© Borgis - Post�py Nauk Medycznych 4, s. 303-310
*Ma�gorzata Sobiecka
P�ucna histiocytoza z kom�rek Langerhansa
Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis
I Klinika Chor�b P�uc Instytutu Gru�licy i Chor�b P�uc w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Ku�
Streszczenie
P�ucna posta� histiocytozy z kom�rek Langerhansa (ang. pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis – PLCH) jest jedn� z chor�b �r�dmi��szowych p�uc zwi�zanych z paleniem tytoniu. Obraz histologiczny PLCH charakteryzuje si� obecno�ci� gwiazdkowatych bronchocentrycznych guzk�w z�o�onych z kom�rek Langerhansa z domieszk� innych kom�rek zapalnych, tworz�cych lu�no uformowane ziarniniaki. W zmianach guzkowych cz�sto dochodzi do tworzenia si� jamy, a nast�pnie grubo- i cienko�ciennych torbieli. PLCH jest chorob� ludzi m�odych i najcz�ciej objawia si� kaszlem i duszno�ci�. Typowymi zmianami w badaniu radiologicznym klatki piersiowej s� guzkowe i siateczkowo-guzkowe symetryczne zacienienia zajmuj�ce g�rne i �rodkowe pola p�uc z oszcz�dzeniem k�t�w przeponowo-�ebrowych. Badanie tomografii komputerowej p�uc technik� wysokiej rozdzielczo�ci (TKWR) ma du�e znaczenie diagnostyczne, typowo wykazuj�c jednoczasow� obecno�� guzk�w i zmian torbielowatych. Pewne rozpoznanie PLCH wymaga wykonania chirurgicznej biopsji p�uc. W wielu przypadkach prawdopodobne rozpoznanie mo�na ustali� w oparciu o charakterystyczny obraz kliniczny i radiologiczny.
Przebieg choroby jest cz�sto trudny do przewidzenia i obejmuje przypadki od cz�ciowej lub ca�kowitej remisji do progresji prowadz�cej do przewlek�ej niewydolno�ci oddechowej, rozwoju serca p�ucnego i zgonu. Jedynym obecnie mo�liwym leczeniem, kt�re mo�na zaproponowa� chorym na PLCH jest zaprzestanie palenia papieros�w, leczenie objawowe, a w przypadku zaawansowanej choroby przeszczepienie p�uc.
S�owa kluczowe: p�ucna histiocytoza z kom�rek Langerhansa, choroby �r�dmi��szowe zwi�zane z paleniem tytoniu, kom�rki Langerhansa, przeszczepienie p�uc
Summary
Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis (PLCH) is a smoking-related interstitial lung disease. PLCH is characterized histologically by bronchiolocentric stellate nodules composed of Langerhans’ cells admixed with other inflammatory cells, often organized as loosely formed granulomas. The nodular lesions frequently cavitate and form thick and thin-walled cysts in pulmonary parenchyma. Affected patients are typically young adults who often present with cough and dyspnoea. The characteristic radiographic features of PLCH are bilateral nodular and reticulonodular areas of opacity that predominantly involve the upper and middle lung zones with relative sparing of the costophrenic angles. High-resolution computed tomography (HRCT) has proved to be useful in the diagnosis of PLCH, showing in typical cases nodules and cysts in the same distribution. The definitive diagnosis of PLCH generally requires surgical lung biopsy. In many cases a presumptive diagnosis can often be made on the basis of a characteristic clinical presentation and radiological findings. The course of the disease is often difficult to predict, and may range from spontaneous remission to progressive respiratory failure, cor pulmonale and death. Presently, smoking cessation, supportive therapy and, in advanced cases, lung transplantation, are the only therapies, that can be offered to patients with PLCH.
Key words: pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis, smoking-related interstitial lung diseases, Langerhans’ cell, lung transplantation
Histiocytozy z kom�rek Langerhansa obejmuj� grup� bardzo heterogennych klinicznie schorze� o nieznanym pochodzeniu, kt�re charakteryzuj� si� naciekaniem zaj�tych narz�d�w przez kom�rki Langerhansa (KL), tworz�ce cz�sto razem z innymi kom�rkami zapalnymi ziarniniaki (1, 2). Zaproponowana przez Histiocyte Society w 1997 r. klasyfikacja histiocytoz wyodr�bnia w�r�d tych schorze� trzy grupy: grup� I, tj. histiocytozy z kom�rek Langerhansa, grup� II, do kt�rej nale�� histiocytozy jednoj�drzastych fagocyt�w innych ni� kom�rki Langerhansa, jak choroby Erdheim-Chester i Rosai-Dorfmana oraz grup� III, sk�adaj�c� si� ze z�o�liwych histiocytoz (3).
Grupa I schorze�, tj. histiocytozy z kom�rek Langerhansa zosta�a nast�pnie podzielona w zale�no�ci od liczby zaj�tych narz�d�w w chwili rozpoznania choroby (tab. 1) (4). Choroba, w kt�rej dochodzi do zaj�cia jednego narz�du zazwyczaj wyst�puje u m�odych doros�ych os�b i zajmuje najcz�ciej ko�ci, m�zg lub p�uca. W przesz�o�ci t� posta� histiocytozy okre�lano terminem ziarniniaka kwasoch�onnego lub histiocytozy X. W przeciwie�stwie do tej postaci, rozsiana histiocytoza z kom�rek Langerhansa o ostrym pocz�tku, zajmuj�ca liczne narz�dy (wcze�niej znana jako choroba Letterer-Siwe) rozwija si� g��wnie u ma�ych dzieci i ma stosunkowo z�e rokowanie. Mi�dzy tymi dwiema skrajnymi postaciami znajduje si� wielonarz�dowa histiocytoza z kom�rek Langerhansa (dawniej zesp� Hand-Sch�ller-Christian), cechuj�ca si� triad� objaw�w, tj. wytrzeszczem ga�ek ocznych, zmianami w ko�ciach czaszki i mocz�wk� prost�. Ta ostatnia posta� spotykana jest u starszych dzieci i nastolatk�w, i charakteryzuje si� przewlek�ym przebiegiem i korzystniejszym rokowaniem ni� posta� rozsiana (1, 2).
Izolowana p�ucna histiocytoza z kom�rek Langerhansa (ang. pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis – PLCH), wyst�puj�ca u doros�ych palaczy papieros�w, dodatkowo zosta�a wyodr�bniona jako odmiana histiocytozy, r�ni�ca si� od ci�kiego i �miertelnego zaj�cia p�uc w przebiegu wielonarz�dowych postaci tej choroby. Ta posta� histiocytozy, zaliczana do �r�dmi��szowych chor�b p�uc zwi�zanych z paleniem tytoniu, zosta�a uznana za osobn� jednostk� chorobow� ze wzgl�du na pewne odmienne cechy epidemiologiczne, patogenetyczne i kliniczne, i zostanie szerzej om�wiona w tym artykule.
Tabela 1. Uproszczona klasyfikacja histiocytozy z kom�rek Langerhansa u doros�ych (4).
Choroba z zaj�ciem jednego narz�duChoroba wielouk�adowa
P�uca (izolowana posta� > 85% przypadk�w zaj�cia p�uc)Choroba wielonarz�dowa z zaj�ciem p�uc (5-15% przypadk�w zaj�cia p�uc)
Ko�ciChoroba wielonarz�dowa bez zaj�cia p�uc
Sk�raWielonarz�dowe nacieki histiocytarne
Przysadka m�zgowa
W�z�y ch�onne
Inne narz�dy: tarczyca, w�troba, �ledziona, m�zg
EPIDEMIOLOGIA
P�ucna histiocytoza z kom�rek Langerhansa jest rzadk� chorob�, wyst�puj�c� prawie wy��cznie u palaczy papieros�w. Dok�adne dane epidemiologiczne, dotycz�ce zapadalno�ci i cz�sto�ci wyst�powania nie s� znane wobec cz�sto bezobjawowego przebiegu schorzenia czy jego samoistnej remisji. We wcze�niejszych grupach, obejmuj�cych > 500 chorych na rozsiane �r�dmi��szowe choroby p�uc, u kt�rych wykonano diagnostyczn� biopsj� otwart� p�uc, rozpoznanie PLCH postawiono u mniej ni� 5% pacjent�w (4, 5). Na podstawie prospektywnego badania, kt�re swoim zasi�giem obj�o 20 o�rodk�w pulmonologicznych w Belgii, w�r�d 360 chorych na �r�dmi��szowe choroby p�uc histiocytoz� z kom�rek Langerhansa stwierdzono u 3% z nich (5). Natomiast w badaniu opieraj�cym si� na analizie rozpozna�, z jakimi wypisywano pacjent�w z ponad 200-��kowych szpitali w Japonii wykryto 160 przypadk�w PLCH w ci�gu 1 roku, co pozwoli�o na oszacowanie chorobowo�ci na poziomie 0,27/100 000 w�r�d m�czyzn oraz 0,07/100 000 w�r�d kobiet (6).
Nie s� znane �adne genetyczne czynniki predysponuj�ce do rozwoju PLCH i jak dotychczas nie opisano rodzinnego wyst�powania choroby u doros�ych. Chocia� PLCH rzadko wyst�puje w�r�d os�b rasy czarnej, nie istniej� dok�adne dane epidemiologiczne odno�nie r�nic w cz�sto�ci wyst�powania schorzenia w zale�no�ci od rasy (2, 5).
PLCH najcz�ciej rozwija si� u m�odych doros�ych os�b, ze szczytem zachorowa� mi�dzy 20.-40. rokiem �ycia, ale mo�e wyst�pi� w ka�dym wieku (7, 8). Pocz�tkowo opisywano zdecydowan� przewag� m�czyzn w�r�d chorych na PLCH, jednak p�niejsze doniesienia wskazywa�y na por�wnywaln� cz�sto�� wyst�powania choroby u oby p�ci, a nawet niewielk� przewag� kobiet. Takie rozbie�no�ci najprawdopodobniej odzwierciedlaj� zmieniaj�ce si� w czasie nawyki odno�nie palenia papieros�w. Uderzaj�c� obserwacj� epidemiologiczn� bowiem jest fakt, �e 90-100% chorych na PLCH doros�ych to palacze papieros�w, cz�sto pal�cy > 20 papieros�w dziennie (5, 7, 8).
PATOGENEZA
Pomimo silnego zwi�zku PLCH z paleniem papieros�w, etiologia tej choroby nadal pozostaje nieznana. Post�p w badaniach nad kom�rkami Langerhansa (KL) i innymi kom�rkami dendrytycznymi poszerzy� nasz� wiedz� na temat tej zagadkowej choroby. Sugeruje si� obecnie, �e PLCH jest wynikiem niekontrolowanej odpowiedzi immunologicznej na nieznany zewn�trzpochodny antygen, w kt�rej kom�rki Langerhansa mog� s�u�y� jako kom�rki pomocnicze, aktywuj�ce limfocyty T (2). Istnieje wiele hipotez, pr�buj�cych wyja�ni� zwi�zek mi�dzy paleniem papieros�w i PLCH. Sk�adniki dymu tytoniowego dzia�aj� jak obcy antygen w obwodowych drogach oddechowych, indukuj�c wzrost liczby kom�rek Langerhansa zar�wno w nab�onku dr�g oddechowych, jak i p�cherzyk�w p�ucnych zdrowych palaczy papieros�w. Kom�rki Langerhansa s� zr�nicowanymi kom�rkami linii monocytowo-makrofagowej, kt�rych g��wnym zadaniem jest prezentacja antygen�w i inicjowanie odpowiedzi immunologicznej. Powstaj� w szpiku, sk�d migruj� do sk�ry, nab�onk�w przewodu pokarmowego, uk�adu oddechowego oraz dr�g rodnych. Kom�rkami pierwotnymi s� dla nich krwiotw�rcze kom�rki macierzyste (CD34), kt�re s� r�wnie� prekursorami makrofag�w (1, 2). Makrofagi p�cherzykowe u palaczy papieros�w mog� by� aktywowane przez sk�adniki dymu tytoniowego, prowadz�c do uwalniania czynnik�w chemotaktycznych i w konsekwencji wzrostu monocyt�w krwi obwodowej w p�ucach.
Lokalnie wytwarzane cytokiny, jak czynnik martwicy guza α (TNF-α) i czynnik stymuluj�cy kolonie granulocyt�w/makrofag�w (GM-CSF) maj� prawdopodobnie kluczow� rol� w rekrutacji kom�rek Langerhansa do p�uc oraz wykazuj� zdolno�� pobudzenia proliferacji ich prekursor�w (1).
Dym tytoniowy pobudza kom�rki neuroendokrynne p�uc do uwalniania peptyd�w bombezynopodobnych, kt�re z kolei pobudzaj� makrofagi p�cherzyk�w p�ucnych do uwalniania licznych cytokin, g��wnie TNF-α i TGF-β, prowadz�c do uszkodzenia p�uc i stymulacji wzrostu p�ucnych fibroblast�w, a nast�pnie w��knienia p�uc (4). W patogenezie PLCH bierze udzia� tak�e sk�adnik dymu nikotynowego, tzw. glikoproteina nikotynowa, kt�ra ma dzia�anie immunostymuluj�ce i indukuje r�nicowanie limfocyt�w i produkcj� limfokin. Limfocyty pochodz�ce od chorych na PLCH nieprawid�owo reaguj� w odpowiedzi na glikoprotein� nikotynow�, bowiem zmniejszona jest ich proliferacja, jak r�wnie� uwalnianie niekt�rych cytokin, zw�aszcza interleukiny 2. Natomiast wzgl�dny brak interleukiny 2 m�g�by prowadzi� do miejscowej proliferacji kom�rek Langerhansa w p�ucach, jako �e hamuje ona proliferacj� histiocyt�w (2). Inna koncepcja t�umacz�ca patogenez� PLCH podnosi znaczenie kr���cych kompleks�w immunologicznych utworzonych z przeciwcia� skierowanych przeciwko antygenom zawartym w tytoniu. W jednym z bada� stwierdzono podwy�szone st�enie kr���cych kompleks�w immunologicznych u wi�kszo�ci chorych na PLCH. Zmienione kom�rki nab�onka oddechowego mog�yby by� celem odpowiedzi immunologicznej zainicjowanej przez kom�rki Langerhansa (2). Ta hipoteza mog�aby wyt�umaczy� oko�ooskrzelikowe rozmieszczenie zmian w PLCH, jej wyst�powanie u chorych poddawanych ekspozycji na dym tytoniowy (znana przyczyna hiperplazji oko�ooskrzelikowej), jak r�wnie� wyst�powanie choroby u os�b niepal�cych, u kt�rych mog�oby doj�� do zaburze� oko�ooskrzelikowych w wyniku ekspozycji na inne substancje. Jednak w patogenezie PLCH musz� uczestniczy� tak�e inne czynniki, genetyczne i/lub �rodowiskowe, jako �e choroba wyst�puje bardzo rzadko i rozwija si� u niewielkiego odsetka os�b pal�cych (5).
Pomimo podobie�stwa w badaniu histologicznym zmian wyst�puj�cych w postaciach rozsianych i ograniczonych do jednego narz�du, nadal nie jest jasne, czy za ich powstanie odpowiadaj� podobne mechanizmy. Kluczowym pytaniem pozostaje, czy histiocytoza z kom�rek Langerhansa jest wynikiem procesu nowotworowego czy reaktywnego w odpowiedzi na jeszcze niezidentyfikowany bodziec. Cho� stwierdzono monoklonalne pochodzenie kom�rek Langerhansa w zmianach chorobowych od chorych z r�nym obrazem klinicznym choroby, to jednak inne badania wskazuj� na poliklonaln� proliferacj� tych kom�rek w p�ucach u chorych na PLCH (9). Przeciwko koncepcji z�o�liwej, nowotworowej proliferacji kom�rek Langerhansa u chorych na PLCH przemawiaj� m.in. spontaniczna regresja zmian u cz�ci chorych, izolowane zaj�cie p�uc w wi�kszo�ci przypadk�w, oko�ooskrzelikowa dystrybucja zmian guzkowych, nieobecno�� kom�rek Langerhansa w zmianach w p�nych stadiach choroby, niezwykle rzadko spotykana atypia kom�rkowa i niski wska�nik replikacji kom�rek Langerhansa w ziarniniakach (2). Ograniczona do p�uc posta� choroby wydaje si� by� zatem pierwotnie reaktywnym procesem z niez�o�liw� poliklonaln� proliferacj� kom�rek Langerhansa w odpowiedzi na jeden lub kilka nieznanych czynnik�w.
OBRAZ KLINICZNY
PLCH mo�e rozpocz�� si� w r�ny spos�b. Pomimo wyst�powania zmian rozsianych w p�ucach, objawy ze strony uk�adu oddechowego mog� by� nik�e lub w og�le nie wyst�powa�, a chorzy cz�sto pocz�tkowo wi��� je z na�ogiem palenia. Odst�p czasu mi�dzy wyst�pieniem pierwszych objaw�w choroby a ustaleniem rozpoznania jest bardzo r�ny, ale �rednio wynosi oko�o 6 miesi�cy (5). W oko�o 25% przypadk�w choroba wykrywana jest przypadkowo w oparciu o rutynowo wykonany radiogram klatki piersiowej, a chorzy nie maj� �adnych objaw�w. U blisko dw�ch trzecich pacjent�w choroba rozpoczyna si� objawami ze strony uk�adu oddechowego, najcz�ciej suchym, m�cz�cym kaszlem i rzadziej duszno�ci� wysi�kow�, kt�re mog� wsp�wyst�powa� z objawami og�lnoustrojowymi (os�abieniem, gor�czk�, potami nocnymi, utrat� masy cia�a). Wyst�pienie samoistnej odmy op�ucnej jako pierwszej manifestacji choroby doprowadza do ustalenia rozpoznania w oko�o 10-20% przypadk�w (2, 5). Do innych znacznie rzadszych objaw�w wyst�puj�cych przed rozpoznaniem PLCH nale�� dolegliwo�ci b�lowe w klatce piersiowej, zwi�zane ze zmianami w �ebrach oraz �wisty.
PLCH doros�ych jest zazwyczaj chorob� zajmuj�c� pojedynczy narz�d i w przewa�aj�cej wi�kszo�ci przypadk�w nie wyst�puj� zmiany sugeruj�ce zaj�cie innego uk�adu. Natomiast w przypadku dodatkowej pozap�ucnej lokalizacji najcz�ciej wyst�puj� zmiany w ko�ciach (< 20% chorych), przysadce m�zgowej, objawiaj�ce si� wielomoczem i nadmiernym pragnieniem (ok. 5% chorych) oraz na sk�rze (5).
Badanie fizykalne u chorych na PLCH, u kt�rych nie dosz�o do wyst�pienia odmy samoistnej, zaj�cia �eber czy sk�ry jest prawid�owe. Palce pa�eczkowate wyst�puj� rzadko, podczas gdy cechy nadci�nienia p�ucnego i serca p�ucnego odzwierciedlaj� zaawansowan� chorob� (1).
Zaawansowana PLCH wi��e si� z obecno�ci� nadci�nienia p�ucnego, kt�re cz�sto jest ci�sze, ni� to obserwowane u chorych na por�wnywalne pod wzgl�dem zaawansowania rozsiane choroby p�uc. Wydaje si�, �e za to zjawisko mo�e by� odpowiedzialne bezpo�rednie zaj�cie p�ucnych t�tniczek i �y�ek przez proces chorobowy (10).
OBRAZ RADIOLOGICZNY
Klasyczny radiogram klatki piersiowej jest na og� nieprawid�owy u chorych na PLCH. Najcz�ciej opisywanymi zmianami we wczesnej fazie PLCH s� obustronne, symetryczne zmiany rozsiane o charakterze drobnych guzk�w i siateczki, zlokalizowane g��wnie w polach g�rnych i �rodkowych p�uc (ryc. 1). Cz�sto obserwuje si� zaoszcz�dzenie k�t�w przeponowo-�ebrowych, co uwa�a si� za korzystny czynnik rokowniczy (1, 4, 5). W p�niejszych stadiach choroby zmiany drobnoguzkowe staj� si� mniej liczne, natomiast dominowa� zaczynaj� zmiany torbielowate. W przeciwie�stwie do wi�kszo�ci chor�b �r�dmi��szowych p�uc, obj�to�� p�uc u chorych na PLCH oceniana w badaniu radiologicznym klatki piersiowej pozostaje w normie lub mo�e by� zwi�kszona (5). W badaniu radiologicznym klatki piersiowej mo�e tak�e by� widoczna odma op�ucnowa lub zmiany w �ebrach. W nielicznych przypadkach radiogram klatki piersiowej jest prawid�owy (< 10% chorych w pierwszych doniesieniach) (5).
Ryc. 1. Radiogram klatki piersiowej kobiety chorej na p�ucn� histiocytoz� z kom�rek Langerhansa. Widoczne obustronnie zmiany rozsiane pod postaci� drobnych pasemkowatych zacienie� z przeja�nieniami, g��wnie w polach �rodkowych i g�rnych.
Badanie komputerowe p�uc technik� wysokiej rozdzielczo�ci (TKWR) ma bardzo du�e znaczenie w diagnostyce PLCH i powinno zosta� wykonane u ka�dego pacjenta, u kt�rego ta choroba jest podejrzewana. Badanie TKWR jest badaniem czulszym ni� konwencjonalne radiogramy klatki piersiowej w wykrywaniu zmian torbielowatych i drobnoguzkowych, a zw�aszcza guzk�w z tworzeniem si� jamy (ryc. 2 a, b). Jednoczasowa obecno�� drobnych s�abo odgraniczonych guzk�w i cienko�ciennych torbielek, zlokalizowanych g��wnie w p�atach g�rnych i �rodkowym, na og� przemawia za rozpoznaniem PLCH, poniewa� takie zestawienie zmian na og� nie jest spotykane w innych jednostkach chorobowych (2, 4). W miar� post�pu choroby dominuj�cymi zmianami w obrazie TKWR staj� si� r�nej wielko�ci torbielki, na og� o �rednicy poni�ej 1 cm, pojedyncze lub zlewaj�ce si�, czasami przypominaj�ce rozedm� �r�dzrazikow� (5). Wieloletnie badania, w kt�rych wykonywano kilkakrotnie badanie TKWR u jednego pacjenta, wykaza�y, �e zmiany radiologiczne obserwowane w PLCH maj� swoj� okre�lon� sekwencj� w czasie – od guzk�w poprzez guzki z tworzeniem si� jamy, grubo�cienne torbiele, a� do cienko�ciennych torbielek. Na podstawie wieloletnich obserwacji wiadomo tak�e, �e zmiany drobnoguzkowe i guzki z jam� mog� ust�pi�, natomiast grubo- i cienko�cienne torbielki na og� pozostaj� i mog� z czasem si� powi�ksza� (2, 5).
Ryc. 2 a. Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczo�ci, w kt�rej uwidoczniono w obu p�ucach r�nokszta�tne przestrzenie powietrzne, zlewaj�ce si� ze sob�, najliczniejsze w g�rnych i �rodkowych partiach p�uc.
b. Zwraca uwag� zaoszcz�dzenie dolnych partii p�uc.
Innymi, rzadziej obserwowanymi zmianami w badaniu TKWR u chorych na PLCH s� obszary matowej szyby czy linijne zag�szczenia, jak r�wnie� bulle rozedmowe, rozwijaj�ce si� jako wynik nara�enia na dym tytoniowy (5). Ponadto badanie TKWR pozwala na uwidocznienie zmian �r�dmi��szowych u chorych, u kt�rych klasyczny radiogram by� oceniony jako prawid�owy, jak r�wnie� pozwala na wyb�r miejsca do biopsji p�uc, gdy konieczne jest histopatologiczne potwierdzenie rozpoznania (2).
BADANIA CZYNNO�CIOWE UK�ADU ODDECHOWEGO
Wyniki bada� czynno�ciowych uk�adu oddechowego w PLCH s� bardzo r�ne, bowiem zale�� zar�wno od dominuj�cego rodzaju zaburze� anatomicznych, d�ugo�ci trwania choroby, jak te� od dodatkowych powik�a� (np. wyst�pienia odmy op�ucnowej) i w mniejszo�ci przypadk�w bywaj� prawid�owe (ok. 10% chorych) (5). Najcz�ciej obserwowanym zaburzeniem jest upo�ledzenie zdolno�ci dyfuzji dla tlenku w�gla (diffusing lung capacity for carbon monoxide – DLCO), kt�re obserwuje si� u ok. 60-90% chorych na PLCH (2). Na podstawie przeprowadzonych bada� wysuni�to przypuszczenie, �e cz�sto�� wyst�powania zaburze� DLCO u chorych na PLCH mo�e wynika� z zaj�cia przez proces zapalny naczy� p�ucnych ze zniszczeniem w�o�niczek p�ucnych (11). U wi�kszo�ci pacjent�w wyst�puj� zaburzenia wentylacji o charakterze obturacji. Do innych typowych dla PLCH zaburze� w badaniach czynno�ciowych uk�adu oddechowego nale�y kombinacja niskiej pojemno�ci �yciowej (vital capacity – VC), �agodnego zwi�kszenia ca�kowitej pojemno�ci �yciowej (total lung capacity – TLC) i wzrost obj�to�ci zalegaj�cej (residual volume – RV) (5).
Badanie gazometryczne w spoczynku jest prawid�owe przez d�ugi czas, natomiast mo�na w�wczas obserwowa� zwi�kszony gradient p�cherzykowo-w�o�niczkowy i hipoksemi� w czasie wysi�ku fizycznego.
Wykazano, �e rozleg�o�� zaburze� obserwowanych w badaniu TKWR dobrze koreluje z zaburzeniami DLCO (12).
ROZPOZNANIE
Podejrzenie PLCH powinno zosta� wysuni�te u ka�dego doros�ego pacjenta pal�cego papierosy, u kt�rego w badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono obecno�� zmian rozsianych o dominuj�cej lokalizacji w polach g�rnych i �rodkowych p�uc, zw�aszcza gdy tym zmianom towarzysz� niewielkie objawy ze strony uk�adu oddechowego i wyst�puje upo�ledzenie DLCO. Pozap�ucna lokalizacja choroby (sk�ra, ko�ci, przysadka), nawracaj�ce odmy op�ucnowe czy charakterystyczny obraz w badaniu TKWR p�uc (jednoczasowa obecno�� guzk�w i torbielek) czyni� rozpoznanie bardzo prawdopodobnym (2). Obraz drzewa oskrzelowego w badaniu bronchofiberoskopowym u chorych na PLCH jest na og� prawid�owy lub mog� by� obecne niespecyficzne zmiany zapalne, wyst�puj�ce u palaczy papieros�w.
Biopsja b�ony �luzowej oskrzeli nie jest pomocna w ustaleniu rozpoznania. W p�ynie z p�ukania oskrzelowo-p�cherzykowego (bronchoalveolar lavage fluid – BALF) stwierdza si� na og� zwi�kszon� liczb� kom�rek (cz�sto powy�ej 1 x 106 kom�rek/ml), spowodowan� wzrostem liczby makrofag�w, podobnie jak u zdrowych pal�cych os�b. Nieliczni niepal�cy pacjenci z PLCH maj� na og� prawid�ow� liczb� i odsetek makrofag�w w BALF. Zazwyczaj stwierdza si� tak�e wzrost liczby granulocyt�w oboj�tnoch�onnych i kwasoch�onnych powy�ej poziomu spotykanego u palaczy papieros�w, jednak nie jest to objaw charakterystyczny dla PLCH (5).
Badanie p�ynu z p�ukania oskrzelowo-p�cherzykowego mo�e by� pomocne w ustaleniu rozpoznania PLCH poprzez identyfikacj� kom�rek Langerhansa w mikroskopie elektronowym b�d� za pomoc� przeciwcia� monoklonalnych przeciwko ich antygenowi powierzchniowemu CD1a, jednak tylko u nielicznych pacjent�w. Zwi�kszony odsetek kom�rek Langerhansa w BALF jest tak�e stwierdzany u zdrowych pal�cych os�b (do 3% KL) oraz w innych chorobach �r�dmi��szowych p�uc, zw�aszcza samoistnym w��knieniu p�uc (do 4% KL). Rozpoznanie PLCH staje si� bardzo prawdopodobne, gdy odsetek kom�rek Langerhansa przekroczy 5% (badanie o du�ej swoisto�ci, ale ma�ej czu�o�ci < 25%) (2, 4, 5, 13).
W niekt�rych przypadkach mo�na potwierdzi� rozpoznanie PLCH w bioptatach uzyskanych w wyniku przezoskrzelowej biopsji p�uc, jednak odsetek rozpozna� uzyskanych t� metod� jest stosunkowo niski i wynosi od 10 do 40%, co spowodowane jest ogniskowym rozmieszczeniem zmian chorobowych w p�ucach. Ponadto u chorych na PLCH z obecno�ci� zmian torbielowatych istnieje wi�ksze ni� u innych chorych na choroby �r�dmi��szowe p�uc ryzyko jatrogennej odmy op�ucnowej (2, 7).
Ustalenie pewnego histopatologicznego rozpoznania PLCH wymaga na og� wykonania chirurgicznej biopsji p�uca, kt�ra pozwala na pobranie stosunkowo du�ych fragment�w tkanki p�ucnej z kilku miejsc. Badanie TKWR, jak wspomniano wcze�niej, ma du�e znaczenie przy wyborze w�a�ciwego miejsca do biopsji p�uc (1, 7).
W wielu przypadkach prawdopodobne rozpoznanie PLCH mo�e zosta� ustalone bez potwierdzenia histopatologicznego, a decyzja o biopsji p�uc mo�e by� rozwa�ona indywidualnie w odniesieniu do konkretnego pacjenta. Biopsj� p�uc na og� wykonuje si� u chorych z odm� op�ucnow�, wymagaj�c� chirurgicznej interwencji, u kobiet z rozsianymi torbielowatymi zmianami (w celu wykluczenia limfangioleiomiomatozy), u objawowych pacjent�w z dominuj�cymi zmianami o charakterze guzk�w, kt�rzy prawdopodobnie b�d� wymagali leczenia kortykosteroidami oraz u pacjent�w z nietypowym obrazem choroby (4, 5). Przeciwnie otwarta biopsja p�uca zazwyczaj nie jest konieczna u chorych, u kt�rych w badaniu TKWR stwierdza si� zmiany guzkowe, guzki z jam� w s�siedztwie grubo- i cienko�ciennych torbielek, zw�aszcza, gdy nie maj� oni �adnych dolegliwo�ci i b�d� obserwowani bez leczenia. Podobnie otwarta biopsja p�uc nie jest wskazana w przypadkach z zaawansowanymi, rozleg�ymi zmianami torbielowatymi lub o charakterze uszkodzenia i przebudowy mi��szu p�ucnego ze wzgl�du na du�e ryzyko zabiegu (2).
Obraz histopatologiczny
Rozpoznanie PLCH w badaniu histopatologicznym opiera si� na stwierdzeniu obecno�ci ziarniniak�w zawieraj�cych kom�rki Langerhansa, zlokalizowanych w �cianie dystalnych oskrzelik�w. Opr�cz kom�rek Langerhansa w tworzeniu ziarniniak�w bior� udzia� inne kom�rki zapalne, jak limfocyty, granulocyty kwasoch�onne, makrofagi, fibroblasty (2, 5).
W mikroskopie �wietlnym kom�rki Langerhansa charakteryzuj� si� blad�, s�abo wysycan�, kwasoch�onn� cytoplazm� i nieregularnym, pofa�dowanym j�drem kom�rkowym. Identyfikacja tych kom�rek powinna by� potwierdzona w oparciu o barwienie immunocytochemiczne z monoklonalnym przeciwcia�em anty-CD1a, skierowanym przeciwko specyficznemu dla kom�rek Langerhansa markerowi powierzchniowemu lub na podstawie obecno�ci tzw. ziarnisto�ci Birbecka, widocznych w mikroskopie elektronowym jako wyd�u�one, niekiedy z p�cherzykowatym zgrubieniem na jednym z ko�c�w twor�w wewn�trzkom�rkowych, przypominaj�cych kszta�tem rakiet� tenisow� (2). Zastosowanie przeciwcia� przeciwko langerynie, przezb�onowej glikoproteinie powierzchni kom�rek, kt�ra odgrywa kluczow� rol� w tworzeniu ziarnisto�ci Birbecka mo�e zast�pi� identyfikacj� kom�rek Langerhansa w mikroskopie elektronowym (2).
W badaniu histopatologicznym zmiany w PLCH o charakterze s�abo odgraniczonych ziarniniak�w, z�o�onych z kom�rek Langerhansa i innych kom�rek zapalnych, zlokalizowane s� g��wnie wok� oskrzelik�w ko�cowych b�d� oddechowych. Maj� nieregularne granice i s� rozproszone w ca�ych p�ucach w�r�d prawid�owego mi��szu p�uc. W s�siaduj�cych z ziarniniakami p�cherzykach p�ucnych cz�sto dochodzi do nagromadzenia makrofag�w p�cherzykowych, co mo�e mylnie sugerowa� rozpoznanie z�uszczaj�cego �r�dmi��szowego zapalenia p�uc. W pocz�tkowej fazie choroby ziarniniaki z�o�one s� z du�ej liczby kom�rek Langerhansa i limfocyt�w, jak r�wnie� granulocyt�w kwasoch�onnych, granulocyt�w oboj�tnoch�onnych, fibroblast�w i wieloj�drowych kom�rek olbrzymich. W miar� progresji choroby zmiany staj� si� wi�ksze, natomiast zmniejsza si� ilo�� kom�rek Langerhansa, kt�re zast�powane s� przez inne kom�rki, zw�aszcza granulocyty kwasoch�onne i makrofagi. W kolejnym etapie dochodzi do w��knienia ziarniniak�w i tworzenia si� zmian torbielowatych, w kt�rych nie stwierdza si� ju� obecno�ci kom�rek Langerhansa (1, 2, 4).
PRZEBIEG I ROKOWANIE
Przebieg PLCH jest bardzo zmienny i na og� trudny do przewidzenia u danego pacjenta. W badaniu kohortowym 102 chorych na potwierdzon� badaniem histopatologicznym PLCH mediana prze�ycia wynios�a 12,5 roku od rozpoznania, co stanowi�o istotnie gorszy wynik od przewidywanego prze�ycia w populacji og�lnej (7). W oko�o 50% przypadk�w obserwuje si� korzystny przebieg kliniczny z cz�ciow� lub ca�kowit� regresj� zmian w badaniu radiologicznym, samoistnie lub w czasie leczenia glikokortykosteroidami (5). Natomiast w przybli�eniu 10 do 20% chorych ma niekorzystny, szybko post�puj�cy przebieg choroby z nawracaj�cymi odmami op�ucnowymi i post�puj�c� niewydolno�ci� oddechow�, prowadz�c� do rozwoju serca p�ucnego. Z kolei u 30-40% pacjent�w wyst�puj� sta�e dolegliwo�ci o zmiennym nasileniu, a w badaniach radiologicznych obserwowana jest konwersja zmian guzkowych w grubo- i kolejno cienko�cienne torbielki, kt�re pozostaj� stabilne w czasie (5).
Za niekorzystne rokowniczo uwa�ane s� nast�puj�ce czynniki: pocz�tek choroby w bardzo m�odym lub podesz�ym wieku, utrzymywanie si� objaw�w og�lnoustrojowych, nawracaj�ce odmy op�ucnowe, wsp�istnienie zmian poza p�ucami (z wyj�tkiem ko�ci), rozleg�e zmiany torbielowate w TKWR, du�e zaburzenia w badaniach czynno�ciowych uk�adu oddechowego (zw�aszcza niska FEV1 i wska�nik FEV1/FVC) oraz ci�kie nadci�nienie p�ucne (1, 2). W�r�d chorych na PLCH opisywano tak�e zwi�kszone ryzyko zachorowania na nowotwory z�o�liwe, m.in. ch�oniaki i raka p�uca (4).
Na podstawie dost�pnych danych uwa�a si�, �e ci��a nie wp�ywa niekorzystnie na przebieg PLCH u wi�kszo�ci chorych. W przypadku zmian pozap�ucnych opisywano w czasie ci��y zaostrzenie mocz�wki prostej, zwi�zanej z histiocytoz� z kom�rek Langerhansa (5).
LECZENIE
Ocena skuteczno�ci leczenia stosowanego w PLCH jest trudna z powodu rzadkiego wyst�powania tego schorzenia, cz�stego wyst�powania samoistnych remisji lub wieloletniego stabilnego przebiegu choroby bez leczenia (5). Dotychczas nie przeprowadzono �adnego randomizowanego badania dotycz�cego leczenia PLCH u doros�ych. Dane dotycz�ce skuteczno�ci stosowanego leczenia pochodz� z bada� obserwacyjnych, opis�w przypadk�w i opinii ekspert�w.
Zaprzestanie palenia papieros�w
PLCH zaliczana jest do chor�b �r�dmi��szowych zwi�zanych z paleniem papieros�w, jako �e z danych epidemiologicznych wynika, �e ponad 90% chorych stanowi� palacze papieros�w, a ponadto liczne hipotezy dotycz�ce patogenezy choroby uwzgl�dniaj� wp�yw dymu nikotynowego na jej rozw�j. Istniej� pojedyncze doniesienia sugeruj�ce, �e samo zaprzestanie palenia papieros�w mo�e doprowadzi� do znacz�cej poprawy lub ust�pienia zmian (14). Z drugiej strony jednak tak�e opisywano progresj� lub nawr�t choroby pomimo porzucenia tego na�ogu przez pacjent�w (1). Z uwagi na mo�liwo�� korzystnego wp�ywu na przebieg PLCH, opr�cz szeroko poj�tych zdrowotnych korzy�ci zalecanie zaprzestania palenia papieros�w stanowi zatem pierwsz� najwa�niejsz� interwencj� medyczn� w tym schorzeniu.
Glikokortykosteroidy
Glikokortykosteroidy s� powszechnie stosowane w leczeniu chorych na PLCH, pomimo braku danych opartych na dowodach na temat ich skuteczno�ci. W badaniu oceniaj�cym efekty leczenia kortykosteroidami u 42 chorych na PLCH potwierdzon� badaniem histopatologicznym wykazano, �e u wi�kszo�ci leczonych pacjent�w stwierdzono popraw� lub stabilizacj� w oparciu o ocen� kliniczn� i radiologiczn�, chocia� nie wykazano korzystnego wp�ywu leczenia na badania czynno�ciowe uk�adu oddechowego (15). W innych doniesieniach z kolei sugerowano wi�ksze prawdopodobie�stwo pogorszenia ni� poprawy w�r�d chorych na PLCH leczonych kortykosteroidami (1).
W opinii ekspert�w zajmuj�cych si� chorymi na PLCH leczenie glikokortykosteroidami powinno by� zarezerwowane dla chorych, u kt�rych obecne s� objawy, a w badaniu TKWR dominuj� zmiany o charakterze guzk�w. Zazwyczaj stosowanym lekiem jest prednizon w dawce pocz�tkowej 0,5 do 1 mg/kg m.c./dob� stopniowo zmniejszanej w ci�gu 12 miesi�cy (4, 5).
Leki cytotoksyczne
Wi�kszo�� danych dotycz�cych stosowania lek�w cytotoksycznych, wskazuj�cych na popraw� lub remisj� choroby pochodzi z bada� na dzieciach z postaci� wielonarz�dow� histiocytozy z kom�rek Langerhansa. Istniej� jedynie pojedyncze doniesienia (opisy pojedynczych lub kilku przypadk�w) sugeruj�ce korzystny wp�yw leczenia cytostatykami wielonarz�dowej histiocytozy z kom�rek Langerhansa z zaj�ciem p�uc u doros�ych. Najcz�ciej stosowanymi lekami s� winblastyna, cyklofosfamid, metotreksat, cladribina i etopozyd (1, 2).
Pleurodeza i przeszczepienie p�uc
Odma op�ucnowa mo�e by� pierwszym objawem choroby u oko�o 20% chorych na PLCH. Wobec cz�stych nawrot�w odmy po tej samej stronie w przypadku leczenia drena�em op�ucnej zaleca si� na og� wykonanie pleurodezy. Podobnie jak w przypadku chorych na LAM, wykonanie pleurodezy nie dyskwalifikuje chorych z przeszczepienia p�uc (1).
W przypadku zaawansowanej choroby, kiedy dochodzi do rozwoju niewydolno�ci oddechowej, jedyn� mo�liwo�ci� leczenia pozostaje transplantacja p�uc. Cz�sto rozw�j ci�kiego nadci�nienia p�ucnego u chorych na PLCH jest wskazaniem do transplantacji wobec znacznie zwi�kszonego ryzyka zgonu. Wykonywane s� zar�wno przeszczepienia pojedynczego p�uca, jak i obu p�uc, a odleg�e wyniki s� zbli�one do tych uzyskiwanych u chorych na inne �r�dmi��szowe choroby p�uc. Na podstawie badania ankietowego stwierdzono, �e odsetek pi�cioletnich prze�y� po przeszczepieniu p�uc u chorych na PLCH wynosi 57,2%, a dziesi�cioletnich – 53,7%. W oko�o 20% mo�liwy jest nawr�t choroby w przeszczepionym p�ucu, zw�aszcza u chorych ze zmianami pozap�ucnymi, jednak nie mia�o to wp�ywu na prze�ycie (16).
Pi�miennictwo
1. Jouvet SC, Hwang D, Downey GP: Rare lung diseases III: Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Can Respir J 2010; 17 (3): e55-e62.
2. Harari S, Caminati A: Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Eur Respir Mon 2009; 46: 155-175.
3. Favara BE, Feller AC, Pauli M et al.: Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol 1997; 29: 157-66.
4. Vassallo R, Ryu JH, Colby TV et al.: Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. N Engel J Med 2000; 342: 1969-78.
5. Tazi A: Adult pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Eur Respir J 2006; 27: 1272-85.
6. Watanabe R, Tatsumi K, Hashimoto S et al.: Clinico-epidemiological features of pulmonary histiocytosis X. Intern Med 2001; 40: 998-1003.
7. Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR et al.: Clinical outcomes of pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis in adults. N Engel J Med 2002; 346: 484-90.
8. Sobiecka M, Weso�owski S, Ku� J: W�asne do�wiadczenia w rozpoznawaniu i leczeniu p�ucnej postaci ziarniniakowato�ci kom�rek Langerhansa. Pol Merkur Lek 2001; 10: 416-20.
9. Yousem SA, Colby TV, Chen Y-Y et al.: Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Molecular analysis of clonality. Am J Surg Pathol 2001; 25 (5): 630-636.
10. Chaowalit N, Pellikka A, Decker PA et al.: Echocardiographic and clinical characteristics of pulmonary hypertension complicating pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Mayo Clin Proc 2004; 79 (10): 1269-75.
11. Crausman RS, Jennings CA, Tuder RM et al.: Pulmonary histiocytosis X: pulmonary function and exercise pathophysiology. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 426-435.
12. Moore AD, Godwin JD, Muller NL et al.: Pulmonary histiocytosis X: comparison of radiographic and CT findings. Radiology 1989; 172: 249-254.
13. Takizawa Y, Taniuchni N, Ghazizadeh M et al.: Bronchoalveolar lavage fluid analysis provides diagnostic information on pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. J Nippon Med Sch 2009; 76: 84-92.
14. Von Essen S, West W, Sitorius M, Renard SI: Complete resolution of roentgenographic changes in a patient with pulmonary histiocytosis X. Chest 1990; 98: 765-767.
15. Sch�nfeld N, Frank W, Wenig S et al.: Clinical and radiologic features, lung function and therapeutic results in pulmonary histiocytosis X. Respiration 1993; 60: 38-44.
16. Dauriat G, Mal H, Thabut G et al.: Lung transplantation for pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis: a multicenter analysis. Transplantation 2006; 81: 746-750.

otrzymano/received: 2011-02-17
zaakceptowano/accepted: 2011-03-16

Adres/address:
*Ma�gorzata Sobiecka
I Klinika Chor�b P�uc Instytutu Gru�licy i Chor�b P�uc
ul. P�ocka 26, 01-138 Warszawa
tel.: (22) 431-21-47, fax: (22) 431-24-43
e-mail: m.sobiecka@igichp.edu.pl

Artyku� P�ucna histiocytoza z kom�rek Langerhansa w Czytelni Medycznej Borgis.
Publisher:
Patronage:

Please click on selected cover

New Medicine

Post�py Fitoterapii

Medycyna Rodzinna



Nowa Pediatria



Nowa Medycyna



Nowa Stomatologia

Copyright © Wydawnictwo Medyczne Borgis 2006-2025
Chcesz by� na bie��co? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku