© Borgis - Post�py Nauk Medycznych 7-8, s. 294-297
*Anna Ejduk1, Barbara Nasi�owska-Adamska2, Ilona Sefery�ska1, Kazimierz Ha�aburda2,
Andrzej Szczepi�ski2, Agnieszka Tomaszewska2, Barbara Pie�kowska-Grela3,
Bo�ena Maria�ska2, Krzysztof Warzocha1
Niepowodzenie dwukrotnej transplantacji allogenicznych kom�rek krwiotw�rczych u chorej na ostr� bia�aczk� szpikow�
z t(3;3)(q21;q26) – opis przypadku*
Fatal outcome of patients with acute myeloid leukemia with t(3;3)(q21;q26) treated with double allogeneic hematopoietic stem cell transplantations – case report
1Klinika Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Krzysztof Warzocha
2Klinika Transplantacji Kom�rek Krwiotw�rczych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Bo�ena Maria�ska
3Samodzielna Pracownia Cytogenetyki Centrum Onkologii – Instytut im. M. Sk�odowskiej-Curie
Kierownik Pracowni: dr n. med. Barbara Pie�kowska-Grela
Streszczenie
Aberracja chromosomu 3, inv(3)/t(3;3)(q21;q26) jest rzadko wyst�puj�cym zaburzeniem genetycznym w ostrych bia�aczkach szpikowych (OBS), charakteryzuj�cym si� nadp�ytkowo�ci� i zmianami dysplastycznymi w obr�bie linii czerwonokrwinkowej i p�ytkotw�rczej. Przebieg choroby jest bardzo agresywny, mediana czasu prze�ycia chorych wynosi 4 miesi�ce. Przedstawiamy opis przebiegu klinicznego OBS (M2 wed�ug klasyfikacji FAB/WHO) u 46-letniej chorej, z obecno�ci� w kom�rkach bia�aczkowych translokacji t(3;3)(q21;q26), jako jedynej zmiany cytogenetycznej. Ca�kowit� remisj� (CR) uzyskano po drugim cyklu leczenia indukuj�cego. Chor� zakwalifikowano do przeszczepienia allogenicznych macierzystych kom�rek krwiotw�rczych (allo-HSCT) od w pe�ni zgodnej w uk�adzie HLA siostry. Transplantacj�, poprzedzon� kondycjonowaniem wed�ug schematu Bu/Cy2, przeprowadzono po zako�czeniu pierwszego cyklu konsoliduj�cego i w trakcie rozpoczynaj�cej si� wznowy choroby. W wyniku allo-HSCT, powik�anej ostr�, sk�rno-w�trobow� postaci� choroby przeszczep przeciw biorcy (aGvHD) w stopniu II, uzyskano 100% chimeryzm dawcy i trwaj�c� 6 miesi�cy CR. Z powodu potwierdzonej w +180 dobie wznowy OBS, podj�to decyzj� o kolejnej transplantacji od drugiej w pe�ni zgodnej w uk�adzie HLA siostry, bez poprzedzaj�cej pr�by leczenia reindukuj�cego remisj�. Allo-HSCT, r�wnie� powik�any aGvHD w stopniu II, przeprowadzono po kondycjonowaniu wed�ug schematu TBI/Cy i uzyskano pe�ny chimeryzm dawcy i CR. Kolejn� wznow� OBS, leczon� jedynie objawowo, stwierdzono 3 miesi�ce po drugiej allo-HSCT. Chora zmar�a 18 miesi�cy od momentu ustalenia rozpoznania OBS z powodu progresji choroby, powik�anej wstrz�sem septycznym i niewydolno�ci� wielonarz�dow�.
S�owa kluczowe: ostra bia�aczka szpikowa, zaburzenia cytogenetyczne, przeszczepienie krwiotw�rczych kom�rek macierzystych, rokowanie
Summary
Aberration involving chromosome 3: inv(3)/t(3;3)(q21;q26) is a rare cytogenetic abnormality associated with acute myeloid leukemia (AML), and characterized by trombocytosis and dysplastic changes within erythroid and megakariocyte progenitors. The clinical course of AML with t(3;3)(q21;q26) is very aggressive, the median survival time of patients being 4 months. The effect of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is not well defined in this entity due to the limited number of such patients. Herein, we present a case of a 46-year old woman with AML (M2 FAB/WHO) and t(3;3)(q21;q26), who achieved complete remission (CR) after two courses of induction therapy.
The patient was qualified for transplantation of allogenic hematopoetic stem cells (allo-HSCT) from her fully HLA compatible sister. The transplantation, preceded by Bu/Cy2 conditioning was performed after completion of consolidation therapy at the beginning of AML relapse.
The procedure resulted in 100% of donor chimerism as well as hematologic and molecular CR lasting 6 months. On the +180 day after the first allo-HSCT, second relapse of AML occurred. The patient underwent second allo-SCT, from the other HLA compatible sibling donor, following TBI/Cy conditioning with no any preceding re-induction chemotherapy. The second allo-HSCT resulted in CR and 100% of donor chimerism. A subsequent relapse however occurred 3 months after the second allo-HSCT. The patient died within 18 months of AML diagnosis, due to rapid progression of the underlying disease complicated by septic shock and multiorgan failure.
Key words: acute myeloid leukemia, cytogenetic aberrations, hematopoietic stem cell transplantion, prognosis
Wst�p
Spo�r�d chorych na ostr� bia�aczk� szpikow� (OBS) przebiegaj�c� ze z�o�onym kariotypem, do grupy wysokiego ryzyka cytogenetycznego zalicza si� tak�e chorych, u kt�rych wyst�puj� pojedyncze aberracje, w tym -5/del5(q), -7/del7(q), t(6;9), t(9;22), del(9q) i nieprawid�owo�ci dotycz�ce 20q, 21q, 11q23 oraz chromosomu 3, w tym inv(3)/t(3;3)(q21;q26). U chorych tych obserwuje si� niekorzystny przebieg kliniczny OBS, z niskim odsetkiem ca�kowitych remisji (CR) i wysokim ryzykiem wznowy choroby, co determinuje bardziej agresywny spos�b leczenia. W przypadku dost�pnego dawcy, decyzje o przeszczepieniu allogenicznych macierzystych kom�rek krwiotw�rczych (allo-HSCT) podejmowane s� cz�sto ju� w momencie uzyskania CR, po pierwszym leczeniu indukuj�cym (1-4, 7). Chorych nie posiadaj�cych dawcy rodzinnego kwalifikuje si� do allo-HSCT od zgodnego dawcy niespokrewnionego (2). Nale�y jednak pami�ta�, �e odsetek wzn�w OBS po allo-HSCT jest wy�szy ni� w pozosta�ych dw�ch grupach ryzyka cytogenetycznego (2, 4-6, 11, 12). Rola przeszczepienia autologicznych macierzystych kom�rek krwiotw�rczych (auto-HSCT) w tej grupie chorych jest ograniczona ze wzgl�du na du�e ryzyko nawrotu choroby (13). W odr�nieniu od chorych z niskim ryzykiem cytogenetycznym, tj z obecno�ci� t(8;21) lub inv(16) lub prawid�owego kariotypu, nie wykazano w tej grupie chorych korzy�ci zwi�zanych ze stosowaniem w okresie konsolidacji wysokich dawek arabinozydu cytozyny (AraC).
Aberracja cytogenetyczna inv(3)/t(3;3)(q21;q26) wyst�puje w r�nych podtypach OBS, zwykle w starszej grupie wiekowej. Cz�sto towarzyszy OBS wt�rnej do zespo��w mielodysplastycznych i mo�e pojawi� si� jako dodatkowe zaburzenie genetyczne u chorych z przewlek�� bia�aczk� szpikow� w fazie kryzy blastycznej oraz w innych przewlek�ych zespo�ach mieloproliferacyjnych (12, 13). Aberracji tej cz�sto towarzysz� strukturalne lub ilo�ciowe zaburzenia chromosomu 7 i 5 (-7/7q, -5/5q-), jak r�wnie� z�o�ony kariotyp. Cech� charakterystyczn� dla tego zaburzenia jest prawid�owa lub podwy�szona liczba p�ytek (11-13). W badaniu szpiku stwierdza si� cechy dysplazji w obr�bie linii czerwono- i p�ytkotw�rczej. Kom�rki bia�aczkowe chorych z aberracjami dotycz�cymi chromosomu 3 cz�sto wykazuj� koekspresj� antygenu CD7, charakterystycznego dla linii limfoidalnej T kom�rkowej (11). U 20% chorych z inv(3) mo�na stwierdzi� tak�e t(9;22)(q34;q11) z obecno�ci� genu fuzyjnego BCR/ABL (11).
OBS z aberracjami cytogenetycznymi dotycz�cymi chromosomu 3 charakteryzuj� si� wielolekow� oporno�ci�. Mediana czasu prze�ycia w tej grupie chorych wynosi tylko 4 miesi�ce (10-12). Dost�pne metody leczenia s� nieskuteczne, a rol� allo-HSCT trudno jest jednoznacznie oceni� ze wzgl�du na ma�� liczb� chorych. Poni�ej przedstawiamy opis przebiegu klinicznego OBS z t(3;3)(q21;q26), nieskutecznie leczonej chemioterapi� i dwukrotnym allo-HSCT od w pe�ni zgodnych dawc�w rodzinnych.
Opis przypadku
42-letnia chora zosta�a przyj�ta do Kliniki Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w pa�dzierniku 2004 roku w celu diagnostyki g��bokiej niedokrwisto�ci. W badaniu podmiotowym i przedmiotowym dominowa�y objawy zwi�zane z niedokrwisto�ci�. W morfologii krwi obwodowej stwierdzono st�enie hemoglobiny (Hb) 6,4 g%, liczb� krwinek bia�ych (WBC) 5,0 G/l, liczb� p�ytek (PLT) 312 G/l, a w rozmazie krwinek bia�ych 61% blast�w. Z innych odchyle� w badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwy�szon� aktywno�� dehydrogenazy mleczowej (LDH) 467 U/l, a w badaniach obrazowych powi�kszenie �ledziony (146 mm). Nie stwierdzono cech zaj�cia o�rodkowego uk�adu nerwowego w badaniu p�ynu m�zgowo-rdzeniowego. Na podstawie oceny mielogramu (46% blast�w), bada� cytochemicznych i immunofenotypowych ustalono rozpoznanie OBS M2 wed�ug klasyfikacji FAB/WHO. W badaniach molekularnych nie stwierdzono obecno�ci transkrypt�w AML1/ETO t(8;21) i CBFB/MYH11 inv(16). W ocenie kariotypu we wszystkich analizowanych kom�rkach stwierdzono natomiast obecno�� translokacji obejmuj�cej dwie kopie chromosomu 3 t(3;3)(q21;q26), co stratyfikowa�o chor� do grupy wysokiego ryzyka cytogenetycznego.
Pierwszy cykl leczenia indukuj�cego przeprowadzono wed�ug schematu DAF (Daunorubicyna 60 mg/m2 przez 3 dni, AraC 200 mg/m2 przez 7 dni, Fludarabina 25 mg/m2 przez 5 dni), kt�ry pozwoli� na uzyskanie cz�ciowej remisji (PR) choroby (20% blast�w w mielogramie). W drugim leczeniu indukuj�cym zastosowano Idarubicyn� 10 mg/m2 przez 3 dni, AraC 1g/m2 przez 5 dni i Vepesid 100 mg/m2 przez 5 dni, uzyskuj�c CR choroby, a nast�pnie zastosowano leczenie konsoliduj�ce wysokimi dawkami AraC (2 g/m2, co 12 godzin w dniach 1, 3 i 5). Chor� zakwalifikowano do allo-HSCT od w pe�ni zgodnej w uk�adzie HLA siostry. Transplantacj� przeprowadzono po zako�czeniu pierwszego cyklu konsoliduj�cego (18.05.2005 roku), w trakcie rozpoczynaj�cej si� wznowy choroby. Wyniki bada� dodatkowych w momencie pierwszej allo-HSCT przedstawia tabela 1. Zastosowano kondycjonowanie wed�ug schematu Bu/Cy2 (busulfan 12,8 mg/kg/dob� do�ylnie przez 4 dni i cyklofosfamid 60 mg/kg/dob� do�ylnie przez 2 dni), a w profilaktyce choroby przeszczep przeciw biorcy (aGvHD), cyklosporyn� A (CyA, w dawce 3 mg/kg od -1 doby) i metotreksat (MTX, w dawce 15 mg/m2 w +1 dobie i 10 mg/m2 w +3, +6, +11 dobie). Przetoczono 5x106/kg kom�rek CD34+. Regeneracja uk�adu krwiotw�rczego przebiega�a prawid�owo (tab. 2). Z powodu obecno�ci t(3;3) (q21q26) w badaniach cytogenetycznych w +40 dobie oraz w +70 dobie rozpocz�to odstawianie CyA, w celu nasilenia reakcji przeszczep przeciw bia�aczce (GvL). Podczas odstawiania leczenia immunosupresyjnego wyst�pi�a ostra, sk�rno-w�trobowa posta� aGvHD w stopniu II, wymagaj�ca dodatkowego leczenia immunosupresyjnego. W +80 dobie w��czono prednizon w dawce 1 mg/kg/dob�, uzyskuj�c ust�pienie objaw�w aGvHD. Leki immunosupresyjne odstawiono ca�kowicie w +140 dobie. W wyniku allo-HSCT uzyskano CR hematologiczn� i cytogenetyczn�, potwierdzon� w + 140 dobie.
Tabela 1. Podstawowe parametry hematologiczne przed pierwszym i drugim przeszczepieniem allogenicznych macierzystych kom�rek krwiotw�rczych (allo-HSCT).
ParametrPierwszy allo-HSCTDrugi allo-HSCT
Morfologia krwi:
mmWBC (G/l)
mmRBC (T/l)
mmHGB (g%)
PmmLT (G/l)

1,2
2,5
7,7
151

4,7
3,6
12,3
80
Wz�r odsetkowy krwinek bia�ych (%):
mmblasty
mmpa�ki
mmsegmenty
mmkwasoch�onne
mmlimfocyty
mmmonocyty

14
8
31
5
35
11

2
1
45
4
44
4
Odstek blast�w w szpiku28,7%19%
Badanie cytogenetyczne75% kom�rek z t(3;3)nie wykonywano
Tabela 2. Regeneracja uk�adu krwiotw�rczego po pierwszym i drugim przeszczepieniu allogenicznych macierzystych kom�rek krwiotw�rczych (allo-HSCT).
 Doba po pierwszym allo-HSCTDoba po drugim allo-HSCT
WBC > 1,0x109/l+21+17
ANC > 0,5x109/l+30+18
PLT > 20x109/l+19+57
PLT > 50x109/l+27nie osi�gn�a
Badania chimeryzmu wykonywano ilo�ciow� metod� PCR, uwzgl�dniaj�c polimorfizm w zakresie 24 marker�w (tab. 3). W +160 dobie zaobserwowano w badaniach chimeryzmu utrat� cech dawcy, a w +180 dobie stwierdzono wznow� OBS, potwierdzon� badaniem cytologicznym, immunofenotypowym i cytogenetycznym szpiku. Podj�to decyzj� o przeprowadzeniu kolejnego allo-HSCT, od drugiej w pe�ni zgodnej w uk�adzie HLA siostry i bez poprzedzaj�cej pr�by leczenia reindukuj�cego remisj�. Wyniki bada� dodatkowych w momencie drugiego allo-HSCT przedstawiono w tabeli 1. Zabieg przeprowadzono 30.11.2005 roku, po kondycjonowaniu wed�ug schematu TBI/Cy (12 Gy, w tym 6 frakcji po 2 Gy oraz cyklofosfamid 60 mg/kg/dob� do�ylnie przez 2 dni). W profilaktyce aGvHD zastosowano CyA w dawce 3 mg/kg od -1 doby i MTX w dawce 15 mg/m2 w +1 dobie i 10 mg/m2 w +3, +6, +11 dobie. Przetoczono 6,9x106/kg kom�rek CD34. Regeneracja uk�adu krwiotw�rczego przebiega�a z op�nieniem (tab. 2). Po transplantacji wyst�pi�y objawy ostrej, sk�rno-w�trobowej postaci aGvHD w stopniu II. Chora otrzymywa�a prednizon i mykofenolat mofetilu, po kt�rych uzyskano ust�pienie objaw�w aGvHD. Dawki lek�w immunosupresyjnych szybko redukowano, aby nie t�umi� reakcji GvL. Wyniki badania chimeryzmu oraz ocen� stanu choroby po drugiej allo-HSCT przedstawiono w tabeli 3. Remisj� choroby potwierdzono badaniem cytogenetycznym wykonanym w +40 dobie. Chor� wypisano do domu w +78 dobie, utrzymuj�c podawanie prednizonu w dawce 20 mg/dob�.
Tabela 3. Ocena chimeryzmu po pierwszym i drugim przeszczepieniu allogenicznych macierzystych kom�rek krwiotw�rczych (allo-HSCT).
Pierwszy allo-HSCTDrugi allo-HSCT
DobaDawca IBiorcaOcena cytogenetyczna Dawca IDawca IIBiorcaOcena cytogenetyczna
+1025,5776,43 52,9447,060,00 
+2093,436,57 0,2899,550,17 
+3095,684,32 0,0099,880,12 
+40  20% kom�rek z t(3;3)   46XX, bez t(3;3)
+50   0,0999,760,15 
+60   0,0099,740,26 
+7099,850,1525% kom�rek z t(3;3)0,0099,900,09 
+140  46 XX, bez t(3;3)    
+16098,781,79     
+18081,6018,40     
Kolejn� hematologiczn� i cytogenetyczn� wznow� OBS stwierdzono 3 miesi�ce po wykonaniu drugiej allo-HSCT. Wobec stwierdzonej oporno�ci na leczenie cytostatyczne, w tym dwukrotne leczenie mieloablacyjne wspomagane ka�dorazowo allo-HSCT od innego dawcy, nie podejmowano kolejnej pr�by reindukcji remisji. Leczenie ograniczono do post�powania objawowego. W celu kontroli narastaj�cej leukocytozy, stosowano doustnie hydroksykarbamid i 6-merkaptopurn�. Chora zmar�a 18 miesi�cy od ustalenia rozpoznania OBS z powodu progresji choroby, powik�anej wstrz�sem septycznym i niewydolno�ci� wielonarz�dow�.
Wnioski
W dost�pnym pi�miennictwie istnieje niewiele publikacji dotycz�cych leczenia chorych z OBS z t(3;3)(q21;q26). Dost�pne dane wskazuj� na z�e rokowanie, oporno�� na stosowane leczenie cytostatyczne i kr�tki czas prze�ycia chorych (8-13). Chocia� czas prze�ycia leczonej przez nas chorej by� istotnie d�u�szy i wynosi� 1,5 roku od czasu rozpoznania bia�aczki, to nale�y stwierdzi�, �e od samego pocz�tku choroba mia�a charakter progresywny, cechuj�cy si� oporno�ci� na stosowane leczenie. Pierwsz� CR uzyskano dopiero po drugim, alternatywnym cyklu chemioterapii indukuj�cej remisj�. Nawr�t choroby nast�pi� jeszcze w okresie trwania leczenia konsoliduj�cego remisj�. Kolejne okresy remisji by�y kr�tkie i wynosi�y odpowiednio 6 miesi�cy po pierwszej allo-HSCT i 3 miesi�ce po drugiej allo-HSCT. Obserwacje te potwierdzaj� niekorzystny przebieg kliniczny OBS z t(3;3)(q21;q26), niezale�nie od rodzaju chemioterapii indukuj�cej (DAF versus Idarubicyna, Ara-C, Vepesid), leczenia mieloablacyjnego (Bu/Cy2 versus TBI/Cy) i reakcji immunologicznej GvL. Wskazuje to na potrzeb� poszukiwania nowych opcji terapeutycznych dla tej grupy chorych na OBS.

*Praca zosta�a zrealizowana w ramach projekt�w zamawianych PBZ-KBN-091/P05/2003 oraz PBZ-KBN-120/P05/2004.
Pi�miennictwo
1. Schoch C., et al.: Patients with de novo acute myeloid leukaemia and complex karyotype aberrations show a poor prognosis despite intensive treatment: study of 90 patients. Br. J. Haematol. 2001; 112: 118-126.
2. Cornelissen J.J., Löwenberg B.: Role of Allogeneic Stem Cell Transplantation in Current Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Haematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005; 151-155.
3. Drobyski W.R.: The role of allogeneic transplantation in high-risk acute myelogenous leukemia. Leukemia 2004; 18:1565-1568.
4. Visani G., et al.: The prognostic value of cytogenetics in reinforced by the kind of induction/consolidation therapy in influencing the outcome of acute myeloid leukemia – analysis of 848 patients. Leukemia 2001; 15: 903-909.
5. Linker C.A.: Autologous stem cell transplantation for acute myloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2003; 31:731-738.
6. Braess J., et al.: Proliferative activity of leukaemic blasts and cytosine arabinoside pharmacodynamics are associated with cytogeneticaly defined prognostic subgroups in acute myeloid leukaemia. Br. J. Haematol. 2001; 113: 975-982.
7. Huret J.L.: inv(3)(q21q26), t(3;3)(q21;q26), ins(3;3)(q26;q21q26). Atlas Genet Cytogenet Oncol. Haematol. October 1997 URL: http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer/Anomalies/inv3.html
8. Grigg A.P., et al.: Clinical, haematological and cytogenetic features in 24 patients with structural rearrangments of the Q arm of chromosome 3. Br. J. Haematol. 1993; 83: 158-165.
9. Madahar C.J., et al.: Translocation (3;3) in a patient with thrombocytopenia and erythroid dysplasia. Cancer Genet. Cytogent 1996; 87:11-13.
10. Fonatasch C., et al.: Correlation of cytogentic findings with clinical faetures in 18 patients with inv (3)(q21;q26) or t(3;3)(q21;q26). Leukemia 1994; 8: 1318-1326.
11. Shi G., et al.: Chromosomal abnormality inv(3)(q21q26) associated with multilineage hematopoietic progenitor cells in hematopoietic malignancies. Cancer Genet. Cytogenet. 1997; 96: 58-63.
12. Jenkins R.B., et al.: Acute leukemia with abnormal thrombopoiesis and inversion of chromosome 3. Cancer Genet. Cytogenet.1989; 39:167-179.
13. Jotterand Bellomo M., et al.: Three new cases of chromosome 3 rearrangement in bands q21 and q26 with abnormal thrombopoiesis bring further evidence to the existence of a 3q21q26 syndrome. Cancer Genet. Cytogenet.1992; 59: 138-160.

otrzymano/received: 2007-01-29
zaakceptowano/accepted: 2007-05-07

Adres/address:
*Anna Ejduk
Klinika Hematologii Instytut Hematologii i Transfuzjologii
ul. Indiry Gandhi 14, 02-776 Warszawa
tel. (0-22) 349-63-34, fax: (0-22) 349-63-35
e-mail: aejduk@onet.eu
Publisher:
Patronage:

Please click on selected cover

New Medicine

Post�py Fitoterapii

Medycyna Rodzinna



Nowa Pediatria



Nowa Medycyna



Nowa Stomatologia

Copyright © Wydawnictwo Medyczne Borgis 2006-2025
Chcesz by� na bie��co? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku