Rak płuca jest przyczyną największej liczby zgonów chorych na złośliwe nowotwory. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) stanowi obecnie około 80-85% wszystkich pierwotnych nowotworów układu oddechowego. Rokowanie chorych na NDRP jest nadal niezadowalające (wskaźnik pięcioletnich przeżyć ogółem nie przekracza 15%), co wynika przede wszystkim z rozpoznawania nowotworu w zaawansowanym stadium choroby u większości chorych (1). Zmiana niekorzystnej sytuacji jest możliwa dzięki pierwotnej profilaktyce (eliminacja narażenia na działanie szkodliwych składników tytoniowego dymu), wczesnemu wykrywaniu oraz bardziej skutecznemu leczeniu. Wśród możliwości zwiększenia wartości metod leczenia istotne znaczenie ma identyfikacja nowych leków przeciwnowotworowych o działaniu cytotoksycznym lub cytostatycznym. Leki o działaniu cytostatycznym należą do grupy ukierunkowanych molekularnie (tzw. leki celowane), co oznacza działanie na określone cele w komórkach nowotworu.

Najbardziej obiecujące wyniki odnotowano dotychczas w badaniach nad wykorzystaniem leków o działaniu hamującym działanie proangiogenego czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor; VEGF) oraz inhibitorów tyrozynowej kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor; EGFR). Obecne opracowanie przedstawia wyniki wspomnianych badań oraz omawia obszary kontrowersji w związku z praktycznym wykorzystaniem wymienionych leków.

Działanie drobnocząsteczkowych inhibitorów tyrozynowej kinazy EGFR – erlotynibu i gefitynibu – polega na odwracalnym hamowaniu receptorowego białka, które występuje u chorych na NDRP w związku z mutacjami w genie EGFR (najczęściej – delecja w eksonie 19. lub mutacja w eksonie 21.). Wspomniane mutacje w genie EGFR – stwierdzane u około 10% chorych na NDRP w populacji kaukaskiej – powodują aktywację procesów pobudzenia kilku szlaków przekazu sygnałów, co wpływa na istotne cechy biologiczne nowotworu (np. zdolność proliferacji i migracji lub wrażliwość na chemioterapię) (2).

Wartość inhibitorów EGFR oceniano początkowo w ramach kolejnych linii leczenia chorych z rozpoznaniem NDRP, u których doszło do progresji choroby po zastosowaniu chemioterapii – w przypadku erlotynibu wykazano możliwość znamiennego wydłużenia czasu przeżycia całkowitego o około 2 miesiące wobec placebo (3), natomiast korzyści dla gefitynibu były mniejsze i nie osiągnęły poziomu statystycznej istotności (4). Z kolei, porównanie gefitynibu z chemioterapią docetakselem w ramach drugiej linii leczenia wykazało porównywalną wartość obu metod (5).

Zastosowanie erlotynibu lub gefitynibu jednocześnie z chemioterapią w ramach pierwszej linii leczenia zaawansowanego NDRP nie przyniosło korzyści w dotychczasowych badaniach z losowym doborem chorych, natomiast podtrzymujące leczenie erlotynibem po zakończeniu chemioterapii i uzyskaniu odpowiedzi lub stabilizacji choroby spowodowało znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego oraz wolnego od progresji choroby o około 4 tygodnie (6). Porównanie gefitynibu z wielolekową chemioterapią karboplatyną i paklitakselem wykazało przewagę inhibitora EGFR pod względem wpływu na ryzyko progresji choroby u chorych rasy żółtej z obecnością mutacji w genie EGFR (7) – w wymienionej populacji chorych leczenie gefitynibem zmniejszyło ryzyko progresji o 52%.

Stosowanie erlotynibu lub gefitynibu bez uwzględnienia charakterystyki klinicznej lub/i molekularnej prowadzi do uzyskania obiektywnych korzyści zaledwie u około 10% chorych na zaawansowanego NDRP. Retrospektywne analizy wyników dotychczasowych badań wskazują, że większe prawdopodobieństwo uzyskania korzyści dotyczy Azjatów i kobiet oraz chorych z rozpoznaniem gruczolakoraka i osób, które nigdy nie paliły tytoniu (2). Znaczenie wymienionych czynników nie zostało jednak potwierdzone w ramach prospektywnych badań, co stanowiło uzasadnienie dla poszukiwania molekularnych czynników predykcyjnych (tzw. biomarkery) (8).

Najbardziej wartościowym biomarkerem korzyści z leczenia inhibitorami EGFR – na podstawie wyników dotychczasowych badań – wydaje się obecność aktywujących mutacji w genie EGFR, które są częściej obserwowane u chorych z wymienionymi wyżej cechami fenotypu (np. kobiety lub chorzy na gruczolakoraka). Wskaźniki odpowiedzi u chorych z i bez wspomnianych mutacji wynoszą odpowiednio 20-90% i 10-20% (9).

Skuteczność inhibitorów EGFR jest również większa u chorych, u których występuje zwiększona liczba kopii genu EGFR (amplifikacja lub polisomia) (3, 4). Najsłabsze znaczenie predykcyjne ma natomiast zwiększenie ekspresji białka EGFR, a obecność mutacji w genie KRAS (15-25% chorych na NDRP) wiąże się z brakiem korzyści w następstwie stosowania inhibitorów EGFR (10).

Ograniczenie wartości inhibitorów EGFR stanowi nabyta oporność – po okresie odpowiedzi dochodzi do progresji choroby nawet u chorych dobranych na podstawie analizy biomarkerów, co jest następstwem selekcji klonów komórkowych z obecnością innych mutacji lub/i aktywacji dodatkowych szlaków przekazu sygnałów wewnątrzkomórkowych (9). Identyfikacja leków o szerszym zakresie działania może przyczynić się do zwiększenia skuteczności ukierunkowanego molekularnie leczenia chorych na zaawansowanego NDRP.

Jednym z przykładów możliwości zwiększenia skuteczności molekularnie ukierunkowanego leczenia zaawansowanego NDRP jest jednoczesne wykorzystanie hamowania EGFR oraz receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (ang. insulin-like growth factor-1 receptor; IGF-1R), który pobudza dodatkowe szlaki przekazu sygnałów w sytuacji zablokowania EGFR (11). Inną metodą jest stosowanie leków o działaniu na EGFR i VEGF – przykładem tzw. „podwójnych blokerów” jest wandetanib, który teoretycznie może wykazywać aktywność w sytuacji powstania oporności na leczenie anty-EGFR (12). Wartościowe może być również stosowanie inhibitorów EGFR o nieodwracalnym działaniu hamującym oraz leków blokujących EGFR i inne receptory rodziny HER (ang. human epidermal receptors) (9). Wszystkie wymienione metody oddziaływania na EGFR są obecnie przedmiotem prospektywnych badań II lub III fazy.

Podstawowe znaczenie w progresji wielu nowotworów – w tym NDRP – ma tworzenie nowych naczyń krwionośnych, a bardzo istotnym czynnikiem w procesie neoangiogenezy jest VEGF (13). Jedynym lekiem o działaniu antyangiogennym i potwierdzonej wartości w NDRP jest bewacyzumab – monoklonalne przeciwciało wiążące się z wszystkimi izoformami VEGF i hamujące aktywację odpowiednich receptorów.

Wartość bewacyzumabu stosowanego łącznie z chemioterapią poddano ocenie w ramach prospektywnych badań z losowym doborem chorych, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia z powodu zaawansowanego NDRP (14-16). Wyniki wspomnianych badań nie są jednoznaczne – w każdym z cytowanych badań stwierdzono znamienne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, natomiast statystycznie istotny wpływ na czas przeżycia całkowitego (różnica – 2 miesiące) udokumentowano jedynie w jednym z doświadczeń (15).

Stosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią może być rozważane jedynie u wybranych chorych z rozpoznaniem gruczolakoraka, ponieważ chorzy na NDRP z przewagą utkania raka płaskonabłonkowego mieli znacznie gorszą tolerancję leczenia. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że leczenie antyangiogenne zwiększa częstość i nasilenie niepożądanych działań chemioterapii (14-16) i nie powinno być podejmowane u chorych z krwiopluciem, poważnymi zaburzeniami w układzie krzepnięcia lub incydentami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie oraz u chorych otrzymujących leki antyagregacyjne i przeciwkrzepliwe. Informacje na temat bezpieczeństwa leczenia z udziałem bewacyzumabu chorych z przerzutami w mózgu nie mają wystarczającej wartości naukowej, ponieważ są oparte na wynikach badań bez losowego doboru chorych.

Dotychczas nie została potwierdzona wartość bewacyzumabu stosowanego w ramach podtrzymującego leczenia oraz w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu ukierunkowanym molekularnie, a także nie ma dowodów na skuteczność w ramach kolejnych linii leczenia.

Najważniejszym ograniczeniem w stosowaniu bewacyzumabu jest brak czynników o charakterze predykcyjnym – dotychczas nie została potwierdzona predykcyjna wartość oceny stężeń VEGF oraz wewnątrzkomórkowej cząsteczki adhezyjnej (ang. intracellular adhesive molecule; ICAM) (17) w krążeniu oraz innych biomarkerów. Wyjaśnienia wymaga związek między prawdopodobieństwem uzyskania odpowiedzi na leczenie antyangiogenne i polimorfizmami VEGF (18).

Próby optymalizacji pod względem doboru chorych do leczenia antyangiogennego obejmują również badania z udziałem innych leków z grupy inhibitorów tyrozynowej kinazy VEGF (np. sorafenib lub sunitynib), jednak wyniki dotychczas opublikowanych badań nie są zachęcające (niewielka skuteczność i dodatkowe działania niepożądane). Bardziej obiecujące są wyniki badań z wykorzystaniem wielokinazowych inhibitorów anty-EGFR i VEGF (np. wandetanib lub aksytynib) (19, 20), ale również w odniesieniu do wymienionych leków kluczowe znaczenie będzie miała identyfikacja biomarkerów o znaczeniu predykcyjnym.

Translacyjne badania – wykorzystanie genomiki i proteomiki w określeniu możliwości zasadniczej zmiany rokowania chorych na NDRP – stanowią nadzieję i powinny być kontynuowane. Nowoczesne technologie pozwalają na większą precyzję w identyfikowaniu molekularnych i genetycznych podtypów NDRP, które różnią się pod względem biologicznym. Ustalenie profili genetycznych i molekularnych NDRP wymaga gromadzenia tkankowego materiału i prowadzenia badań o charakterze prospektywnym w celu dostosowania poszczególnych metod leczenia do indywidualnej charakterystyki chorych.