Nowotwory jelita grubego stanowią w Polsce około 11% wszystkich nowotworów u mężczyzn i 9% u kobiet. Zajmują drugie miejsce wśród zachorowań u obu płci, a drugie i trzecie miejsce, odpowiednio u mężczyzn i kobiet, w strukturze umieralności z powodu chorób nowotworowych (1). Jednocześnie należą do nowotworów, którym w znacznej mierze można zapobiegać, poprzez odpowiednią dietę oraz unikanie innych czynników ryzyka, a dzięki badaniom przesiewowym możliwe jest wczesne rozpoznanie i w konsekwencji zmniejszenie umieralności (2-4). Około 70% zachorowań występuje u osób starszych, powyżej 65. roku życia (1, 5). Nowotwory okrężnicy w krajach rozwiniętych występują dwukrotnie częściej niż nowotwory odbytnicy (5).

Większość nowotworów jelita grubego stanowią tzw. nowotwory sporadyczne, w etiologii tylko około 5-10% raków mają udział czynniki dziedziczne. Większa zapadalność na nowotwory jelita grubego wiąże się z niektórymi zespołami uwarunkowanymi genetycznie np. zespołem Lyncha (HNPCC – hereditary non-polyposis colorectal cancer), zespołem gruczolakowatej polipowatości rodzinnej (FAP – familial adenomatous polyposis) i zespołem Peutza i Jeghersa (6). Wśród czynników środowiskowych największe znaczenie ma dieta uboga w błonnik (warzywa i owoce), witaminy i wapń, natomiast zawierająca dużo krwistego mięsa i tłuszczy zwierzęcych (2). Do innych czynników zwiększających ryzyko zachorowania należy palenie tytoniu i zespół metaboliczny (u mężczyzn) (5, 7). Hormonoterapia zastępcza preparatami złożonymi, zawierającymi estrogen i progesteron oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLP) mają działanie protekcyjne (8, 9). NSLP zmniejszają częstość nawrotów sporadycznych polipów gruczołowych, nie wpływają natomiast na ryzyko powstania przemiany złośliwej polipów u chorych z FAP (9). Do chorób znacząco zwiększających ryzyko zachorowania należą: wrzodziejące zapalenie jelita grubego (proporcjonalnie do czasu trwania choroby) i choroba Leśniewskiego-Cohna, oraz wcześniejsze zachorowanie na raka jelita (10, 11).

Zmniejszenie umieralności z powodu raka jelita grubego wykazano w populacji objętej programem badań przesiewowych. Zalecany jest skryning dwuetapowy w populacji od 50. do 74. roku życia: test na krew utajoną w stolcu, uzupełniony o kolonoskopię u osób z wynikiem dodatnim (4). Badania powinny być prowadzone w odstępach 1-2-letnich w ramach populacyjnych programów przesiewowych.

Rokowanie u chorych w stadium operacyjnym zależy w pierwszym rzędzie od stopnia zaawansowania choroby. Pięcioletnie przeżycia u chorych w stopniu I wynoszą 85-95%, w stopniu II: 60-80%, w stopniu III: 30-60%. (12). Do dodatkowych czynników rokowniczych należy stopień zróżnicowania histologicznego, naciekanie naczyń krwionośnych i limfatycznych, liczba usuniętych i liczba zajętych węzłów chłonnych, dodatnie lub wąskie (< 1 mm) marginesy chirurgiczne, lokalizacja guza (nowotwory w dolnym odcinku odbytnicy rokują gorzej niż umiejscowione wyżej), szerzenie guza wzdłuż włókien nerwowych, perforacja guza lub niedrożność przewodu pokarmowego (13). Znaczenie rokownicze wydaje się mieć także sposób naciekania guza (rozprężający i naciekający) oraz tzw. „pączkowanie guza” (tumour budding) widoczne w jego inwazyjnych granicach, w postaci pojedynczych komórek nowotworu albo skupisk zawierających nie więcej niż 4 komórki. Wymienione wskaźniki patomorfologiczne mają ograniczoną wartość, dlatego priorytetowym zagadnieniem stało się ustalenie prognostycznych wskaźników molekularnych.

Do potencjalnych biomarkerów tej kategorii zalicza się między innymi: niestabilność mikrosatelitarną (MSI), niestabilność chromosomalną, fenotyp metylatora wysp, utratę heterozygotyczności w chromosomie 18q lub brak białka DCC, stan genu p53, KRAS, BRAF, PTEN, EGFR, wskaźniki proliferacji, aneuploidię. Wartość większości wymienionych wskaźników molekularnych jest niepewna. Pomimo sprzecznych doniesień i braku dowodów z dużych prób klinicznych, autorzy zaleceń Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) wskazują na potrzebę oceny MSI, zwłaszcza u chorych, u których planowane jest leczenie uzupełniające fluoropirymidynami w monoterapii, ponieważ MSI jest wskaźnikiem dobrego rokowania, chorzy z tą cechą nie odnoszą korzyści z leczenia 5-fluorouracylem (16).

Obiecującą metodą w ocenie rokowania i przewidywania odpowiedzi na leczenie są badania mikromacierzy. W kilku niewielkich próbach wykazano ich wartość u chorych na raka odbytnicy w prognozowaniu pCR po chemioradioterapii, a u chorych na raka okrężnicy w ustaleniu rokowania, z większą dokładnością niż TNM. Ocena ryzyka nawrotu jest najbardziej przydatna u chorych w stopniu II, jako kryterium doboru do leczenia uzupełniającego. Przykładowo, częstość nawrotów po 3 latach w grupach wydzielonych na podstawie profilu 12 genów u chorych w stopniu II leczonych w ramach badania QUASAR wynosiła: 12% vs 18% vs 22%, odpowiednio w grupie niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka (17). Ten profil genowy wraz z cechą T i stanem MSI okazał się bardziej precyzyjnym narzędziem oceny rokowania niż klasyczne czynniki patomorfologiczne. Wartość profili genowych wymaga jednak walidacji w dużych grupach chorych.

Prognostycznym wskaźnikiem biochemicznym jest stężenie antygenu karcynoembrionalnego (CEA) w okresie okołooperacyjnym. CEA przekraczające 5 mg/ml wskazuje na gorsze rokowanie, chociaż jego podwyższone miano nie jest wskazaniem do leczenia uzupełniającego (18).

Czynnikiem determinującym rokowanie jest jakość leczenia chirurgicznego (doświadczenie chirurga) oraz dostęp do leczenia skojarzonego, co ma szczególne znaczenie w przypadku raka odbytnicy. W badaniu Medical Research Council (MRC) CR07 (n = 1350), częstość nawrotów miejscowych u chorych po prawidłowo przeprowadzonych zabiegach chirurgicznych poddanych przedoperacyjnej radioterapii była dziewięciokrotnie większa (1% vs 9%) w grupie, w której jakość chirurgii była niedostateczna (19). Jakość leczenia chirurgicznego jest przedmiotem oceny patologicznej. W nowotworach odbytnicy znaczenie prognostyczne ma całkowitą odpowiedź patologiczną u chorych leczonych radioterapią lub radiochemioterapią przedoperacyjną oraz stan marginesów obwodowych (20, 21).

Do czynników prognostycznych związanych z chorym należy stan sprawności, choroby współistniejące, przede wszystkim cukrzyca. Najbardziej znaczącym czynnikiem rokowniczym u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego jest stopień sprawności.

Jedynym molekularnym wskaźnikiem predykcyjnym o potwierdzonej wartości jest stan genu KRAS. Jego mutacja, występująca u około 40% chorych na raka jelita grubego, świadczy o braku wrażliwości na leczenie przeciwciałami monoklonalnymi antagonizującymi receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor – EGFR) (22). Obecne wskazania rejestracyjne wymagają potwierdzenia prawidłowej postaci genu WT KRAS (ang. wild type), przed planowanym leczeniem panitumumabem oraz cetuksymabem. Do innych wskaźników molekularnych o potencjalnej wartości predykcyjnej dla leczenia przeciwciałami anty-EGFR należą: PTEN, (PTEN – phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten), kinaza fosfatydyloinozytolu (PIK3) NRAS, BRAF (23, 24).

Klinicznym wskaźnikiem predykcyjnym korzyści z leczenia przeciwciałami anty-EGFR są toksyczności skórne, których nasilenie koreluje z częstością odpowiedzi oraz wydłużeniem czasu przeżycia chorych. Jego słabością jest trudność obiektywnej oceny zmian skórnych, optymalny czas jej przeprowadzenia oraz brak możliwości prognozowania nasilenia powikłań skórnych przed leczeniem. Nieobecność powikłań skórnych nie zawsze świadczy o niepowodzeniu leczenia. Około 20-25% chorych bez zmian skórnych lub z wysypką o niewielkim nasileniu (w stopniu 1) odnosi z niego korzyści (25).

Próbą usystematyzowania wartości czynników prognostycznych i predykcyjnych są na przykład zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO – Americam Society of Clinical Oncology) oraz klasyfikacja proponowana przez College of American Pathologist (tab. 1).

*Na podstawie „The pathogist message”, strona internetowa College of American Pathologist: www.cap.org (17.02.2009)

**Na podstawie opinii ASCO (ASCO Provisional Clinical Opinion), strona www.asco.org/pco/kras.

Skróty: CEA – antygen karcynoembrionalny, TS – syntaza tymidyny, DPD – dehydrogenaza dihydropirymidyny, TP – fosforylaza tymidyny, MSI/hMSH2 – geny naprawy DNA związane z niestabilnością mikrosatelitarną, 18q^–/DCC – utrata heterozygotyczności w chromosomie 18q.

Schemat leczenia wczesnego raka okrężnicy przedstawiono w tabeli 2. U chorych w stadium operacyjnym leczenie polega na resekcji części jelita z guzem i przynajmniej 5 cm marginesem oraz limfadenektomii obejmującej węzły chłonne do poziomu odejścia głównego naczynia tętniczego, a także węzły chłonne budzące podejrzenia obecności przerzutów. W przypadkach bardziej zaawansowanych obowiązują zasady resekcji blokowej. Dopuszczalną opcją leczenia chirurgicznego nowotworów zlokalizowanych lewostronnie jest resekcja laparoskopowa. Zabiegi chirurgiczne u chorych z niedrożnością mogą mieć charakter jedno- lub dwuetapowy. Procedury dwuetapowe polegają na wytworzeniu kolostomii z następową resekcją jelita lub zabiegu Hartmana, a następnie zamknięciu kolostomii i zespoleniu jelita. Niepełna kolektomia z zespoleniem esiczo-odbytniczym lub częściowa resekcja poprzedzona śródoperacyjnym lavage jelita stanowią zabiegi jednoetapowe (26).

Po wyłącznym leczeniu chirurgicznym, u około 50% chorych w stadium operacyjnym dochodzi do nawrotu. Chemioterapia uzupełniająca zmniejsza ryzyko nawrotu w tej grupie o około 15% (27). Wobec ograniczonej wartości czynników rokowniczych problemem pozostaje dobór chorych do leczenia uzupełniającego. Wyniki dużych badań randomizowanych oraz metaanalizy tych badań wskazują na znamienne korzyści z chemioterapii uzupełniającej u chorych w stopniu III oraz w stopniu II z kategorii wysokiego ryzyka nawrotu. Tę grupę definiują następujące kryteria:

– niski stopień zróżnicowania histologicznego (G3 i G4)

– guz T4

– naciekanie naczyń

– zabieg chirurgiczny z powodu niedrożności

– perforacja guza T3

– dodatnie lub niepewne marginesy

– ocena patologiczna mniej niż 12 węzłów chłonnych.

Stwierdzenie jakiegokolwiek z wymienionych czynników u chorych w stopniu II stanowi wskazanie do chemioterapii uzupełniającej.

Schematy chemioterapii stosowane w leczeniu uzupełniającym obejmują programy oparte wyłącznie na 5-fluorouracylu (5-FU) (zalecane podawanie we wlewach przedłużonych) i folinianie wapnia (CL) lub folinianie disodowym, kapecytabinę oraz programy z oksaliplatyną (FOLFOX4, FLOX). O ile doustne fluoropirymidyny (kapecytabina, tegafur/uracyl) wobec schematów opartych o sam 5-FU mają porównywalną skuteczność, w badaniu Multicenter International Study of Oxaliplatin 5-fluorouracil, leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) wykazano znamienne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od choroby po 5-latach (73,3% vs 67,4%) oraz czasu przeżycia ogólnego (78,5% vs 76%) u chorych w III stopniu zaawansowania leczonych folfox 4 (28-30). Podobny zakres korzyści z leczenia oksaliplatyną obserwowano w badaniu National Surgical Breast and Bowel Project (NSABP) C-07, porównującym schemat FLOX (5-FU w szybkim wlewie w skojarzeniu z oksaliplatyną) wobec schematu Roswell Park (5-FU/folinian dwusodowy) (DFS po 3 latach: 76,5% vs 71,6%, odpowiednio w grupie leczonej FLOX i 5-FU/LV) (31). W leczeniu uzupełniającym dopuszcza się również stosowanie schematu XELOX, chociaż wyniki badania NO16968 (kapecytabina z oksaliplatyną wobec 5-FU/LV), w którym wykazano przewagę programu z oksaliplatyną (DFS po 5 latach: 68,4% vs 62,3%), jak dotąd ukazały się jedynie w postaci doniesienia zjazdowego (32). W badaniach Pan European Trials In Adjuvant Colon Cancer (PETACC)-3 oraz Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 89803 nie potwierdzono przewagi leczenia uzupełniającego irynotekanem z 5-FU w porównaniu do schematów z samym 5-FU (33-35). Stosowanie leków ukierunkowanych molekularnie (bewacyzumab i cetuksymab) dodanych do chemioterapii w leczeniu uzupełniającym raka jelita grubego, wobec negatywnych wyników badań randomizowanych, nie ma uzasadnienia. Wybór chemioterapii uzupełniającej powinien opierać się na analizie czynników ryzyka oraz spodziewanej toksyczności leczenia. Chorzy w wieku podeszłym odnoszą porównywalne korzyści z leczenia pooperacyjnego, jak chorzy młodsi, co dotyczy również stosowania programów z oksaliplatyną (36).

Strategia leczenia choroby w stadium rozsiewu (pierwotnie lub w postaci nawrotu) zależy od stanu chorych, liczby zajętych narządów, lokalizacji przerzutów oraz ich resekcyjności, przebiegu choroby oraz obecności objawów.

Rozpoznanie nowotworu pierwotnie rozsianego, przy braku zagrożenia niedrożnością lub krwawieniem jest wskazaniem do zastosowania w pierwszej kolejności leczenia systemowego. Dla ustalenia planu leczenia i rokowania decydująca jest możliwość doszczętnej resekcji przerzutów. U chorych kwalifikujących się do zabiegu metastazektomii, takie postępowanie daje szansę na wyleczenie lub wieloletnie przeżycie (OS po 5 latach około 25-30%) (37, 38).

Leczenie chirurgiczne powinno być rozważane w przypadku przerzutów ograniczonych do wątroby lub płuc. Ta grupa obejmuje trzy kategorie chorych:

1. Przerzuty pierwotnie resekcyjne.

2. Przerzuty pierwotnie nieresekcyjne, ale prawdopodobna jest ich doszczętna resekcja po leczeniu neoadiuwantowym.

3. Przerzuty nieresekcyjne np. z powodu lokalizacji lub wielkości zmian – w tym przypadku chemioterapia daje niewielkie lub żadne szanse przeprowadzenia doszczętnej resekcji.

Największe oparcie w dowodach naukowych ma leczenie chirurgiczne chorych z przerzutami w wątrobie. Zalecane jest kojarzenie chirurgii z chemioterapią w okresie okołooperacyjnym. Większość autorów wskazuje na przewagę leczenia przedoperacyjnego (37, 38). Nawet w przypadku przerzutów pierwotnie resekcyjnych (o czym decyduje ich liczba, lokalizacja i masa guza) u chorych z więcej niż jednym czynnikiem ryzyka (wielkość zmian > 5 cm, pierwotne rozpoznanie choroby uogólnionej, zajęcie węzłów chłonnych u chorych wcześniej leczonych radykalnie, podwyższone stężenie CEA) wydaje się być zasadne stosowanie chemioterapii neoadiuwantowej. W badaniu EORTC 40983/EPOC, chemioterapia w okresie okołooperacyjnym (FOLFOX: 3 miesiące przed zabiegiem i 3 miesiące po metastazektomii) wykazano wydłużenie DFS po 3 latach o 7-8% (39). Zalecanymi schematami chemioterapii są programy dwulekowe z 5-FU i oksaliplatyną, mniej danych dotyczy chemioterapii z irynotekanem, która stanowi alternatywną opcję postępowania. Zasadą jest prowadzenie leczenia przedoperacyjnego przez możliwie krótki okres z uwagi na ryzyko uszkodzenia wątroby, a w konsekwencji wzrost częstości powikłań w okresie okołooperacyjnych. Typowe dla oksaliplatyny jest uszkodzenie naczyń krwionośnych, zwłaszcza zatok naczyniowych, rzadko występuje martwica krwotoczna zrazików oraz guzkowa hiperpazja regeneracyjna. Powikłania naczyniowe stanowią czynnik ryzyka krwawień podczas zabiegu.

U chorych leczonych irynotekanem obserwowano tłuszczowe zapalenie wątroby (steatohepatitis), które zwiększa częstość zakażeń i niewydolności wątroby. Jednak wyniki badań klinicznych i obserwacyjnych potwierdzają bezpieczeństwo leczenia przedoperacyjnego. Pomimo większej częstości powikłań, nie obserwowano wzrostu umieralności u chorych poddanych chemioterapii neoadiuwantowej (39). Kojarzenie chemioterapii z lekami ukierunkowanymi molekularnie (przeciwciała monoklonalne antagonizujące EGFR) poprawia wskaźniki odpowiedzi i zwiększa szanse na przeprowadzenie doszczętnej resekcji przerzutów. Pośrednie dowody na to pochodzą z badań randomizowanych prowadzonych u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego (OPUS, CRYSTAL). U chorych leczonych cetuksymabem (z prawidłową postacią KRAS) częściej możliwe było przeprowadzenie resekcji R0 (1,5% vs 4,3% oraz 2,4% vs 4,7%, odpowiednio u chorych leczonych FOLFIRI samodzielnie lub w skojarzeniu z cetuksymabem i FOLFOX samodzielnie lub w skojarzeniu z cetuksymabem) (40, 41). Leczenie bewacyzumabem w niewielkim stopniu poprawia resekcyjność przerzutów (12,3% vs 11,5% w grupie ze zmianami ograniczonymi do wątroby) (42). Zachowanie odpowiedniego odstępu od zakończenia leczenia bewacyzumabem do zabiegu (przynajmniej 5 tygodni) nie wpływa znacząco na częstości krwawień podczas zabiegu i w okresie okołooperacyjnym. Stosowanie leków biologicznych wraz z chemioterapią zaleca się u chorych ze zmian pierwotnie nieresekcyjnych, u których prawdopodobne jest przeprowadzenie zabiegu resekcji przerzutów po zmniejszeniu masy guza. Stosowanie trójlekowych schematów chemioterapii z oksaliplatyną i irynotekanem (FOLFOXIRI) zwiększa częstość odpowiedzi, ale z powodu znacznej toksyczności może być stosowane w wyselekcjonowanych grupach chorych (43). Powodzenie resekcji przerzutów zależy od jej doszczętności. Dopuszcza się możliwość przeprowadzenia nawet bardzo rozległych resekcji wieloogniskowych zmian, pod warunkiem pozostawienia przynajmniej 30% wątroby. Podobne zasady dotyczą leczenia chorych z resekcyjnymi przerzutami do płuc.

U pozostałych chorych, leczenie systemowe ma charakter paliatywny i umożliwia wydłużenie mediany przeżycia do około 12-24 miesięcy, wobec 6-miesięcy u chorych nieleczonych. Wybór strategii paliatywnego leczenia u chorych z przerzutami nieresekcyjnymi zależy od ich stanu ogólnego i stopnia sprawności, chorób towarzyszących, obecności objawów zwianych z chorobą oraz jej dynamiki, spodziewanej toksyczności leczenia, a także prawdopodobnych możliwości zastosowania leczenia kolejnej linii. Mnogie przerzuty do narządów miąższowych, znaczna dynamika choroby albo obecność objawów u chorych w dobrym stanie ogólnym jest względnym wskazaniem do bardziej agresywnego leczenia programem dwulekowym, którego celem jest możliwe szybkie uzyskanie odpowiedzi. Schematy z irynotekanem i oksaliplatyną mają porównywalną skuteczność, różnią się natomiast profilem działań niepożądanych (większa częstość neuropatii po oksaliplatynie, biegunek, innych powikłań ze strony układu pokarmowego, alopecji i neutropenii po irynotekanie) (44-49). Najlepszy indeks terapeutyczny mają schematy chemioterapii, w których oksaliplatyna lub irynotekan kojarzone są z 5-FU podawanym we wlewach wydłużonych. Alternatywnym partnerem dla oksaliplatyny i irynotekanu w programach dwulekowych jest kapecytabina. W skojarzeniu z oksaliplatyną (CAPOX) ma porównywalną skuteczność jak schemat FOLFOX, natomiast kapecytabina (w dawce 2000 mg/m²) z irynotekanem (250 mg/m²) jest gorzej tolerowana (50, 51). W przypadku choroby o niewielkiej dynamice, bez objawów związanych z obecnością guza lub u chorych z niskim stopniem sprawności, można rozważać rozpoczęcie leczenia od mniej obciążającej monoterapii 5-FU/kapecytabiną. Wyniki badań FOCUS i CAIRO świadczą o tym, że leczenie sekwencyjne, z 5-FU lub doustną fluoropirymidyną w 1. linii, a schematem z oksaliplatyną i irynotekanem w leczeniu 2. linii, stanowi wartościową „defensywną” opcję postępowania. Pomimo mniejszej częstości odpowiedzi obiektywnych, krótszego czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS), postępowanie takie nie ma znamiennego wpływu na przeżycia ogólne. Mniej chorych otrzymuje wówczas leczenie 2. i 3. linii i jest narażonych na toksyczności związane z leczeniem (52, 53).

U chorych, u których istnieją wskazania do leczenia drugiej linii (dobry stan sprawności, bez poważnych chorób współistniejących), po progresji po leczeniu schematem jednolekowym racjonalne jest stosowanie chemioterapii dwulekowej z oksaliplatyną lub irynotekanem, natomiast po niepowodzeniu leczenia jednym z programów dwulekowych, można wykorzystać alternatywny schemat. Wyniki badania Groupe Cooperateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR) świadczą o tym, że prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie irynotekanem po niepowodzeniu leczenia schematem opartym o oksaliplatynę jest mniejsze, a przeżycie wolne od progresji krótsze niż w przypadku odwrotnej sekwencji, co jednak nie ma wpływu na czas ogólnego przeżycia (46). Wartość schematów trójlejkowych jest niejednoznaczna.

Przedmiotem dyskusji jest optymalny czas trwania leczenia. W praktyce, wydłużanie leczenia schematami z oksaliplatyną lub irynotekanem ograniczają toksyczności. Leczenie podtrzymujące fluoropirymidyną po uzyskaniu odpowiedzi na program dwulekowy wydłuża czas do progresji (54).

W leczeniu paliatywnym nowotworów jelita grubego aktywne są leki o działaniu ukierunkowanym molekularnie: przeciwciała monoklonalne antagonizujące receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR – epithelial growth factor receptor): cetuksymab i panitumumab oraz bewacyzumab, monoklonalne przeciwciało skierowane przeciw czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF). Skojarzenie bewacyzumabu z irynotekanem i 5-FU w 1. linii leczenia wydłuża czas do progresji oraz czas ogólnego przeżycia odpowiednio o 5,4 i 5,3 miesiąca (55). W leczeniu 2. i 3. zakres korzyści z leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z programami chemioterapii opartymi o oksaliplatynę jest niewielki (56). Jego wykorzystanie ogranicza brak wskaźników predykcyjnych odpowiedzi. Leczenie bewacyzumabem związane jest z ryzykiem nadciśnienia, białkomoczu, krwawień, perforacji przewodu pokarmowego, zakrzepicy. Nie powiodły się próby kojarzenia chemioterapii dwulekowej, bewacyzumabu oraz jednego z przeciwciał anty-EGFR (cetuksymabu lub panitumumabu) oceniane w badaniach PACCE i CAIRO 2 (57, 58).

Leki anty-EGFR – cetuksymab i panitumumab, wykazują aktywność w monoterapii w leczeniu opornego na leczenie cytotoksyczne raka jelita grubego (59-61). Większą aktywność ma leczenie skojarzone. Cetuksymab lub panitumumab podawany wraz z dwulekowymi programami zawierającymi irynotekan lub oksaliplatynę wydłuża czas przeżycia wolnego od progresji w leczeniu 1. i kolejnych linii. Tylko w jednym badaniu z cetuksymabem podawanym z chemioterapią wg schematu FOLFIRI udało się wykazać wydłużenie przeżycia ogólnego (41). Korzyści z leczenia ograniczone są do chorych z prawidłową postacią genu KRAS.

Negatywne wyniki badania MRC COIN i NORDIC VII z cetuksymabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą o oksaliplatynę wobec samej chemioterapii w leczeniu 1. linii, prowadzonego w wyselekcjonowanej na podstawie stanu KRAS populacji, świadczą o potrzebie zdefiniowania optymalnego schematu leczenia z udziałem tego leku oraz potwierdzają wagę podawania chemioterapii o odpowiedniej intensywności dawki. Prawdopodobną przyczyną niepowodzenia badania MRC COIN było stosowanie u ponad połowy chorych gorzej tolerowanego schematu CAPOX i konieczność obniżenia dawki z powodu powikłań leczenia w tej grupie (62).

Celem leczenia raka odbytnicy jest zminimalizowanie ryzyka nawrotu oraz zachowanie zwieraczy. Standardową metodą leczenia chirurgicznego raka odbytnicy jest całkowite wycięcie mezorektum (ang. Total mesorectal excision – TME) albo wycięcie miejscowe (z dostępu przez odbyt z dostępu tylnego albo drogą endoskopową (ang. Endoscopic microdissection – TEM)). Ograniczone zabiegi chirurgiczne można rozważać u chorych z guzami zlokalizowanymi w dolnym odcinku odbytnicy, wielkości T1, z kategorii dobrego rokowania. W przypadku stwierdzenia cechy pT2, dodatnich marginesów lub czynników ryzyka nawrotu, należy przeprowadzić zabieg resekcji przedniej lub amputacji brzuszno-kroczowej.

Samodzielne leczenie operacyjne jest zalecane wyłącznie u chorych z nowotworem we wczesnym zaawansowaniu (T1-2, niektóre przypadki T3, N0). Większe zaawansowanie miejscowe guzów zlokalizowanych poniżej załamka otrzewnej: cecha T3-T3b w badaniu rezonansem magnetycznym (MR) oraz niektóre przypadki T4 (naciek ograniczony do pochwy lub otrzewnej, N0), stanowi wskazanie do radio- lub radiochemioterapii przedoperacyjnej, która zmniejsza ryzyko nawrotu miejscowego. Prostym i dobrze tolerowanym schematem napromieniania jest podanie 25 Gy w 5 frakcjach po 5 Gy. Porównywalną skuteczność ma wydłużona radioterapia (46-59 Gy we frakcjach 1,8-2 Gy) samodzielnie lub w skojarzeniu z chemioterapią z 5-FU (63-66).

U chorych z guzami pierwotnie nieoperacyjnymi (T2 i 3crm+, T4, cTxN+) zaleca się stosowanie wydłużonej chemioradioterapii z następowym zabiegiem chirurgicznym około 6-8 tygodni po leczeniu. Alternatywnym dla 5-FU cytostatykiem w leczeniu skojarzonym jest kapecytabina. Wyniki badania ACCORD 12/0405, Prodige 2 i STAR nie potwierdziły większej skuteczności chemioradioterapii z oksaliplatyną (67).

Pooperacyjna chemioradioterapia powinna być stosowana u chorych niepoddanych leczeniu przedoperacyjnemu z przerzutami do węzłów chłonnych, dodatnimi marginesami chirurgicznymi, perforacją w obszarze guza oraz innymi cechami świadczącymi o podwyższonym ryzyku nawrotu. Radio- lub radiochemioterapia przedoperacyjna ma większą wartość niż pooperacyjna. Wskazania do napromieniania nie dotyczą guzów zlokalizowanych poniżej załamka otrzewnej.

Wobec braku dowodów z badań randomizowanych niejasne pozostaje miejsce chemioterapii uzupełniającej w leczeniu chorych na raka odbytnicy oraz wskazania do leczenia.

W leczeniu nawrotów miejscowych postępowaniem z wyboru jest radioterapia u chorych wcześniej nienapromienianych. U chorych z pierwotnie rozpoznanym uogólnionym rakiem odbytnicy lub w rozsiewie do narządów odległych, zasadniczą metodą leczenia jest chemioterapia. Strategia postępowania zależy w tym przypadku od obrazu klinicznego. Leczenie miejscowe jest wykorzystywane, aby złagodzić objawy związane z guzem. Zasady paliatywnej chemioterapii rozsianego raka odbytnicy są takie same jak w leczeniu raka okrężnicy.

U około 30-50% leczonych radykalnie z powodu operacyjnego raka jelita grubego dochodzi do nawrotu. Większość nawrotów (około 80%) występuje w ciągu pierwszych 3 lat po leczeniu. Ponieważ wczesne rozpoznanie rozsiewu może wpływać na losy chorych, co dotyczy przede wszystkim izolowanych, resekcyjnych przerzutów, w ciągu pierwszych 3 lat obserwacji chorych leczonych pierwotnie radykalnie zaleca się wykonywanie regularnych badań kontrolnych. Proponowany schemat kontroli w tym okresie obejmuje: badanie fizykalne i oznaczenia CEA w odstępach 3-miesięcznych, badanie komputerową tomografią (KT) jamy brzusznej (rezonansem magnetycznym miednicy chorych na raka odbytnicy), KT klatki piersiowej co 6-12 miesięcy oraz kolonoskopię w 1. roku po leczeniu (68). W 4. i 5. roku po leczeniu radykalnym, badanie fizykalne oraz oznaczania CEA należy przeprowadzać w odstępach 6-12 miesięcznych, a kolonoskopię co 3-5 lat (5).

Pomimo postępu, jaki dokonał się w leczeniu raka jelita grubego, jego wyniki są nadal niezadowalające. Uzupełniająca chemioterapia obniża ryzyko nawrotu u chorych na raka okrężnicy w stopniu III oraz niektórych chorych w stopniu II. Wobec relatywnie niskiej skuteczności systemowego leczenia pooperacyjnego, potrzebne są wiarygodne wskaźniki prognostyczne i predykcyjne umożliwiające dobór chorych do leczenia oraz wybór optymalnego schematu terapii. Wyniki badań klinicznych potwierdzają większą skuteczność programów z oksaliplatyną w porównaniu do schematów opartych o 5-FU/doustne fluoropirymidyny. W leczeniu radykalnym raka odbytnicy kluczową rolę ma leczenie skojarzone: optymalny zabieg chirurgiczny (TME) w skojarzeniu z radio- lub radiochemioterapią przedoperacyjną.

Szansę na wyleczenie lub długotrwałe przeżycie u wybranych chorych w stadium rozsiewu daje doszczętna metastazektomia poprzedzona chemioterapią stosowaną samodzielnie lub wraz z lekami biologicznymi. Możliwości systemowego leczenia zwiększyły leki ukierunkowane molekularnie. Ich wykorzystanie ogranicza brak lub niedostateczną wartość wskaźników predykcyjnych. Wybór strategii paliatywnego leczenia powinien być oparty o możliwości efektywnego leczenia kolejnych linii, stan chorych, a przede wszystkim o profil toksyczności stosowanych leków.