Układ endokrynny jest jednym z głównych czynników regulujących starzenie się i długość życia człowieka. Wśród zaangażowanych w tę regulację najistotniejszych hormonów, takich jak hormon wzrostu, insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1) czy insulina dużą rolę odgrywają także hormony płciowe i hormony tarczycy. Te ostatnie wpływają na termogenezę, funkcję mitochondriów, transport i metabolizm glukozy i metabolizm kwasów tłuszczowych (1). W przeprowadzanych w latach 80. doświadczeniach na szczurach Ooka i wsp. wykazali, że indukowanie u tych zwierząt niedoczynności tarczycy wydłużało ich życie, podczas gdy indukowana nadczynność tarczycy prowadziła do skrócenia życia w porównaniu z grupą zwierząt w eutyreozie (2) oraz że to skrócenie życia nie wynikało z samej choroby (nadczynności tarczycy), ale z przyspieszenia starzenia się zwierząt (3). Z kolei Vergara i wsp. wykazali, że długotrwałe leczenie substytucyjne tyroksyną myszy z genetycznie uwarunkowanym niedoborem tyroksyny prowadzi do skrócenia ich życia (4).

Najczulszym wskaźnikiem czynności tarczycy (przy nieobecności patologii podwzgórza i przysadki) jest stężenie TSH w surowicy. Norma stężenia TSH jest przyjęta dla zakresu od 2,5 do 97,5 percentyla stężenia TSH w populacji (5) i wynosi 0,45-4,5 mIU/l. Subkliniczne, a więc nie dające ewidentnych objawów klinicznych zaburzenia czynności tarczycy rozpoznajemy, gdy stężenie TSH nie mieści się w granicach normy:

– subkliniczną niedoczynność tarczycy, gdy TSH przekracza górną granicę normy (4,5 mIU/l), a FT4 mieści się w normie, zaś

– subkliniczną nadczynność tarczycy, gdy TSH obniża się poniżej dolnej granicy normy, a FT4 i FT3 mieszczą się w normie.

Częstość występowania zaburzeń czynności tarczycy w danej populacji zależy od wielu czynników, takich jak zaopatrzenie w jod, wiek badanych osób, występowanie u nich przeciwciał przeciwtarczycowych czy zmian guzowatych w tarczycy. Z większości badań wynika, że z wiekiem dochodzi do narastania stężenia TSH (niezależnie od obecności przeciwciał przeciwtarczycowych) (6), obniżenia stężenia FT3 i wzrostu stężenia rT3, podczas gdy stężenie FT4 pozostaje stosunkowo niezmienione (7-10). Problem interpretacji tych wyników wiąże się z faktem występowania u osób starszych wielu chorób przewlekłych i stosowaniem przez nie, wielu leków, a zarówno choroby przewlekłe, jak i leki mogą wpływać na wynik oznaczeń TSH i hormonów tarczycy (11). Dodatkowo wpływ na te oznaczenia wywierać może podaż jodu w danej populacji oraz współistnienie u pacjenta choroby autoimmunologicznej tarczycy (8, 12).

Od kilku lat toczą się dyskusje tyreologów co do zakresu górnej normy stężenia TSH, obecnie ustalonej na 4,5 mIU/l. W 2002 i 2007 roku opublikowano wyniki dużych badań NHANES dotyczących populacji amerykańskiej (a więc zamieszkującej obszar o dużej podaży jodu), w których stwierdzono, że średnie stężenie TSH w populacji osób bez choroby tarczycy i bez czynników ryzyka choroby tarczycy wynosi 1,5 mIU/l, jest wyższe u kobiet niż u mężczyzn i u osób rasy białej w porównaniu z osobami rasy czarnej (6, 13). Wykazano, że stężenie TSH wzrasta z wiekiem, i że ok. 15% osób powyżej 80. r.ż. ma stężenie TSH w surowicy powyżej 4,5 mIU/l, a 85% z nich ma prawidłowe stężenie T4 w surowicy (co kwalifikowałoby ich do grupy osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy). Podczas gdy 97,5 centyl stężenia TSH dla osób w wieku 20-29 lat wynosił 3,6 mIU/l, to dla osób w wieku 70-79 lat wynosił on 5,9 mIU/l, a dla osób powyżej 80. r.ż. – 7,5 mIU/l. W analizie wykonanej przed wykluczeniem osób z dodatnimi przeciwciałami przeciwtarczycowymi aż 86,7% młodych osób (20-29 lat) miało stężenie TSH w granicach 0,4-2,5 mIU/l, a tylko 2,5% powyżej 4,5 mIU/l, podczas gdy w grupie osób powyżej 80. r.ż. te wartości procentowe wynosiły odpowiednio 57,3% i 14,5%. Patrz tabela 1.

Ta sama analiza powtórzona po wykluczeniu osób z dodatnimi przeciwciałami przeciwtarczycowymi ATPO i ATG wykazała, że stężenie TSH 0,4-2,49 mIU/l stwierdzono u 88,8% osób w wieku 20-29 lat i u 61,5% osób powyżej 80. r.ż., a TSH powyżej 4,5 mIU/l u 2% osób w wieku 20-29 lat i u 12% osób w wieku powyżej 80. r.ż. Można wnioskować z tego, że tylko niewielka frakcja wzrostu stężenia TSH w surowicy wynika z obecności przeciwciał przeciwtarczycowych. Aktualne więc pozostaje pytanie, czy górna norma stężenia TSH (4,5 mIU/l) jest właściwa dla osób w wieku podeszłym, dlatego autorzy postulują rozpatrywanie normy stężenia TSH u osób w wieku podeszłym według krzywej rozkładu specyficznej dla wieku (podobnie jak dla osób określonych ras – według krzywej rozkładu specyficznej dla danej rasy) (5).

Ze względu na fakt, że większość zdrowych ludzi ma stężenie TSH w surowicy nie przekraczające 2,5 mIU/l, kilka lat temu pojawiły się zalecenia amerykańskich ekspertów (14, 15), aby obniżyć górną granicę normy TSH do 3,0 lub 2,5 mIU/l, które jednak przez innych zostały uznane za kontrowersyjne (16). Prowadziłoby to do jeszcze większej nadrozpoznawalności subklinicznej niedoczynności tarczycy u osób w wieku podeszłym.

U osób w wieku podeszłym stwierdzano także obniżenie stężenia TSH i T3, nie będące wynikiem subklinicznych zaburzeń czynności tarczycy. Dzieje się tak zwłaszcza u osób hospitalizowanych i jest efektem ciężkich chorób somatycznych (euthyroid sick syndrome) i/lub dużej liczby przyjmowanych leków, przy czym niskie stężenie T3 koreluje przede wszystkim z ciężkością choroby (11, 17).

Dodatnie przeciwciała przeciwtarczycowe występują u kilkunastu procent populacji, częściej u osób starszych (18), niezależnie od podaży jodu (19). Sawin (20) stwierdził, że wśród pacjentów > 60. r.ż. z TSH > 10 mIU/l aż 67% miało dodatnie ATPO, a z prawidłowym TSH – jedynie 18%. Jednocześnie 33% pacjentów z niedoczynnością tarczycy nie miało przeciwciał ATPO, zaś 68% osób w podeszłym wieku z dodatnimi ATPO nie miało zaburzeń czynności tarczycy. To sugeruje, że wykrycie autoprzeciwciał przeciwtarczycowych u osób starszych ma mniejsze znaczenie kliniczne i diagnostyczne niż u osób młodszych (21).

W polskich „Algorytmach postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w endokrynologii” (22) częstość występowania niedoczynności tarczycy określono na 1-10% populacji do 60. r.ż. i 20% po 60. r.ż, a nadczynności tarczycy na ok. 2% populacji dorosłych. W innych publikacjach częstość rozpowszechnienia subklinicznej niedoczynności tarczycy w populacji ogólnej ocenia się na 4-10%, a subklinicznej nadczynności tarczycy na 0,6-16% populacji; częstość ta jest wyższa u osób w wieku podeszłym, zwłaszcza u kobiet (23-26), a różnice w wynikach poszczególnych badań wiążą się m.in. ze zróżnicowanym zaopatrzeniem populacji w jod: na obszarach o dużej podaży jodu częściej występuje niedoczynność tarczycy. W amerykańskim badaniu populacyjnym NHANES III (13), czyli w kraju o dużej podaży jodu częstość niedoczynności tarczycy określono na 4,6% populacji (0,3% – kliniczna i 4,3% – subkliniczna), a nadczynność tarczycy stwierdzono u 1,3% populacji (0,5% – kliniczna i 0,7% – subkliniczna). We włoskim badaniu InChianti (27) częstość subklinicznych zaburzeń czynności tarczycy, zarówno niedoczynności, jak i nadczynności wzrastała z wiekiem: subkliniczna niedoczynność dotyczyła 0,4% badanej populacji poniżej 65. r.ż. i 3,5% powyżej 65. r.ż., a subkliniczna nadczynność odpowiednio 1,9% poniżej 65. r.ż. i aż 7,8% powyżej 65. r.ż.

W brytyjskim badaniu Wickham (28) w 20-letniej obserwacji wykazano, że u osób z podwyższonym stężeniem TSH progresja do jawnej niedoczynności tarczycy wynosi 2,5% rocznie.

Częstość progresji subklinicznej do jawnej nadczynności tarczycy jest różna w różnych populacjach: w retrospektywnym badaniu nowozelandzkim (29) wyniosła 5-8% rocznie, w szkockim badaniu TEARS (30) jedynie 0,5-0,7% pacjentów rozwinęło jawną nadczynność tarczycy po 2, 5 i 7 latach obserwacji, u 35,6% doszło w ciągu 7 lat do normalizacji stężenia TSH, zaś największa grupa (63%) nadal pozostawała w stanie subklinicznej nadczynności po 7 latach obserwacji.

W badaniach na ludziach wykazano, że subkliniczna niedoczynność tarczycy wiąże się z większym ryzykiem sercowo-naczyniowym, pogorszeniem funkcji poznawczych, zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi, niewydolnością serca oraz z większą umieralnością z przyczyn sercowo-naczyniowych i ogólną (26, 31-35). W 2008 roku opublikowano 2 metaanalizy badań, w których niespodziewanie wykazano, że subkliniczna niedoczynność tarczycy zwiększa ryzyko choroby niedokrwiennej serca i zgonu tylko u osób poniżej 65. r.ż, natomiast nie wykazano takiej zależności u osób powyżej 65. r.ż. (36, 37). Zaskakujące były wyniki prospektywnego badania Leiden 85-Plus (38), w którym podwyższone stężenie TSH nie wiązało się z pogorszeniem sprawności, funkcji poznawczych czy depresją w czasie 4-letniej obserwacji, natomiast korelowało z obniżeniem (!) umieralności w badanej grupie osób w wieku 85-89 lat. Potwierdzają to wyniki pracy van den Beld i wsp., którzy badając mężczyzn w podeszłym wieku (73-94 lata) stwierdzili, że wyższe stężenia FT4 i rT3 były związane z gorszą wydolnością fizyczną, a niskie stężenia FT4 wiązały się ze zmniejszonym ryzykiem zgonu w ciągu 4 lat (39).

W ciągu ostatnich dwóch lat ukazało się wiele prac, wykazujących związek między długowiecznością a mniejszą aktywnością gruczołu tarczowego: badania Rozinga i wsp. potwierdzają, że członkowie długowiecznych rodzin z Leiden Longevity Study mają wyższe stężenia TSH i niższe FT4 i FT3 (40, 41), także w badaniach Atzmon i wsp. na homogennej genetycznie grupie Żydów Aszkenazyjskich potwierdzono, że stulatkowie mają znamiennie wyższe stężenia TSH niż osoby młodsze (42), a ich potomkowie – wyższe niż równolatkowie z rodzin nie-długowiecznych (43). Ponadto w tej drugiej pracy opisano 2 polimorfizmy genów w obrębie receptora TSH (rs10149689 i rs12050077), które stwierdzano częściej u stulatków i ich potomków. Stąd wniosek, że genetyczna predyspozycja do podwyższonego TSH w surowicy wiąże się z długowiecznością, prawdopodobnie dzięki mniejszej aktywności gruczołu tarczowego. W innych badaniach opisywano (w niezależnych populacjach) inne polimorfizmy (44, 45).

Ocenia się, że czynniki genetyczne (dziedziczne) odpowiadają za ok. 64% (57-70%) zmienności stężenia TSH w surowicy, a pozostałe to czynniki środowiskowe, takie jak dieta, palenie tytoniu, leki (46).

Konieczność leczenia klinicznej niedoczynności tarczycy zwykle nie budzi wątpliwości, natomiast dyskutowana jest kwestia podejmowania leczenia niedoczynności tarczycy subklinicznej. Choć brak jest powszechnego konsensusu co do wartości TSH, będących wskazaniem do leczenia, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym (24), to według większości wytycznych zalecane jest ono wówczas, gdy stężenie TSH stale przekracza 10 mIU/l (26, 32). Szereg prac dokumentuje korzyści zdrowotne, wynikające z leczenia subklinicznej niedoczynności tarczycy L-tyroksyną. Razvi donosił o korzystnym wpływie takiego leczenia na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, funkcję śródbłonka, jakość życia, ustąpienie objawów zmęczenia (47), Shakoor o korzystnym wpływie na komórki progenitorowe endotelium (48). Także w reanalizie badania Wickham (49) wykazano korzystny wpływ leczenia LT4 na zmniejszenie chorobowości i umieralności z powodu choroby wieńcowej osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy.

Brakuje natomiast dużych badań dotyczących leczenia subklinicznej niedoczynności tarczycy u osób w wieku podeszłym. Skoro genetyczna predyspozycja do podwyższonego stężenia TSH w surowicy jest skojarzona z długowiecznością (43), to może wolniejszy metabolizm i efekt oszczędzania energii u starszych osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy jest dla nich korzystny, zwłaszcza że (jak pokazała metaanaliza Razvi’ego i wsp.) nie wykazano zwiększenia ryzyka choroby niedokrwiennej serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u osób powyżej 65. r.ż. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu Birmingham Elderly Thyroid nie wykazano, by leczenie L-tyroksyną osób powyżej 65. r.ż. poprawiało ich funkcje poznawcze (50). Podobnego zdania jest Fadejew – jego zespół wykazał brak przewagi terapii LT4 u starszych osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy i współistniejącą chorobą wieńcową (21). Ponadto subkliniczna niedoczynność tarczycy w podeszłym wieku może być przemijająca – po 6-72 miesiącach obserwacji u 37% pacjentów w wieku > 55 lat z subkliniczną niedoczynnością tarczycy Diez i wsp. stwierdzili normalizację stężeń TSH (a przejście w jawną klinicznie niedoczynność tarczycy u 27% badanych) (51). W swoim komentarzu do pracy Gussekloo (38) Meneilly sugeruje, że pacjenci z subkliniczną niedoczynnością tarczycy powyżej 85. r.ż. nie powinni być leczeni L-tyroksyną, gdyż może to przynieść więcej szkody niż pożytku (52). Podobnie Col (53) nie zaleca włączania L-T4 u starszych osób przy TSH poniżej 10 mIU/l bez objawów klinicznych. Zwłaszcza, że (jak wykazało badanie Somwaru i wsp. (54)) wśród osób > 65. r.ż. leczonych L-tyroksyną tylko 43% miało wyrównane stężenie TSH, a aż 41% miało TSH poniżej normy – te osoby narażone były na niekorzystny wpływ przedawkowania L-tyroksyny na układ sercowo-naczyniowy i kości. Omawiając cytowaną pracę Razvi’ego (36) na kursie „Postępy Endokrynologii i Diabetologii” w 2010 r. dr Gietka-Czernel z Kliniki Endokrynologii CMKP przedstawiała stanowisko Kliniki: „(...) w podklinicznej niedoczynności tarczycy u osób do 65. r.ż. włącz L-tyroksynę, a u starszych (zwłaszcza po 80. r.ż.) jedynie gdy TSH > 10 mIU/l, ale w bardzo małych dawkach, zwiększając je co 10-14 dni” (55).

Tradycyjna strategia stopniowego zwiększania dawki L-tyroksyny była negowana w pracy Roos i wsp. (56), którzy nie wykazali działań niepożądanych przy rozpoczynaniu leczenia od razu pełną dawką (1,6 μg/kg/d, pacjenci w wieku 22-86 lat) i uznali to postępowanie za bezpieczne, nawet u osób powyżej 65. r.ż. o ile nie mają choroby wieńcowej. Jednak ryzyko przedawkowania L-T4 powoduje, że zasada “start low – go slow” jest powszechnie zalecana i obowiązuje zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

Na obszarach niedoboru jodu nadczynność tarczycy u osób starszych może być częstsza z powodu występowania u nich zmian guzowatych tarczycy, z których część ma charakter guzów autonomicznych (57). Subkliniczna nadczynność tarczycy (podobnie jak subkliniczna niedoczynność) zwiększa ryzyko choroby wieńcowej i umieralności (37). Ponadto wiąże się z upośledzeniem funkcji poznawczych (27), z większym (trzykrotnie) ryzykiem migotania przedsionków (58), osteoporozy u kobiet po menopauzie (59), demencji i choroby Alzheimera (60). Parle i wsp. wykazali, że u osób ≥ 60. r.ż. niskie stężenie TSH w 10-letniej obserwacji wiąże się ze zwiększoną umieralnością ogólną i umieralnością z powodu chorób układu krążenia (61), natomiast w badaniu Cappoli i wsp. nie wykazano, by subkliniczna nadczynność tarczycy u osób ≥ 65. r.ż. wiązała się ze zwiększoną częstością chorób układu krążenia ani zwiększoną umieralnością, choć stwierdzono większą częstość migotania przedsionków w tej grupie chorych (62).

Konieczność leczenia jawnej, ale również subklinicznej nadczynności tarczycy nie budzi wątpliwości – większość autorów wyraża pogląd, że leczenie to należy podejmować, gdy stężenie TSH w surowicy obniża się poniżej 0,1 mIU/l (5, 26, 32).

U osób w wieku podeszłym przyczyną nadczynności tarczycy jest najczęściej wole guzowate (podczas gdy w populacji młodszej dominuje choroba Gravesa-Basedowa). Dlatego zarówno w jawnej, jak i subklinicznej nadczynności tarczycy u chorych w starszym wieku leczeniem z wyboru jest terapia radiojodem (¹³¹J), po uzyskaniu eutyreozy przez podanie tyreostatyku. Strumektomia (w pełnej eutyreozie uzyskanej leczeniem farmakologicznym, po uwzględnieniu indywidualnych przeciwwskazań do zabiegu) może być rozważana jedynie u osób z bardzo dużym wolem, współistnieniem objawów uciskowych lub przy podejrzeniu raka tarczycy. Długotrwałe, czy nawet dożywotnie leczenie tyreostatykiem (ze względu na działania niepożądane leków z tej grupy) nie powinno być prowadzone, można je rozważać jedynie u osób trwale unieruchomionych w łóżku (21).

Publikacje zaleceń klinicznych dotyczących postępowania w subklinicznych zaburzeniach czynności tarczycy, zwłaszcza te z lat 2004-2005 (31, 32) były w świecie tyreologów szeroko dyskutowane, jednak nie doprowadziło to do powszechnie akceptowanego konsensusu – czy leczyć subkliniczne zaburzenia, czy wykonywać badania przesiewowe. Choć pojawiły się uzgodnienia co do postępowania w zaburzeniach czynności tarczycy u kobiet w ciąży (63), to kwestia konieczności wykonywania badań przesiewowych w kierunku zaburzeń czynności tarczycy i postępowania w subklinicznych zaburzeniach jej czynności u osób w wieku podeszłym pozostaje nadal otwarta (21).

Słowniczek skrótów:

TSH – hormon tyreotropowy

FT3 – wolna trijodotyronina

FT4 – wolna czterojodotyronina

ATPO – przeciwciała antyperoksydazowe

ATG – przeciwciała antytyreoglobulinowe