Pierwsze w piśmiennictwie polskim publikacje na temat trzustki i jej chorób można odnotować już w drugiej połowie XIX wieku. Dotyczyły one omówienia doniesień publikowanych w czasopismach zagranicznych, zapoznawały z tą nową tematyką lekarzy czerpiących wiedzę z literatury w języku polskim (1, 2, 3, 4). Pod koniec XIX w. i na początku XX wieku ukazują się pierwsze publikacje oryginalne polskich badaczy (Leon Popielski – Uniwersytet Lwowski, Ernest Maydel – Zakład Fizjologii Uniwersytetu Jagiellońskiego) (5, 6, 7) poświecone badaniom wpływu wyciągów z jelita cienkiego psa (zawierały sekretynę) na wydzielanie trzustki. Udowodniono w nich, że kwaśny sok żołądkowy po przejściu do dwunastnicy jest silnym bodźcem dla wydzielania trzustkowego, które utrzymuje się pomimo przecięcia nerwów błędnych i współczulnych. Badania te były kontynuowane w Zakładzie Fizjologii Uniwersytetu Jagiellońskiego w pierwszej połowie XX wieku i w latach następnych (J. Kaulbersz, R. Bilski, S.J. Konturek, J. Suchanek, J. Oleksy, T. Radecki) i dotyczyły weryfikacji występowania lipazy, ali-esterazy, esterazy cholinowej, esterazy cholesterolowej, fosfatazy zasadowej w poszczególnych frakcjach białkowych soku trzustkowego przy pomocy techniki elektroforezy oraz wpływu ACTH, hipoksji i ciśnienia atmosferycznego na wydzielanie soku trzustkowego, a także wpływu soku trzustkowego i żółci na motorykę żołądka (8, 9, 10, 11, 12). W pierwszej połowie XX wieku ośrodek krakowski, związany z Zakładem Fizjologii Uniwersytetu Jagiellońskiego, był niewątpliwie głównym miejscem badań dotyczących fizjologii zewnątrzwydzielniczej trzustki.

W zakresie pankreatologii klinicznej w pierwszej połowie XIX wieku należy odnotować oryginalne propozycje polskich autorów dotyczące diagnostyki (J.W. Grott – palpacyjna metoda badania trzustki) (13). W 1931 r. wybitny polski chirurg A. Jurasz, profesor chirurgii Uniwersytetu Poznańskiego, opisał własną metodę leczenia torbieli trzustki poprzez zespolenie przezżołądkowe torbieli z przednią ścianą żołądka, a w 1958 roku W. Bross, profesor chirurgii Akademii Medycznej we Wrocławiu, kolejną oryginalną modyfikację zespolenia torbielowo-żołądkowego przez przednią ścianę żołądka, przydatną w tych przypadkach, kiedy torbiel wpukla się spod krzywizny mniejszej żołądka w stronę wpustu (14, 15).

W drugiej połowie XX wieku niezwykłą aktywność w zakresie badań na fizjologią i patofizjologia zewnętrznego wydzielania trzustki rozwinął ośrodek krakowski (Zakład Fizjologii Akademii Medycznej w Krakowie, w ostatnich latach jako Katedra Fizjologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego) pod kierunkiem Stanisława Konturka (S.J. Konturek, W. Pawlik, P. Thor, T. Radecki, M. Cieszkowski, J. Jaworek, J. Konturek, P. Konturek, A. Dembiński, J. Bilski, J. Dubiel, J. Tasler, W. Bielański, Z. Warzecha, P. Ceranowicz, R. Tomaszewska, J. Bonior, A. Leja-Szpak, M. Dembiński) – ponad 200 publikacjami w wiodących czasopismach o zasięgu światowym (16).

W tym okresie istotne, oryginalne osiągnięcia w badaniach nad patofizjologią trzustki, szczególnie w zakresie badań klinicznych i doświadczalnych dotyczących ostrego zapalenia trzustki ma Klinika Gastroenterologii Akademii Medycznej w Białymstoku pod kierownictwem profesora Antoniego Gabryelewicza (A. Gabryelewicz, S. Niewiarowski, J. Prokopowicz, J. Stasiewicz, W. Łaszewicz, I. Kinalska, W. Szałaj, J. Długosz, K. Bajko, S. osidło, U. Wereszczyńska, A. Dąbrowski, G. Rydzewska, G. Jurkowska). Zespół ten opublikował w latach 1967-2003 ponad 100 prac dotyczących głównie badań nad ostrym doświadczalnym zapaleniem trzustki w znaczących światowych czasopismach o wysokim impact factor.

Już w początkach lat 60. ubiegłego stulecia Gabryelewicz i wsp. jako pierwsi w literaturze światowej zwrócili uwagę na zaburzenia hemostazy w ostrym doświadczalnym zapaleniu trzustki (ODZT) (17) oraz na korzyści z zastosowania heparyny w tych stanach (18). Wykazano, że korzystne działanie heparyny w ODZT zależy przynajmniej częściowo od jej wpływu hamującego na konwersję trypsynogenu do trypsyny. Prace nad zaburzeniem hemostazy w ODZT wskazują na dwa przeciwstawne na pozór zjawiska: możliwość wystąpienia w OZT zarówno nadkrzepliwości, jak i objawów skazy krwotocznej spowodowanej zużyciem czynników krzepnięcia. Już we wstępnej fazie ODZT u psów dochodzi do rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), co w następnych etapach prowadzi do skazy krwotocznej spowodowanej zużyciem czynników krzepnięcia (płytek, fibrynogenu) (19). W latach następnych kontynuowano w tym ośrodku badania nad zaburzeniami krzepnięcia w ODZT u szczurów (20). Zwrócenie uwagi na zaburzenia hemostazy w OZT miało dodatkowy aspekt kliniczny i diagnostyczny. W warunkach każdego szpitala można zbadać liczbę płytek krwi i poziom fibrynogenu, i ocenić, czy nie ma objawów ich zużycia. Pozwala to łatwiej przewidywać dalsze niekorzystne następstwa i przebieg OZT. Potwierdzeniem istnienia zaburzeń krzepnięcia, tak w warunkach doświadczalnych, jak i u ludzi, jest wykazanie, że w OZT dochodzi do wybitnego obniżenia antytrombiny III, a u ludzi stwierdza się wielonarządowe powikłania zakrzepowe (21). Stwierdzono również, że w zaburzeniach hemostazy w OZT odgrywa rolę obecność w zmienionej zapalenie trzustce tkankowego aktywatora plazminogenu i jego inhibitora (22), co znacznie rozszerza zrozumienie patogenezy tej choroby. W tym zespole badaczy w następnych latach rozszerzono badania nad korzystnym wpływem heparyny w ostrym doświadczalnym zapaleniu trzustki (23, 24, 25, 26) i rolą hydrolaz lizosomalnych w patogenezie ODZT (27, 28), oraz równowagi pomiędzy aktywnością proteaz i antyproteaz w tych samych warunkach eksperymentalnych (29, 30). W badaniach tych zwrócono uwagę na inicjującą zapalenie trzustki aktywację zymogenów przez hydrolazy lizosomalne, a szczególnie przez β-glukuronidazę, przy mniejszej aktywności w tym zakresie kwaśnej fosfatazy i katepsyny (31). Kontynuacją tych spostrzeżeń było wykazanie, że w ODZT stabilizujący wpływ na lizosomy trzustki, wątroby i nerek ma prostacyklina (PGI2) (32, 33, 34), w tym również u szczurów uprzednio poddanych jednorazowej dawce etanolu (35). O roli hydrolaz lizosomalnych w ODZT u szczurów świadczą dalsze prace z tego ośrodka, wskazujące na aktywację tych enzymów pochodzących z makrofagów uzyskanych z popłuczyn płucnych (36). Wykazano również, że antagonista czynnika aktywującego płytki hamuje aktywność płucnych hydrolaz lizosomalnych w tych stanach (37).

Badania nad rolą stresu oksydacyjnego w etiopatogenezie ODZT ośrodek białostocki prowadził jako jeden z pierwszych na świecie. Po raz pierwszy wykazano, że w przebiegu ODZT, w tkance trzustkowej oraz płucach i wątrobie dochodzi do znacznego zaburzenia równowagi oksydacyjno-antyoksydacyjnej. Zaburzenie to przejawiało się utratą aktywności enzymatycznych i nieenzymatycznych przeciwutleniaczy i wzrostem stężenia produktów utleniania (38, 39, 40, 41, 42). W innych badaniach wykazano, że blokowanie receptora dla czynnika aktywującego płytki (PAF) w warunkach ODZT u szczurów powoduje istotne zmniejszenie obrzęku trzustki, zmniejszenie aktywności amylazy, zmniejszenie ubytku aktywności dysmutazy nadtlenkowej (głównego enzymatycznego antyoksydanta) i zahamowanie peroksydacji lipidów w tkance trzustkowej. Wskazywałoby to na korzystny efekt blokowania receptora dla PAF, co skutkuje mniejszymi zmianami zapalnymi w trzustce, mniejszą aktywacją komórek zapalnych i mniejszą produkcją wolnych rodników tlenowych (43) i zmniejsza negatywny wpływ stresu oksydacyjnego na inne narządy (44). Zastosowanie „zmiatacza” wolnych rodników tlenowych (dimethylsulfoxide-hydroxyl) w podobnych warunkach eksperymentalnych również zmniejszało zmiany zapalne w trzustce (45). Stwierdzono również, że tlenek azotu jest jednym z istotnych czynników w mechanizmie działania wolnych rodników na uszkodzenia wielonarządowe w krwotocznym ODZT u szczurów (46). Stwierdzono istotne znaczenie stresu oksydacyjnego jako wczesnego objawu prognostycznego w OZT u ludzi, wykazując korelację wskaźników stresu oksydacyjnego z surowiczą aktywnością fosfolipazy A i polimorfonuklearną elastazą w osoczu o różnym stopniu ciężkości choroby (47). Negatywny wpływ stresu oksydacyjnego został również potwierdzony w badaniach u ludzi (48). Stwierdzono również pozytywny wpływ syntetycznych inhibitorów proteinaz (nafamostat mesilate – FUT-175, gabexate mesilare – FOY) na zmniejszenie stresu oksydacyjnego w tkance trzustkowej, płucach i wątrobie w ODZT u szczurów (49). Godne podkreślenia są badania nad molekularnymi mechanizmami działania reaktywnych form tlenu na poziomie komórki pęcherzykowej trzustki (50).

W badaniach nad ODZT sporo prac poświęcono oddziaływaniu innych narządów, szczególnie płuc, wątroby i nerek. W przebiegu ODZT wyraźnie wzrasta w subfrakcji kory nerek aktywność enzymów wskazujących na destabilizację lizosomów nerek (katepsyna, kwaśna fosfataza, β-glukuronidaza), a uprzednie podanie prostacykliny istotnie zmniejsza to uszkodzenie (51). W innej pracy udowodniono, że płyn gromadzący się w jamie otrzewnej w ODZT u psów, ale również i u ludzi, zwiększa znacząco zużycie tlenu w mitochondriach wątroby, co może przyczyniać się do uszkodzenia hepatocytów w przebiegu OZT, a ten toksyczny efekt może być zniwelowany poprzez dializę, co przemawiałoby za korzystnym działaniem płukania otrzewnej w OZT (52). Podobnie uprzednie obciążenie etanolem zwiększa uszkodzenie mitochondriów wątroby w ODZT u szczurów, ale dodatkowo zastosowany etanol nie zwiększa destabilizacji lizosomów hepatocytów (53). Zmiany strukturalne wątroby w ODZT są proporcjonalne do ciężkości przebiegu zapalenia (54). Doświadczenia na temat powikłań w układzie oddechowym podsumowano w artykule przeglądowym (55).

W Klinice Gastroenterologii Akademii Medycznej w Białymstoku podjęto również badania rzadko prowadzone na świecie, dotyczące regeneracji zewnątrzwydzielniczej trzustki po przebyciu OZT (56). Wykazano, że analog prostacykliny (iloprost) powoduje przerost trzustki u zdrowych szczurów i przyspiesza regenerację trzustki (ocenianej poprzez badanie masy wypreparowanego narządu i zawartości białka, DNA, RNA, chymotrypsyny, α-amylazy w preparacie) u szczurów po przebytym indukowanym ceruleiną ODZT (57). Dalsze badania w tym zakresie wskazywały, że przewlekłe podawanie etanolu może wpływać niekorzystnie na procesy regeneracyjne trzustki po ODZT poprzez zmniejszenie aktywności hydrolitycznej fosfolipazy D (58). We współpracy z ośrodkiem Uniwersytetu w Michigan wykazano, że przerost trzustki wywołany stosowaniem inhibitorów trypsyny, w którym istotną rolę odgrywa uwalnianie endogennej cholecystokininy, jest związany z wewnątrzkomórkową aktywacją różnych dróg przekazywania sygnałów, tak zależnych, jak i niezależnych od kalcineuryny (59). Prowadzono również badania dotyczące wpływu etanolu na regenerację trzustki w warunkach doświadczalnych u szczurów, w których wykazano, że przewlekłe stosowanie etanolu może negatywnie wpływać na procesy regeneracyjne trzustki poprzez hamowanie hydrolitycznej aktywności fosfolipazy D (60), jednakże późniejsze badania tych samych autorów udowodniły, że nie dotyczy to wczesnej fazy regeneracji po ODZT u szczurów indukowanym ceruleiną (61). Autorzy postulują, że może to być jeden z mechanizmów uszkodzenia trzustki w przewlekłym stosowaniu etanolu.

W Klinice Gastroenterologii Akademii Medycznej w Białymstoku prowadzono również badania nad wpływem etanolu jako czynnika przyczynowego ostrych zapaleń trzustki. W badaniach morfologicznych trzustek w przebiegu ODZT indukowane taurocholanem stwierdzono, że etanol wywoływał zwiększenie liczby granul zymogenu, z istotnym wzrostem aktywności proteolitycznej (62). Obok wcześniej cytowanych prac oceniano również znaczenie fosfolipazy D w mechanizmie działania etanolu na trzustkę. Etanol działa jak inhibitor aktywności fosfolipazy D (63) i w warunkach doświadczalnych zmniejszał aktywność fosfolipazy D w 1 i 2 godzinie eksperymentu, a w warunkach badania in vitro na izolowanych komórkach pęcherzykowych trzustki, różne stężenia etanolu istotnie zmniejszały gromadzenie fosfolipazy D z jednoczesnym równoległym wzrostem stężenia fosfatydyloetanolu. Podaż etanolu nie wpływała istotnie na masę trzustek, zawartość białka i RNA stymulowaną wlewem ceruleiny (64). Te oryginalne badania wskazywały na możliwość istnienia uszkodzenia trzustki pod wpływem etanolu poprzez działanie na aktywność fosfolipazy D. W innych badaniach wykazano, że etanol podany do żołądka w warunkach ODZT indukowanego taurocholanem u szczurów, powoduje wzrost aktywacji trypsynogenu i to działanie może być zablokowane podaniem analogu prostacykliny – iloprostu, jednakże miało to ograniczony wpływ na aktywność katepsyny B, fosfolipazy A2 i lipazy indukowane podaniem etanolu (65).

Ciekawym i ważnym aspektem badań jest ocena roli tlenku azotu (NO) na wydzielanie zewnętrzne trzustki w etiopatogenezie ODZT i w procesach naprawczych po ostrym zapaleniu trzustki (66).

W ostatnich dziesiątkach lat ubiegłego stulecie wiele badań poświęcono mechanizmowi sprzężenia zwrotnego w regulacji wydzielania zewnętrznego trzustki na osi dwunastnica-trzustka. Istotny udział miała w tych badaniach Klinika Gastroenterologii w Białymstoku. Mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego u ludzi nie jest w pełni wyjaśniony. W badaniach na ochotnikach, przy współpracy z Pierwszą Kliniką Medyczną Uniwersytetu w Kilonii, w Niemczech, przy prawie pełnym hamowaniu aktywności dwunastniczej trypsyny za pomocą wlewu aprotininy (inhibitora trypsyny) nie obserwowano zmiany wydzielania trzustkowego amylazy i lipazy oraz objętości wydzielanego soku trzustkowego (67), jednakże podanie dodwunastnicze trypsyny hamowało (zależnie od dawki) wydzielanie trzustkowe amylazy i lipazy o 30-45% wydzielania stymulowanego podaną do dwunastnicy L-fenyloalaniną (68, 69). Działania tego nie wykazano u osób w przedziale od 7 do 14 lat po przebytej cholecystectomii (70).

Klinika Gastroenterologii Akademii Medycznej w Białymstoku od połowy lat 70. ubiegłego stulecia stała się głównym ośrodkiem naukowym w Polsce zajmującym się badaniami ODZT w różnych modelach (psy, szczury) oraz różnych mechanizmach inicjowania zapalenia (taurocholan, ceruleina). Opracowano podstawy zmian morfologicznych, w tym ultrastrukturalnych w komórce pęcherzyka trzustki w przebiegu ODZT udowadniając, że wewnątrzkomórkowe uszkodzenie może zależeć od aktywacji trypsynogenu, a blokada receptorów dla endotelin (zmniejszenie skurczu naczyń) i obniżenie aktywacji trypsynogenu istotnie zmniejsza stopień uszkodzenia struktur wewnątrzkomórkowych we wczesnych okresach zapalenia (71, 72, 73, 74).

Już od początku lat 70. ubiegłego stulecia prowadzono badania dotyczące różnych aspektów fizjologii i patofizjologii zewnątrzwydzielniczej trzustki u ludzi (75, 76, 77). Miały one istotne znaczenie dla poznania podstaw fizjologii zewnątrzwydzielniczej trzustki i wniosły swój wkład do naszej współczesnej wiedzy na ten temat. Dotyczyły one między innymi wpływu blokady receptorów cholecystokininowych (loxiglumidem) i muskarynowych (atropiną) na wydzielanie trzustki stymulowane enterohormonami (CCK + sekretyna) i posiłkiem (test Lundha) (78), wpływu cholecystokininy na wychwyt aminokwasów w trzustce i wydzielanie enzymów, w których stwierdzono, że wzrostowi stymulowanego wydzielania enzymów towarzyszyło istotne zmniejszenie się stężenia aminokwasów we krwi (79, 80). Oceniano współzależności pomiędzy funkcją zewnątrzwydzielniczą trzustki a innymi narządami układu trawienia (81). W badaniach na szczurach wykazano, że stosowanie ziemniaczanych inhibitorów trypsyny podawanych do przewodu pokarmowego powoduje przerost komórek pęcherzyka trzustki i ich zwiększoną aktywność wydzielniczą (82, 83). Oceniano również wpływ dopaminy, haloperidolu (84, 85) i układu adrenergicznego na wydzielanie enzymów trzustkowych u szczurów (86, 87, 88).

W ostatnich kilkunastu latach prowadzono badania, częściowo we współpracy z ośrodkami zagranicznymi (Department of Physiology, University of Michigan, USA) nad patofizjologią wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów w komórce pęcherzykowej trzustki. Dotyczyły one w szczególności molekularnych aspektów przewodzenia sygnałów w komórce pęcherzykowej szczura w warunkach in vivo i in vitro stymulowanej przez cholecystokininę i/lub czynnik wzrostu naskórka (EGF) (89, 90, 91, 92, 93, 94, 95).

Ośrodek białostocki wniósł istotny wkład w poznanie aspektów klinicznych chorób trzustki. Jako pierwszy w Polsce wprowadził badania czynnościowe zewnątrzwydzielniczej części trzustki (96, 97). Na uwagę zasługują doniesienia dotyczące wielonarządowych powikłań zakrzepowych w przebiegu ostrego zapalenia trzustki, potwierdzające badania eksperymentalne (21), wykazano również wyraźne obniżenie aktywności lipazy lipoproteinowej w przebiegu ostrego zapalenia trzustki u ludzi (98). Te ostatnie spostrzeżenia mają istotne znaczenie diagnostyczne i zwracają uwagę na potrzebę badania gospodarki lipidowej u chorych na ostre zapalenie trzustki, mogą mieć również znaczenie terapeutyczne poprzez modyfikację zaleceń dietetycznych lub farmakologicznego leczenia zaburzeń gospodarki lipidowej.

Klinika Gastroenterologii Akademii Medycznej w Białymstoku współuczestniczyła w ustalaniu kryteriów diagnostycznych chorób trzustki (99, 100). W klinice prowadzono również badania kliniczne dotyczące różnych aspektów ostrego (101, 102) i przewlekłego zapalenia trzustki (103, 104). W badaniach tych zapoczątkowanych już w latach 70. ubiegłego stulecia stwierdzono, że po przebyciu ostrego zapalenia trzustki u ludzi, w 30% ujawnia się zaburzona tolerancja glukozy związana z pogorszeniem wydzielania insuliny. Zjawiska te ulegały poprawie w badaniach powtórzonych po roku. Zwrócono również uwagę na znaczenie zaburzeń gospodarki lipidowej jako czynnika etiologicznego ostrego zapalenia trzustki u ludzi (105).

W Akademii Medycznej w Białymstoku powstało pierwsze monograficzne opracowanie chorób trzustki w języku polskim opracowane przez T. Jankowskiego, chirurga, profesora Akademii Medycznej w Białymstoku (106), a przy wybitnym współudziale Kliniki Gastroenterologii w początkach lat dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia ukazało się dotychczas najobszerniejsze w języku polskim zbiorowe, interdyscyplinarne opracowanie chorób trzustki, w którym rozdział poświęcony ostremu zapaleniu trzustki opracował A. Gabryelewicz, a rozdział poświęcony chirurgicznemu leczeniu chorób trzustki Z. Puchalski, kierownik Kliniki Chirurgii Akademii Medycznej w Białymstoku (107).

Omówione w dużym skrócie osiągnięcia Kliniki Gastroenterologii Akademii Medycznej w Białymstoku pod kierunkiem prof. dr. hab. med. Antoniego Gabryelewicza, począwszy od lat 70. ubiegłego stulecia pozwalają na stwierdzenie, że Klinika ta w tym okresie, zwłaszcza w zakresie badań doświadczalnych nad ODZT, stała się obok Zakładu Fizjologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie głównym ośrodkiem badań dotyczących pankreatologii doświadczalnej i w istotnym stopniu przyczyniła się do lepszego poznania patofizjologii zewnątrzwydzielniczej trzustki, a szczególnie etiopatogenezy ostrego zapalenia trzustki.

Obok działalności naukowej i klinicznej, Klinika Gastroenterologii Akadademii Medycznej w Białymstoku, a zwłaszcza jej wieloletni kierownik prof. Antoni Gabryelewicz, wnieśli decydujący wkład w rozwój zainteresowań problematyką pankreatologiczną w Polsce, szczególnie poprzez zainicjowanie, utworzenie i wieloletnie przewodniczenie Roboczej Grupie Trzustkowej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, inicjowanie i organizowanie wielu spotkań Grupy na terenie Białegostoku i w Białowieży oraz zainspirowanie innych ośrodków w Polsce do podjęcia badań tak w zakresie pankreatologii doświadczalnej, jak i klinicznej.