadku szpiczaka niewydzielającego lub amyloidozy, co przyczyniło się do lepszej diagnostyki szpiczaka. Pomiar wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (sFLC – serum free light chains) wykazuje znacznie większą czułość niż tradycyjna elektroforeza. Precyzyjne wyniki liczbowe sFLC pozwalają monitorować wyniki leczenia, ale także ze znacznym wyprzedzeniem pozwalają wykryć nawrót choroby (6).

U znacznej większości chorych (ponad 70%) konwencjonalne badanie radiologiczne jest wystarczające do stwierdzenia uszkodzeń kostnych w postaci okrągłych lub owalnych ognisk osteolitycznych. W przypadku braku zmian w rtg, a zwłaszcza jeśli chory zgłasza dolegliwości bólowe należy wykonać pozytynową tomografię emisyjną (PET – positron emission tomography), która wykrywa zmiany niewidoczne w radiogramach, jak również zmiany pozaszpikowe. W niektórych sytuacjach niezbędne jest wykonanie jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI – magnetic resonance imaging), który wykrywa zmiany niewidoczne w badaniu rtg.

W roku 1975 Durie i Salmon przedstawili klasyfikację zaawansowania klinicznego, która przez wiele lat stanowiła podstawę oceny zaawansowania choroby i rokowania (7).

W roku 2003 zespół badaczy z Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) opracował nową klasyfikację prognostyczną ISS (International Staging System) w oparciu o pomiar we krwi dwóch prostych parametrów: stężenia albuminy i β₂ mikroglobuliny (8) (tab. 6).

Dużą wagę w ustalaniu rokowania przykłada się do zaburzeń cytogenetycznych. W tabeli 7 przedstawiono grupy ryzyka cytogenetycznego wg francuskiej grupy IFM (9).

W ostatniej dekadzie obserwujemy niebywały postęp w leczeniu szpiczaka plazmocytowego, który zawdzięczamy wprowadzeniu nowych leków o odmiennym od cytostatyków mechanizmie działania. Leki te to talidomid i jego nowy analog lenalidomid oraz bortezomib.

Wprowadzone w ostatnich latach do terapii leki immunomodulujące, takie jak na przykład talidomid i jego analogi (lenalidomid, pomalidomid) poprawiły wyniki leczenia i być może przyczynią się do przedłużenia całkowitego czasu przeżycia (OS – overall survival) chorych na szpiczaka. Leki te wprowadzone do leczenia szpiczaka w drugiej połowie lat 90. ubiegłego wieku i na początku obecnego stulecia, wykazują inny mechanizm działania niż dotychczas stosowane. Pierwszym lekiem, którego zastosowanie wiązało się z przełomem w leczeniu opornej/nawrotowej postaci szpiczaka był talidomid. Lek ten wprowadzono do lecznictwa w połowie lat 50. jako lek uspokajający, ale już na początku lat 60. przedstawiono pierwsze doniesienia o jego teratogennym działaniu nawet po zażyciu 1-2 tabletek i szybko wycofano go z lecznictwa. Talidomid (TAL) hamuje angiogenezę mikrośrodowiska szpiku, wywołuje apoptozę komórek szpiczakowych. Poza efektem antyangiogennym TAL moduluje molekuły adhezyjne na powierzchni komórek szpiczaka i komórek podścieliska szpiku. Stymuluje także limfocyty T i zwiększa odsetek komórek NK. Mimo wielu prac mechanizm działania przeciwszpikowego TAL nie jest do końca poznany (9).

Analog talidomidu CC5013, nazwany później lenalidomidem (nazwa handlowa Revlimid) wykazuje znaczne silniejsze działanie niż talidomid, a przy tym jest pozbawiony groźnych działań niepożądanych, związanych z terapią TAL. W badaniach in vitro wykazano, że lenalidomid (LEN) działa wielokrotnie (od 200 do 50 000 razy) silniej od talidomidu w aspekcie hamującego wytwarzania cytokin proangiogennych, takich jak: czynnik martwicy nowotworu (TNF – tumour necrosis factor) interleukina 6 (Il-6), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor) i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF – basal fibroblast growth factor). Efekt przeciwszpiczakowy lenalidomidu obejmuje przerwanie kontaktu komórek szpiczakowych z mikrośrodowiskiem szpiku, zahamowanie cyklu komórkowego i indukcję apoptozy w komórkach szpiczaka. Lenalidomid wzmaga ekspresję supresorowych genów nowotworowych, obejmując cyklinozależne inhibitory kinaz p21 i p27,IRF4 (interferon regulatory factor 4) czy EGF1 (early growth response factor 1) (10).

Wykazano, że do indukcji tych genów przez lenalidomid dochodzi na drodze epigenetycznych mechanizmów demetylacji histonów. Zwiększenie ekspresji tych genów prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G₀/G₁ i w konsekwencji zapobiega proliferacji szpiczaka. Lenalidomid wywołuje także apoptozę komórek szpiczakowych przez aktywację kaspaz 8,9 i 3. (10).

Bortezomib (nazwa handlowa Velcade) jest nowym lekiem przeciwnowotworowym o odmiennym od cytostatyków mechanizmie działania, który w sposób selektywny i odwracalny hamuje enzymy wchodzące w skład kompleksu proteasomu. Proces hamowania proteasomu zaburza czynności licznych wewnątrzkomórkowych białek niezbędnych do prawidłowej funkcji komórki. Bortezomib wywiera wielokierunkowe działanie na mechanizmy regulacyjne komórek nowotworowych i w konsekwencji hamuje ważne procesy odpowiedzialne za proliferację komórek szpiczakowych. Bardzo ważną cechą tego leku jest zwiększona wrażliwość komórek szpiczakowych na leki cytostatyczne (11). Odnotowano również, że bortezomib wykazuje synergistyczne działanie z deksametazonem, talidomidem i jego nowymi analogami (12).

Główne mechanizmy działania nowych leków przedstawiono w tabeli 8.

Nowe leki nie są pozbawione działań niepożądanych. Najczęściej występujące działania niepożądane zestawiono w tabeli 9.

Leczenie starszych chorych nie kwalifikujących się do wysokodawkowanej chemioterapii (HDT – high dose therapy) wspomaganej przeszczepieniem komórek krwiotwórczych (PBSCT – peripheral stem cell transplantation).

Chorym powyżej 70. roku życia proponuje się schematy leczenia zwykle mniej toksyczne niż dla chorych młodszych. Najczęściej są to schematy dwu-lub trójlekowe zawierające skojarzenia nowych leków z deksametazonem, cyklofosfamidem lub melfalanem. W Europie i w Polsce schematem polecanym dla tej grupy chorych jest MPT (melfalan, prednizon, talidomid) (13) (tab. 10).

Szczegóły dotyczące leczenia starszych chorych przedstawiono w innych publikacjach (13, 14).

U tych pacjentów może być stosowane intensywniejsze leczenie zawierające schematy 3-4-lekowe (15). U tych pacjentów w Polsce, leczenie rozpoczyna się zwykle od schematu CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksametazon) (16) (patrz tabela 11). W tabeli 12 przedstawiono nowe leki zastosowane w leczeniu szpiczaka.

Po trzech, czterech cyklach CTD u chorych, którzy uzyskali co najmniej częściową remisję (PR – partial remission) stosuje się konsolidację w postaci HDT i PBSCT. U chorych, u których po pierwszym PBSCT uzyskuje się tylko PR, stosuje się drugą procedurę HDT i PBSCT w czasie 2-6 miesięcy po pierwszej transplantacji.

U chorych, u których nie uzyskano PR stosuje się inny układ leczenia najczęściej jest to schemat zawierający bortezomib (17). Na rycinach 1, 2, 3 podano algorytmy leczenia chorych na szpiczaka z noworozpoznaną chorobą oraz oporną na zastosowane leczenie standardowe.

W świetle ogromnego postępu, a być może przełomu, który dokonał się w ostatnim 10-leciu w leczeniu szpiczaka mnogiego, niektórzy badacze zaczynają kwestionować znaczącą rolę wysokodawkowej chemioterapii i autotransplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych.

Szpiczak mnogi jest najczęstszym wskazaniem do HDT i PBSCT w Europie i USA i jest uznawany jako „złoty” standard w leczeniu chorych poniżej 70. roku życia (18).

Pierwsze zabiegi autotransplantacji były wykonane u chorych z zaawansowaną, oporną na leczenie postacią choroby, gdzie wykazano, że jest to procedura możliwa do wykonania cechująca się znaczną aktywnością przeciwszpiczakową, chociaż krótkotrwałą i że śmiertelność nie przekracza 3%. Wykonanie tej procedury „up front” w populacji z niekorzystnymi czynnikami ryzyka (high risk population) pozwala u 25-30% uzyskać remisję całkowitą.

Wiele badań randomizowanych wykazało przewagę wysokodawkowej chemioterapii i PBSCT nad konwencjonalną terapią (19). Obecnie po ponad 25 latach doświadczeń w transplantacji komórek krwiotwórczych, w erze nowych leków o działaniu immunomodulującym nadeszła pora na podsumowanie wyników i postawienie nowych celów przed tą procedurą. Jednym z wielu pytań, na które szuka się odpowiedzi jest czas wykonywania tego zabiegu. Czy należy go wykonać szybko po postawieniu rozpoznania, czy też można wykonać później? Większość publikowanych prac prezentuje wyniki leczenia HDT i PBSCT zastosowanych u chorych w pierwszej linii leczenia. Podkreśla się, że wczesne przeszczepienie skutkuje lepszą jakością życia chorych. Co do wydłużenia czasu przeżycia chorych leczonych HDT i PBSCT, to w literaturze jest sporo kontrowersji. W badaniach francuskich wykazano przewagę HDT i PBSCT nad konwencjonalną chemioterapią, podczas gdy w innych badaniach nie wykazano różnic w OS i EFS. Porównując w badaniach randomizowanych pojedynczy PBSCT z konwencjonalną terapią trzy badania z pięciu wykazały, że ASCT powoduje zwiększenie odsetka CR i przedłużenie OS (19).

Następne pytanie to, czy przeszczepienie tandemowe (podwójne) ma przewagę nad pojedynczym przeszczepieniem? W badaniach porównujących pojedynczy PBSCT z podwójnym francuska grupa IFM wykazała, że podwójny PBSCT przedłuża średni czas przeżycia chorych o 10 miesięcy. 7-letnie przeżycie w grupie z podwójnym przeszczepieniem obserwowano u 42% chorych , a w przypadku pojedynczej procedury tylko 21% przeżywało 7 lat (20, 21).

Europejska Grupa Transplantacji Szpiku (EBMT) analizowała prawie 7500 chorych z podwójną transplantacją wykazując, że chorzy którzy mieli transplantację podwójną planowaną, czyli tandemową tj. wykonaną w czasie 3-6 miesięcy po pierwszej transplantacji mieli nieco dłuższy czas przeżycia w porównaniu do chorych, u których drugą transplantację wykonano później, w sposób nieplanowany, jako leczenie ratunkowe (22, 23).

Niektórzy autorzy proponują, aby w celu poprawy wyników leczenia do powtórnej transplantacji zastosować inny schemat kondycjonujący. W ostatnim okresie do procedury kondycjonowania wprowadzono bortezomib gdyż wykazano, że lek ten czyni komórki szpiczakowi bardziej wrażliwymi na melfalan (24).

Aktualne badania z nowymi lekami wykazały wyższość indukującej terapii z nowymi lekami nad powszechnie stosowanym w terapii indukującej remisję układem VAD (winkrystyna, adriamycyna, deksametazon) (25).

Zastosowanie nowych układów indukujących remisję skutkuje odsetkiem CR+VGPR rzędu 40-60%, a po ASCT osiąga wartość 60-75%. Te wyniki jeszcze jednoznacznie nie przekładają się na wydłużenie czasu całkowitego przeżycia, po prostu za krótki jest okres obserwacji (26).

Zastosowanie leków immunomodulujących wywołuje wg różnych autorów od 70-100% odpowiedzi na leczenie i ma znaczenie prognostyczne. Brak odpowiedzi na talidomid, ale przede wszystkim na lenalidomid pozwala przewidzieć niekorzystny przebieg choroby i znacząco krótszy czas przeżycia (73,5 vs 30,4 miesięcy) (27).

Czas przeżycia u chorych, u których PBSCT zastosowano jako leczenie ratunkowe(rescue therapy) jest zbliżony do chorych u których stosowano leczenie planowe (up front) (22).

Oceniano również, jaki wpływ na uzyskanie CR ma czas przeżycia. Stwierdzono, że uzyskanie po transplantacji CR skutkuje dłuższym EFS i OS (28). W kolejnych badaniach porównywano podwójny ASCT w porównaniu do alotransplantacji ze zredukowanym kondycjonowaniem (Allo/Ric). Z trzech randomizowanych badań, w dwóch wykazano wydłużenie czasu przeżycia. Jednak trzeba te badania porównywać bezpośrednio, gdyż w każdym z nich był inny protokół mieloablacyjny (28, 29).

Niedawno do procedury mobilizacji wprowadzono pleriksafor, który w roku 2008 został zaaprobowany przez amerykańską agencję FDA w połączeniu z G-CSF do procedury mobilizacyjnej u chorych na szpiczaka oraz chłoniaki nieziarnicze. Pleriksafor jest małą cząsteczką pochodną bicyklamu o nowym mechanizmie działania. Pleriksafor w sposób selektywny i odwracalny antagonizuje receptor CXCR₄ i blokuje jego ligand SDF-1α. Przerwanie osi CXCR₄/SDF1α prowadzi do mobilizacji komórek CD 34⁺. Szczyt mobilizacji występuje w czasie 4-6 godzin od podskórnego podania pleriksaforu w dawce 240 mg/kg. Pleriksafor skutecznie mobilizuje wystarczającą liczbę komórek macierzystych, ale połączenie z G-CSF skutecznie wzmaga jego zdolności mobilizacyjne. W połączeniu z G-CSF szczyt mobilizacyjny występuje później tj. 10-14 godzin od podania pleriksaforu.

Jaka jest optymalna liczba komórek, którą należy przeszczepić? Do niedawna za optymalną liczbę komórek do przeszczepienia w szpiczaku określono na około 3 x 10⁶/kg m.c. Bensinger wykazał, że jeśli przetoczy się mniej komórek CD 34⁺ niż 2 x 10⁶/kg m.c. to obserwuje wolniejszą regenerację, podczas gdy przy dawce > 5 x 10⁶/kg m.c. obserwuje się szybszą regenerację i mniej powikłań (30). Obecnie za optymalną dawkę uważa się przetoczenie 4-6 x 10⁶ komórek/kg m.c. W pojedynczych publikacjach opisywano, że przetoczenie więcej niż 15 x 10⁶/kg eliminowało znaczną małopłytkowość i w konsekwencji ograniczało przetaczanie koncentratów płytkowych, ale należy pamiętać, że większa liczba komórek krwiotwórczych może skutkować większą domieszką komórek szpiczakowych w przetaczanym preparacie.

Konwencjonalna terapia indukcyjna w połączeniu z pojedynczym lub podwójnym PBSCT skutkuje u 30-40% chorych remisją całkowitą z ujemną immunofiksacją i średnim czasem przeżycia ~6 lat bez fazy plateau. Wprowadzenie nowych leków dostarczyło nowych możliwości wydłużenia OS (16, 24).

W wielu ośrodkach schemat VAD został zastąpiony przez TD (talidomid, deksametazon), który został zaaprobowany przez FDA. Całkowita odpowiedź TD waha się od 58-76% (25). Jednak TD nie jest optymalnym leczeniem dla chorych na szpiczaka, zwłaszcza u chorych z pozaszpikową postacią choroby. Wiele ośrodków preferuje schematy trójlekowe, dodając cyklofosfamid, antracyklinę czy melfalan (13, 16).

W Polsce preferowanym schematem indukcyjnym jest schemat trójlekowy CTD, który daje odpowiedź u 73% chorych, w tym 9,4% CR (13). Grupa francuska porównywała skuteczność bortezomibu z deksametazonem do schematu PAD (bortezomib, doksorubicyna, deksametazon), uzyskując u chorych leczonych PAD znacząco dłuższy EFS i zwiększony odsetek CR. Schemat PAD indukuje 95% odpowiedzi, w tym 24% remisji całkowitej, która zwiększa się po PBSCT do 43% (17, 19).

Analiza wieloośrodkowa opublikowana przez badaczy z Fred Hutchinson Cancer Research Center z Seattle wyniki leczenia chorych poddanych autologicznej transplantacji i planowanej niemieloablacyjnej allotransplantacji u 105 chorych na szpiczaka mnogiego wykazała, że mediana PFS wynosiła 3 lata a mediany całkowitego czasu przeżycia nie osiągnięto. Pięcioletnie przeżycie obserwowano u 64% chorych. Autorzy ci w wielowariantowej analizie wykazali, że stężenie β₂ mikroglobuliny > 3,5 mg/l i dłuższy czas od rozpoznania niż 10 miesięcy korelowały z długością przeżycia. Przewlekła choroba GVHD wystąpiła u 74% chorych. Śmiertelność niezwiązana z procedurą wynosiła 1% w setnym dniu, w pierwszym roku 11%, w drugim 14% i po 5 latach 18% (31).

Trzeba jednak pamiętać, że mimo wykazania wyższości HDT+PBSCT w większości badań (chociaż nie we wszystkich), ta procedura nie prowadzi do wyleczenia.

Nowe leki talidomid, lenalidomid, bortezomib zmieniły optykę leczenia szpiczaka plazmocytowego. Schematy leczenia skojarzonego z zastosowaniem nowych leków stały się podstawą leczenia szpiczaka. Obecnie cały arsenał nowych leków znajduje się w zaawansowanej fazie badań klinicznych. Leki te wykazują skuteczność w przypadku oporności na bortezomib, lenalidomid lub talidomid stanowiąc obiecującą alternatywę dla chorych na szpiczaka (32).

W tabeli 11 zestawiono nowe leki stosowane w terapii szpiczaka plazmocytowego zarówno te już zarejestrowane, jak i będące w zaawansowanej fazie badań klinicznych.

Takie leki jak pomalidomid czy karfilzomib, ale także inhibitory białek szoku cieplnego HSP90 czy inhibitory deacytylazy histonowej będą wkrótce wyznaczały nowe standardy leczenia chorych na szpiczaka (33, 34).