Samoistne włóknienie płuc (SWP) jest jedną z postaci idiopatycznych zapaleń śródmiąższowych płuc. Jego podstawową cechą jest przewlekłe, postępujące włóknienie płuc, którego obraz w badaniu mikroskopowym wycinka z płuc odpowiada zwykłemu śródmiąższowemu zapaleniu, zwanemu w skrócie UIP od angielskiej nazwy usual interstitial pneumonia (1). Etiologia samoistnego włóknienia płuc jest nieznana. Przypuszcza się, że jest to proces nieprawidłowego gojenia wielokrotnych, mikroskopijnych uszkodzeń nabłonka pęcherzyków płucnych przez nieokreślone bliżej czynniki z tworzeniem się ognisk fibroblastów i miofibroblastów (2). W międzynarodowej klasyfikacji chorób śródmiąższowych zaproponowanej przez ekspertów American Thoracic Society (ATS) i European Respiratory Society (ERS) zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc (UIP) jest wyodrębnione spośród pozostałych zapaleń śródmiąższowych innych niż UIP (non-UIP) ze względu na to, że UIP wyróżnia się największą częstością występowania spośród idiopatycznych zapaleń śródmiąższowych, bardzo złym rokowaniem i brakiem skutecznego leczenia (3). UIP jest określeniem zmian mikroskopowych u chorych z klinicznym rozpoznaniem samoistnego włóknienia płuc (SWP). W SWP nigdy nie obserwuje się samoistnych remisji, a średnie przeżycie w tej chorobie jest porównywalne do przeżycia w chorobach nowotworowych i wynosi od chwili rozpoznania 2-3 lata (4). Choroba występuje zwykle u osób po 50. roku życia, częściej u mężczyzn. Zachorowalność jest bardzo niska przed 60. rokiem życia, wynosi poniżej 2/100 000 i gwałtownie wzrasta z wiekiem do około 11/100 000 w grupie wieku 60-69 lat i powyżej 20/100 000 w grupie wieku 70-79 lat (4, 5). Początek choroby jest podstępny, często trudno uchwytny. Chorzy zgłaszają suchy kaszel i duszność po wysiłku nasilającą się od miesięcy, a nawet lat. W badaniu fizykalnym należy zwrócić uwagę na palce pałeczkowate, które występują u ponad połowy chorych. Osłuchiwaniem płuc stwierdza się dyskretne trzeszczenia u podstawy obu płuc, najlepiej słyszalne pod koniec wdechu. Typowe dla SWP trzeszczenia słyszalne na szczycie wdechu nad dolnymi polami płuc bywają przez lekarza pierwszego kontaktu interpretowane jako związane z niewydolnością krążenia lub zapaleniem płuc.

W badaniach czynnościowych płuc typowe są cechy restrykcji, czyli obniżenie pojemności życiowej – VC (vital capacity) i całkowitej pojemności płuc – TLC (total lung capacity). Obniżona pojemność życiowa i dobrze zachowana drożność oskrzeli, duża w stosunku do objętości płuc, powodują, że w badaniu spirometrycznym stwierdza się często stosunek objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) do pojemności życiowej (VC), czyli wskaźnik FEV1/VC wyższy od spodziewanego. We wczesnych stadiach choroby, kiedy zmiany w płucach są minimalne, podstawowe badanie czynnościowe, jakim jest spirometria, może nie wykazywać zaburzeń restrykcyjnych (6). Włóknienie płuc powoduje zaburzenie dyfuzji tlenu z powietrza w pęcherzykach płucnych do krwi włośniczek oplatających pęcherzyki. W praktyce do pomiaru tego zaburzenia stosuje się pomiar zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Jest to czuły wskaźnik zaburzeń czynnościowych w samoistnym włóknieniu płuc, który wypada nieprawidłowo wcześniej niż widoczne są zmiany w badaniu spirometrycznym (7). Podobnie, wyniki badania gazów krwi w spoczynku mogą być również prawidłowe. Należy wtedy wykonać test wysiłkowy, który wykaże, że po wysiłku ujawnia się hipoksemia.

Na konwencjonalnym radiogramie klatki piersiowej zwraca uwagę wyższe ustawienie obu kopuł przepony oraz zmniejszona wielkość pól płucnych. W okolicach nadprzeponowych widoczne są zacienienia o typie siateczki. W bardziej zawansowanym stadium zacienienia sięgają coraz wyżej, ale zawsze są najbardziej nasilone w obwodowych częściach płuc, czyli pod opłucną.

U chorych z podejrzeniem samoistnego włóknienia płuc nieodzowna jest tomografia komputerowa płuc o wysokiej rozdzielczości (TKWR). Zmiany, które można uwidocznić przy pomocy tej metody, są bardzo charakterystyczne. Są to zacienienia o wyglądzie siateczki oraz plastra miodu najbardziej nasilone w dolnych częściach płuc. Jest ich więcej z tyłu niż z przodu. Obszary zacienień typu matowej szyby nie występują lub są niewielkie. Nie występują guzki. Ten obraz jest uważany za typowy dla samoistnego włóknienia płuc i pozwala na rozpoznanie choroby bez wykonywania biopsji płuca z ryzykiem błędu mniejszym niż 10% (8).

Jak wspomniano na wstępie, samoistnemu włóknieniu płuc odpowiada obraz mikroskopowy wycinka płuca określany jako zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc – UIP. Za typowe cechy UIP w badaniu mikroskopowym uważa się mozaikowatość zmian, czyli występowanie obszarów prawidłowego miąższu płuc na przemian z obszarami zmienionymi zapalnie, zaburzenie prawidłowej architektury płuca przez blizny i obszary plastra miodu oraz różnoczasowość zmian (9). Zmiany są określane jako różnoczasowe z powodu występowania obok siebie obszarów „starych” zmian w postaci dokonanego włóknienia i „świeżych” w postaci skąpych nacieków zapalnych (10). Nigdy jednak nie wykazano, aby najpierw występowały większe nacieki zapalne, a potem włóknienie, stąd przypuszcza się, że obydwa typy zmian występują równocześnie od początku choroby. Wśród opisanych zmian występują depozyty kolagenu oraz skupienia fibroblastów rozmieszczone głównie na obrzeżach ognisk bliznowacenia. Im więcej jest widocznych skupisk fibroblastów, tym gorsze jest rokowanie chorego co do życia (11). Rozstrzenie drobnych oskrzeli i oskrzelików z pociągania tworzą cysty, które dają mikroskopowy obraz plastra miodu. Nacieki zapalne z komórek jednojądrowych nie występują lub są bardzo niewielkie. Nie występują ziarniniaki i depozyty substancji mineralnych, jak włókna azbestu czy kryształy krzemionki. Podobnie jak w badaniu radiologicznym, również w badaniu mikroskopowym zmiany są najbardziej nasilone w dolnych częściach płuc i pod opłucną (3).

Chorzy podejrzani o SWP powinni mieć wykonaną bronchoskopię z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym – BAL (broncho-alveolar-lavage) i przezoskrzelową biopsję płuca. Celem tych badań jest wykluczenie innej choroby śródmiąższowej, infekcyjnej i zmian rozrostowych. Skład komórek w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego nie ma cech szczególnych wskazujących na SWP, ale podwyższony ponad normę odsetek limfocytów przemawia przeciwko tej chorobie (12). Pobrana w czasie bronchoskopii biopsja przezoskrzelowa daje bardzo mały wycinek płuca, który nie pozwala na rozpoznanie SWP, ale służy do wykluczenia choroby ziarniniakowej, infekcyjnej i raka pęcherzykowo-oskrzelikowego, który w obrazie radiologicznym przypomina chorobę śródmiąższową.

We wspomnianych wyżej wytycznych ATS/ERS odnośnie postępowania w śródmiąższowych zapaleniach płuc podano kryteria rozpoznania samoistnego włóknienia płuc bez wykonywania chirurgicznej biopsji płuca. Wyodrębniono duże i małe kryteria, które są następujące (3).

1. Wykluczono znane przyczyny choroby śródmiąższowej, jak reakcje na leki, czynniki środowiska i choroby tkanki łącznej.

2. Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc wykazują restrykcję (obniżenie VC, często ze wzrostem wskaźnika FEV1/FVC oraz upośledzenie wymiany gazowej (wzrost P[A-a]O2*, obniżenie PaO2 w spoczynku lub po wysiłku i obniżenie DLCO**).

3. W badaniu płuc metodą tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości TKWR widoczne są w częściach przypodstawnych zacieniena o typie siateczki z minimalną komponentą zmian typu matowej szyby.

4. Biopsja przezoskrzelowa lub BAL*** nie wskazują na inne rozpoznanie.

1. Wiek > 50 lat.

2. Powolny (podstępny) początek narastania duszności wysiłkowej.

3. Utrzymywanie się objawów od ponad 3 miesięcy.

4. Obustronne trzeszczenia słyszalne na wdechu nad dolnymi polami płuc.

*P[A-a]O2 – różnica ciśnienia parcjalnego tlenu między powietrzem w pęcherzykach płuc a krwią tętniczą.

**DLCO – zdolność dyfuzyjna dla tlenku węgla.

***BAL – bronchoalveolar lavage – płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe.

Rozpoznanie samoistnego włóknienia płuc, któremu, przypomnijmy, odpowiada histologiczny obraz zwykłego śródmiąższowego zaplenia płuc, można postawić bez biopsji chirurgicznej, jeżeli spełnione są wszystkie kryteria duże i trzy z czterech kryteriów małych.

Z kryteriów dużych wynika, że najważniejsze jest wykluczenie innej choroby śródmiąższowej oraz włóknienia płuc o znanej przyczynie. Zmiany bardzo podobne do SWP zarówno w obrazie radiologicznym płuc, jak i badaniach czynnościowych spotyka się w chorobach tkanki łącznej. Należy więc wykluczyć choroby tkanki łącznej na podstawie niewystępowania charakterystycznych dla tych chorób objawów pozapłucnych w SWP oraz ujemnych wyników badań serologicznych w kierunku choroby tkanki łącznej. U blisko połowy chorych na samoistne włóknienie płuc stwierdza się we krwi nieznacznie podwyższone stężenie czynnika reumatoidalnego i przeciwciał przeciwjądrowych, których miano jest niższe niż w chorobach tkanki łącznej i zwykle nie przekracza 1/160. Nie mają one większego znaczenia w SWP (7).

W zaawansowanym stadium choroby u 20-40% chorych występuje tętnicze nadciśnienie płucne. Jest ono wynikiem przewlekłej hipoksji, ale prawdopodobnie również wynikiem aktywacji mechanizmów immunologicznych i wydzielania określonych cytokin (13). Konieczność stosowania u chorego tlenoterapii, zły wynik 6-minutowego testu chodu oraz obniżona zdolność dyfuzyjna dla tlenku węgla wskazują na nadciśnienie płucne, które obok podwyższonego stężenia we krwi mózgowego peptydu natiuretycznego (BNP) jest wskaźnikiem zwiększonego ryzyka zgonu chorych na samoistne włóknienie płuc w ciągu roku (13, 14, 15).

Od lat próbowano leczyć samoistne włóknienie płuc glikosteroidami lub ich skojarzeniem z lekami immunosupresyjnymi. Od opublikowania międzynarodowych wytycznych odnośnie rozpoznawania i leczenia tej choroby w 2000 roku za klasyczne uznawano stosowanie prednizonu w dawce 0,5 mg/kg m.c./dobę z azatiopryną 2-3 mg/kg m.c./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę) doustnie lub z cyklofosfamidem 2 mg/kg m.c./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę) doustnie (16). Leczenie to zalecano stosować przez 3 miesiące, następnie ocenić jego rezultat i kontynuować, jeżeli tolerancja była dobra i uzyskano poprawę lub stabilizację choroby, lub zakończyć w przypadkach pogorszenia. Jako kryterium poprawy przyjęto stwierdzenie 2 lub więcej objawów na 2 kolejnych wizytach po 3 i 6 miesiącach leczenia: poprawa tolerancji wysiłku lub zmniejszenie częstości i nasilenia kaszlu, zmniejszenie się zacienień stwierdzanych w radiogramie przeglądowym płuc lub TKWR oraz poprawa w 2 wynikach badań niżej wymienionych: 10% lub większy wzrost TLC lub VC (przynajmniej 200 ml), 15% lub większa poprawa DLCO, poprawa lub normalizacja SaO2 (wzrost przynajmniej o 4%) lub poprawa PaO2 (wzrost przynajmniej o 4 mm Hg w poprównaniu z poprzednim pomiarem) w czasie testu wysiłkowego. Za stabilizację, czyli również korzystną odpowiedź na leczenie uznano stwierdzenie 2 lub więcej objawów na 2 kolejnych wizytach po 3 i 6 miesiącach leczenia: do 10% wzrost lub obniżenie TLC lub VC, ale mniej niż 200 ml, zmianę DLCO poniżej 15%, stabilną wartość SaO2 (mniej niż 4% wzrostu) lub PaO2 (mniejszy przyrost niż 4 mmHg) w czasie testu wysiłkowego. Autorzy wytycznych podkreślają konieczność indywidualnej kwalifikacji chorych do leczenia i dokładnej obserwacji występowania działań ubocznych.

Proponowane leczenie immunosupresyjne nie jest zalecane osobom po 70. roku życia, chorym ze znaczną otyłością, chorobami serca, cukrzycą, osteoporozą, ciężkim upośledzeniem funkcji płuc i cechami bardzo rozległego, dokonanego włóknienia w badaniach radiologicznych (16). Obecnie uważa się, że nie ma obiektywnych dowodów, że zalecane skojarzone leczenie glikosteroidami z azatiopryną lub cyklofosfamidem ma korzystny wpływ na przebieg samoistnego włóknienia płuc (17). Badania wieloośrodkowe, międzynarodowe z zastosowaniem glikosteroidów z azatiopryną w dawkach podanych wyżej i dodaniem wysokiej dawki N-acetylcysteiny, 1800 mg/dobę wykazały, że leczenie to zmniejsza tempo spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO) w porównaniu do leczenia glikosteroidami z azatiopryną i placebo przy równocześnie rzadszym występowaniu toksycznego działania azatiopryny (18). Na podstawie wyników tych badań można przyjąć, że jeżeli obecnie kwalifikujemy chorego do leczenia glikoteroidami z azatiopryną zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Klatki Piersiowej (16), powinno być ono podawane razem z wysokimi dawkami N-acetylcysteiny (19). Pomimo prowadzonych poszukiwania i prób klinicznych z różnymi lekami nie ma dotychczas skutecznego leczenia SWP (20). Lekiem, z którym wiąże się nadzieje, jest pirfenidon. Jest to lek wykazujący działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne i hamujące włóknienie (21). Próby kliniczne wykazują, że pirfenidon u chorych na samoistne włóknienie płuc zmniejsza ryzyko występowania ostrych zaostrzeń i wpływa na poprawę pojemności życiowej płuc (22, 23).

W sytuacji braku skutecznego leczenia zachowawczego w samoistnym włóknieniu płuc należy wcześnie rozważać kwalifikację chorych do przeszczepienia płuc. Zgodnie z wytycznymi Brytyjskiego Towarzystwa Chorób Klatki Piersiowej powinni to być chorzy przed 65. rokiem życia, u których wskaźnik zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla jest mniejszy niż 40% wartości należnej (DLCO < 40%) oraz ci, u których objawy szybko postępują. Szybki postęp samoistnego włóknienia płuc jest definiowany jako obniżenie się pojemności życiowej (FVC) o 10-15% w ciągu 6 miesięcy obserwacji (17).

Przebieg SWP jest przewlekły, a objawy duszności po wysiłku występują na wiele miesięcy, a nawet lat przed postawieniem rozpozna. Okres ten może wynosić nawet 5 lat (24). Dokładna obserwacja dużych grup chorych, jaka jest możliwa w czasie wielomiesięcznych prób klinicznych w celu oceny nowych leków, wykazuje, że u większości chorych postęp choroby jest wolny z kilkuprocentowym ubytkiem pojemności życiowej i wskaźnika zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla w ciągu roku (25).

U kilku do kilkunastu % chorych dochodzi do nagłego, niespodziewanego pogorszenia bez uchwytnej przyczyny (26, 27). Jest ono nazywane w piśmiennictwie angielskim acute exacerbation of IPF, czyli ostre zaostrzenie samoistnego włóknienia płuc, i szczegółowo opisane (26, 27, 28).

Ostre zaostrzenie samoistnego włóknienia płuc charakteryzuje się narastaniem duszności w ciągu kilku-kilkunastu dni i pojawieniem się lub narastaniem objawów niewydolności oddychania. Występuje tachypnoe i sinica, w płucach słyszalne są trzeszczenia na większym obszarze niż w poprzednim, stabilnym okresie choroby. Badanie radiologiczne wykazuje, w porównaniu z poprzednimi, nowe zacienienia nakładające się na istniejące już zmiany typu plastra miodu, charakterystyczne dla UIP. Podejrzewając ostre zaostrzenie SWP, należy zawsze pamiętać, że u chorych na samoistne włóknienie płuc, którzy zawsze mają ograniczone rezerwy wentylacyjne, może wystąpić ciężka niewydolność oddychania w wyniku wystąpienia odmy opłucnej, zatorowości płucnej, infekcyjnego zapalania płuc czy niewydolności krążenia.

Proponowane kryteria rozpoznania ostrego zaostrzenia SWP są następujące (27, 28):

1. narastanie duszności w ciągu ostatnich 30 dni, pojawienie się nowych zacienień typu matowej szyby w badaniu radiologicznym płuc przeglądowym oraz TKWR,

2. wystąpienie jednego z poniższych:

a) obniżenia się FVC o 10% lub więcej w wartości absolutnej,

b) obniżenia się PaO2 o 10 mmHg lub więcej,

c) obniżenia się SpO2 o 5% lub więcej,

4. ujemne posiewy plwociny lub wydzieliny oskrzelowej,

5. wykluczona jest zatorowość płucna, zastoinowa niewydolność krążenia, odma opłucnowa jako przyczyna pogorszenia stanu chorego.

Klinicznie ostre zaostrzenie SWP przypomina ostre śródmiąższowe zapalenie płuc – AIP (acute interstitial pneumonia), a w badaniu mikroskopowym stwierdzany jest obraz rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych – DAD (ang. diffuse alveolar damadge) z obecnością błon szklistych obok zmian typowych dla UIP (9). W leczeniu podejmuje się próby immunosupresji, stosując duże dawki glikosteroidów z cykofosfamidem. Wstępnie może być to metylprednizolon w dawce 500-1000 mg/dobę dożylnie oraz cyklofostamid 600-750 mg/m²/dobę dożylnie. Skuteczność leczenia jest mała. Śmiertelność sięga 86% (17, 29).

Od lat zwracano uwagę, że u części chorych z objawami samoistnego włóknienia płuc, pomimo zaburzeń gazometrycznych i wyraźnego obniżenia zdolności dyfuzyjnej (DLCO) nie występują w badaniu spirometrycznym cechy restrykcji typowe dla choroby śródmiąższowej płuc, co przez niektórych autorów było wiązane ze współistnieniem komponenty rozejmowej w płucach (30). W 2005 r. Cottin i wsp. na podstawie zebranych 61 chorych, dokładniej scharakteryzowali współwystępowanie samoistnego włóknienia płuc i rozedmy, uznając to za odrębny zespół chorobowy CPFE (combined pulmonary fibrosis and emphysema) (31). Podstawową cechą zespołu są stwierdzane w badaniach radiologicznych cechy rozedmy płuc w górnych płatach i cechy włóknienia z obrazem plastra miodu typowym dla samoistnego włóknienia płuc w płatach dolnych.

W przypadkach, w których była wykonana biopsja płuca z obszarów o cechach włóknienia, zmiany mikroskopowe odpowiadały UIP, czyli klinicznemu rozpoznaniu samoistnego włóknienia płuc. Zwiększenie przestrzeni powietrznych i zmniejszenie sprężystości płuc z powodu rozedmy wpływa na wskaźniki objętościowe płuc, w tym pojemność życiową (VC) w sposób przeciwstawny do włóknienia. Stąd u chorych na rozedmę i włóknienie płuc obniżenie VC może być niewielkie w stosunku do rozległości włóknienia. Wpływ rozedmy i włóknienia na wymianę gazową jest addytywny, ponieważ w obu tych procesach dochodzi do zmniejszenia powierzchni wymiany gazowej, co powoduje bardzo znaczne obniżenie zdolności dyfuzyjnej, ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi i tolerancji wysiłku chorych na zespół CPFE. Patogeneza zespołu nie jest poznana. Charakterystyczne jest to, że wszyscy opisani chorzy byli palaczami papierosów. Istnieją przypuszczenia, że ten sam czynnik może prowadzić do rozedmy, która jest procesem uszkodzenia lub do włóknienia, które jest procesem naprawczym (32). Nie istnieją żadne publikacje na temat sposobu i wyników leczenia zespołu CPFE. Należy stosować leczenie objawowe. W stadium zaawansowanym chorzy wymagają przewlekłej tlenoterapii, część z nich może być kwalifikowana do przeszczepienia płuc.

W SWP nie ma obecnie skutecznego leczenia farmakologicznego. Podane w cytowanych wcześniej międzynarodowych wytycznych odnośnie postępowania w śródmiąższowych zapaleniach płuc leczenie skojarzone glikosteroidami z azatiopryną lub cyklofosfamidem jest nieskuteczne, a stosowane przewlekle może wpływać niekorzystnie na przeżycie z powodu licznych działań ubocznych (33). Jeżeli podjęto próbę leczenia zgodnie z wcześniej podanymi zasadami, to po stwierdzeniu, że nie przynosi ono korzyści, należy je zakończyć. Chorzy z przewlekłą hipoksemią w spoczynku (PaO₂ ≤ 55 mHg) i nadciśnieniem płucnym powinni otrzymać przewlekłą tlenoterpię domową.

Podaż tlenu należy tak ustawić, aby utrzymać SaO2 na poziomie nie mniejszym niż 90% w czasie wysiłku, spoczynku i snu. Ważna jest rehabilitacja płucna i program ćwiczeń, aby utrzymać sprawność mięśni. Należy dążyć do uzyskania i utrzymania idealnej wagi ciała oraz wykrywania i leczenia chorób współistniejących: zarzucania żołądkowo-przełykowego (GERD), zaburzeń oddychania w czasie snu, choroby niedokrwiennej serca, nadciśnienia płucnego. U chorych z rozpoznanym GERD należy zastosować inhibitory pompy protonowej. W sytuacjach trudności w opanowaniu kaszlu oraz stresu z powodu nasilenia duszności można ostrożnie stosować opiaty. Ze względu na zwiększoną podatność na zakażenia i zagrożenie stąd wynikające, chorym należy zalecać szczepienie przeciwko grypie i zakażeniom pneumokokowym (16).