» Czynniki kontaktu w fizjologicznym krzepnięciu krwi oraz w zakrzepicy**

Unikatowy mechanizm formowania skrzepu z fibrynogenu pod wpływem trombiny wyewoluował wraz z pojawieniem się kręgowców prawdopodobnie ponad 500 milionów lat temu (1). Ta nowa cecha umożliwiła sprawne zatrzymywanie wycieku krwi po uszkodzeniu powłoki ciała, przy równoczesnym zachowaniu ciągłości przepływu krwi w samych naczyniach układu krążenia (2). System ten, wymagany do zachowania równowagi pomiędzy zestalaniem krwi a jej płynnością, jest określany jako hemostaza. Zakłócenie tej równowagi prowadzi do zakrzepic lub niekontrolowanych krwawień. Aktywacja krzepnięcia krwi wiedzie poprzez kolejne przekształcanie zymogenów do aktywnych proteaz serynowych, z których kluczowe jest powstanie z protrombiny trombiny. Reakcje aktywacji zymogenów do proteaz wymagają specyficznych kofaktorów białkowych, fosfolipidów i jonów wapnia. Jedną z najważniejszych funkcji trombiny jest przekształcanie fibrynogenu w fibrynę oraz aktywacja płytek krwi, składników zarówno skrzepów, jak i skrzeplin (3).

W klasycznej kaskadzie krzepnięcia krwi tworzenie trombiny może zostać zapoczątkowane przez dwie zazębiające się drogi aktywacji krzepnięcia – szlak zewnątrzpochodny i wewnątrzpochodny (4-6). Wspólnym celem dla tych alternatywnych dróg inicjacji krzepnięcia są osoczowe czynniki X i IX, po czym dalej dochodzi, w obu przypadkach, do aktywacji trombiny. Oba czynniki wykazują identyczną masę cząsteczkową (tab. 1), budowę domenową, 44% podobieństwo sekwencji aminokwasowej oraz mogą być bezpośrednio aktywowane przez inicjator szlaku zewnątrzpochodnego – aktywny kompleks czynnika VII i tkankowego (7, 8), co wskazuje, że powstały prawdopodobnie na skutek duplikacji.

Szlak zewnątrzpochodny wydaje się ewolucyjnie starszy, gdyż podstawowe elementy takie jak czynnik VII, czynnik tkankowy oraz zduplikowany potomek przodka czynnika IX i X, wraz z trombiną i fibrynogenem pojawiają się już u prymitywnych bezżuchwowych kręgowców takich jak minóg (9). Szlak wewnątrzpochodny z funkcjonalnym czynnikiem XI jest ewolucyjnie dużo młodszy i formuje się dodatkowo dopiero u przodka ssaków łożyskowych i torbaczy (10).

Procesem przeciwnym do kaskady krzepnięcia krwi jest fibrynoliza, zapoczątkowywana niemalże równocześnie z inicjacją krzepnięcia. Służy zapobieżeniu niepotrzebnemu i groźnemu w skutkach powstawaniu skrzeplin w obrębie układu krwionośnego oraz rozpuszczaniu czopu fibryny i płytek krwi tam, gdzie jest on już niepotrzebny. Proces ten zależny jest od plazminogenu oraz dwóch aktywatorów (tkankowego i urokinazowego aktywatora plazminogenu, tPA i uPA) przekształcających wymieniony zymogen do plazminy rozpuszczającej fibrynę (11). Fibrynoliza jest silnie powiązana z krzepnięciem nie tylko na etapie aktywacji plazminogenu przez tPA na fibrynie jako finalnym produkcie krzepnięcia (12), ale już na samym początku aktywacji krzepnięcia, w czym prawdopodobnie pewną rolę odgrywają czynniki wewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia krwi (13, 14). Dodatkowo, w obrębie kaskady krzepnięcia krwi działają inhibitory czynników krzepnięcia, takie jak inhibitor szlaku zależnego od czynnika tkankowego (TFPI), antytrombina III czy białka C i S. Jeśli mimo to wewnątrz naczynia krwionośnego żywego organizmu dojdzie do aktywacji krzepnięcia krwi, mamy do czynienia z zakrzepicą, którą określa się często jako „hemostaza w złym miejscu” (15).

Niezależnie od tego jak złożone są procesy zakrzepowe prowadzące do niedrożności naczyń krwionośnych, zwiększone generowanie trombiny, jako odpowiedź na czynnik prokoagulacyjny, lub osłabienie mechanizmów regulacyjnych uznaje się w wielu przypadkach za ważny element zakrzepic (16). Zgodnie z tym uzasadnieniem większość docelowych leków przeciwzakrzepowych skierowanych jest przeciwko trombinie lub też przeciwko innym zależnym od witaminy K proteazom serynowym (np. takim jak przede wszystkim czynnik X), które są wymagane do jej generowania. Zatem większość obecnie stosowanych leków skupia się na zewnątrzpochodnym szlaku aktywacji krwi, w którym poczynając od dostępnego po uszkodzeniu naczynia eksponowanego na tkankach czynnika tkankowego, sygnał przekazywany jest za pośrednictwem aktywowania zależnych od witaminy K zymogenów proteaz serynowych – czynnika VII, X i IX do protrombiny (16). Wynika to zapewne z tego, że ten właśnie szlak jest od lat uważany za główny mechanizm aktywacji krwi w hemostazie. Choć w praktyce klinicznej stosowanie tego typu terapii jest zazwyczaj skuteczne w zapobieganiu lub ograniczaniu wzrostu skrzepliny, zbyt często pojawia się poważne ryzyko nadmiernego krwawienia. Najnowsze badania myszy z wyłączonymi czynnikami krzepnięcia IX, XI i XII wykazały, że zakrzepica nie jest idealnym odbiciem lustrzanym prawidłowego krzepnięcia towarzyszącego zranieniom (17-21).

Także dane kliniczne dotyczące hemostazy i chorób zakrzepowo-zatorowych u ludzi potwierdzają tezę, że tor wewnątrzpochodny krzepnięcia krwi, w którym sygnał przekazywany jest od czynnika XII, poprzez czynnik XI, IX i X do protrombiny, może odgrywać ważną rolę w zakrzepicach (22), a czynniki kontaktu mogłyby zostać wykorzystane jako kolejny cel leków nowej generacji (23).

Na wewnątrzpochodny tor krzepnięcia krwi składają się białka określane jako „czynniki kontaktu”, do których zalicza się osoczowe czynniki XI, XII, prekalikreinę osoczową i wielkocząsteczkowy kininogen. Łączą one układ hemostazy z osoczowym układem kininogenezy. O ile czynnik XII i prekalikreina osoczowa występują już u płazów i gadów (ptaki straciły czynnik XII prawdopodobnie w wyniku utraty genu), czynnik XI, białko kluczowe do zespolenia z układem krzepnięcia, pojawia się dopiero u ssaków, co można stwierdzić na podstawie analizy genomów przedstawicieli odpowiednich taksonów kręgowców (10). Aktywacja krzepnięcia krwi przez kontakt jest zatem wynalazkiem ewolucyjnym ssaków, a u pozostałych grup kręgowców lądowych osoczowy układ kininogenezy nie ma łączności z układem hemostazy (24, 25). Brak aktywacji krzepnięcia krwi z udziałem wewnątrzpochodnego szlaku u ptaków i gadów potwierdzają także wyniki eksperymentalne (25-28).

Nazwa „czynniki kontaktu” wywodzi się od tego, że czynnik XII ulega autoaktywacji „na powierzchni” w procesie nazywanym aktywacją krzepnięcia przez kontakt. Jako powierzchnię odpowiedzialną za aktywację uważało się in vivo pierwotnie kolagen, a in vitro funkcję taką spełnia kaolin (29). Obecnie jako alternatywne „fizjologiczne powierzchnie” rozważa się ujemnie naładowane polianiony, reszty fosforanowe uwalnianych z uszkodzonych komórek cząsteczek RNA (30) oraz nieprawidłowo pofałdowane białka, z tym że te ostatnie nie mają prowadzić do aktywacji krzepnięcia, lecz jedynie do uruchamiania układu kininogenezy (31). Natura fizyczna „kontaktu” wciąż nie jest do końca wyjaśniona, a nowe badania wskazują na pewne nieścisłości w standardowym paradygmacie ujemnie naładowanej powierzchni. Okazuje się, że autoaktywacja czynnika XII na powierzchni kontaktu nie jest w rzeczywistości specyficzna dla anionowych powierzchni hydrofilowych, a reakcja jest moderowana raczej przez skład białek fazy roztworu, w którym zachodzi (32).

Aktywacja czynnika XII do XIIa prowadzi przez aktywację czynnika XI do aktywacji czynnika IX, a ten z kolei działa na czynnik X. Kolejne aktywacje czynników XI, IX i X zachodzą przy udziale fosfolipidów płytek krwi (kompleksy związane z błoną płytkową). Czynnik XIIa przekształca także prekalikreinę osoczową do kalikreiny, a ta przekształca kolejne porcje czynnika XII do XIIa oraz trawi wielkocząsteczkowy kininogen do kinin. Sam wielkocząsteczkowy kininogen, poza prekursorem kinin, jest kofaktorem czynnika XII i prekalikreiny w aktywacji przez kontakt (32). Uwalnianie kinin przez układ kininogenezy jest niezależnym mechanizmem powodującym rozkurcz naczyń po ich uszkodzeniu, co prowadzi do zmniejszenia szybkości przepływu krwi w obszarze zranienia. Ułatwia to tworzenia czopu hemostatycznego poprzez agregację płytek krwi i polimeryzację fibryny (33).

Zapoczątkowanie procesów prowadzących do tworzenia fibryny w ramach zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia krwi następuje po uszkodzeniu śródbłonka, gdy w osoczu czynnik VII tworzy kompleks z czynnikiem tkankowym, integralnym białkiem błony komórkowej. Czynnika tkankowego nie znajduje się zwykle w dużych stężeniach we krwi, ale jest on obecny w błonach komórkowych w podśródbłonkowej warstwie naczynia krwionośnego. Szlaki wewnątrz- i zewnątrzpochodny zbiegają się na poziomie aktywacji czynnika X, odpowiednio przez aktywny czynnik IX w obecności kofaktora czynnika VIIIa lub przez aktywny kompleks czynnika VII. Czynnik Xa aktywuje protrombinę do trombiny w obecności kofaktora czynnika Va, a następnie ta przekształca fibrynogen do fibryny (4) (ryc. 1).

Wszystkie czynniki kontaktu są glikoproteinami i za wyjątkiem wielkocząsteczkowego kininogenu należą do proteaz serynowych, podobnie jak większość białek głównego, zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia. Proteazy kontaktu wyróżnia jednakże fragment N-końcowy występujący przed domeną proteazową. Dwa z nich – czynnik XI oraz prekalikreina osoczowa – dzielą ze sobą identyczny fragment złożony z 4 domen PAN (ryc. 2) (nazywanych także domenami „jabłkowymi” – ang. apple domains) oraz znaczne, aż 60% podobieństwo całej sekwencji aminokwasowej. Fakt ten, wraz z lokalizacją genów dla czynnika XI oraz prekalikreiny osoczowej tuż obok siebie na tym samym chromosomie oraz brakiem czynnika XI u kręgowców innych niż ssaki, świadczy o niedawnej duplikacji lokalnej, która doprowadziła do rozdzielenia się opisywanych białek u przodka ssaków (10). Czynnik XI odróżnia jednakże od prekalikreiny znacząco ważna dla jego aktywności cecha strukturalna. Czynnik XI formuje homodimer tworzony poprzez mostki disulfidowe cystein czwartej domeny PAN dwóch różnych łańcuchów polipeptydowych (Cys321 wg numeracji białka człowieka) (34). Prekalikreina osoczowa posiada dodatkową resztę cysteiny (w pozycji 326 wg numeracji białka człowieka), tworząc z Cys321 wewnątrzłańcuchowe wiązanie disulfidowe (co tym samym uniemożliwia tworzenie homodimerów) (35). Cecha ta jest także charakterystyczna dla przodków PK/FXI u kręgowców niebędących ssakami (10). Mutacja Cys326 u przodka czynnika XI prawdopodobnie w glicynę nadała temu białku wyjątkową możliwość formowania homodimerów, co jest niezwykle istotne dla jego aktywacji (34, 36, 37).

W odróżnieniu od wymienionych białek czynnik XII na N-końcu posiada 2 domeny fibronektynowe, 2 naskórkowego czynnika wzrostu i 1 kringlową (ryc. 2). Pojawia się już u płazów i wykazuje podobieństwo procentowe i strukturalne do aktywatora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFA), z którym dzieli prawdopodobnie pochodzenie od wspólnego czworonożnego przodka kręgowców lądowych (38). Geny dla obu białek zlokalizowane są na odrębnych chromosomach, co świadczy o duplikacji chromosomu (10).

Od wymienionych dotychczas białek kontaktu odróżnia się wielkocząsteczkowy kininogen, należący do kininogenów, a nie proteaz. W pełni funkcjonalny kininogen, z segmentem bogatym w reszty histydyny, pojawia się dopiero u płazów, co zgadza się z pojawieniem się czynnika XII w tej właśnie gromadzie kręgowców (39).

W obecnych modelach hemostazy uważa się, że tworzenie fibryny w miejscu zranienia wywołane jest przede wszystkim przez kompleks czynnik tkankowy–czynnik VIIa i dalej czynnik X, a czynnik XII nie jest kategorycznie wymagany, choć uznaje się rolę czynników XI i IX we wzmocnieniu i podtrzymaniu krzepnięcia (40-43). Mimo powszechnego uznania szlaku zewnątrzpochodnego jako przeważającego w krzepnięciu krwi in vivo, niektóre obserwacje kliniczne są sprzeczne z tak uproszczonym modelem. Objawy krwotoczne u osób cierpiących na niedobory czynnika IX (hemofilia B) i jego kofaktora czynnika VIII (hemofilia A) wskazują na występowanie znacznie bardziej skomplikowanych interakcji obejmujących oba szlaki krzepnięcia. Po pierwsze, w przeciwieństwie do czynników IX i VIII, niedobór czynnika XI (hemofilia C) wiąże się zwykle ze znacznie łagodniejszymi zaburzeniami krzepnięcia, charakteryzującymi się niewielkimi krwotokami okołooperacyjnymi, przede wszystkim w obrębie tkanek o wysokiej aktywności układu fibrynolitycznego oraz zwykle brakiem spontanicznych krwotoków (44, 45). Po drugie, pacjenci z niedoborem czynnika XII nie wykazują tendencji do nieprawidłowego krwawienia, nawet w trakcie operacji chirurgicznych, mimo znacznie dłuższego czasu kaolinowo-kefalinowego (APTT) (46). Wymiennie obserwacje przeczą poprawności modelu, w którym proteazy krzepnięcia aktywowane są wyłącznie w sposób liniowy.

Niedobory czynników zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia, takich jak czynnik VII i czynnik tkankowy, wiążą się z poważnymi krwotokami, wskazując na niewątpliwe kluczowe znaczenie tego szlaku w prawidłowym krzepnięciu krwi (47, 48). Jednakże aktywność kompleksów czynnika VII z czynnikiem tkankowym jest ściśle regulowana przez TFPI (inhibitor drogi zależnej od czynnika tkankowego), który inaktywuje kompleks VIIa/TF na błonach komórkowych. Dlatego do prawidłowego formowania włóknika potrzebny jest u ssaków także alternatywny szlak aktywacji trombiny z udziałem białek szlaku wewnątrzpochodnego. Jak już wcześniej wspomniano, wrodzony niedobór czynnika XI u człowieka skutkuje łagodnymi krwotokami, zazwyczaj w obrębie tkanek miękkich o wysokiej aktywności fibrynolitycznej, natomiast niedoborowi czynnika XII zwykle w ogóle nie towarzyszą zwiększone krwawienia. Wyjaśnieniem tego paradoksu jest obecność niezależnego mechanizmu aktywacji czynnika XI bezpośrednio przez trombinę, do czego czynnik XII jest zbędny (49, 50). Dzięki temu powstaje pętla sprzężenia zwrotnego prowadząca do zwiększonego generowania trombiny poprzez czynnik XI, co staje się niezależne od aktywacji wewnątrzpochodnej przez kontakt i także poza kontrolą szlaku zewnątrzpochodnego (ominięcie inhibitora TFPI). Odmienności w zaburzeniach krwawienia przy niedoborach czynników IX, XI i XII wskazują także, jak ważną rolę w prawidłowym krzepnięciu odgrywa czynnik IX, który może być aktywowany bezpośrednio przez kompleks VIIa/TF oraz przez czynnik XI aktywowany przez trombinę niezależnie od czynnika XII (ryc. 1) (51). Znaczenie czynników XI i IX w hemostazie i zakrzepicy potwierdzają badania prowadzone na szczepach myszy ze znokautowanymi genami odpowiednio dla czynnika IX i XI w modelu zakrzepicy tętnicy szyjnej wywołanej FeCl₃. Chronione przed sztucznie generowanym zatorem w porównaniu ze szczepami dzikimi były nie tylko myszy ze znokautowanym czynnikiem IX, ale także te ze znokautowanym czynnikiem XI (51). W innych badaniach okazało się, że znokautowanie czynnika XI chroni także myszy przed generowanymi FeCl₃ zakrzepami żyły głównej (45, 52). Równocześnie tylko w przypadku braku czynnika IX obserwowano wydłużenie czasu krwawienia ogona. Wskazywać to ma na potencjalne znaczenie czynnika XI jako celu działania nowych leczniczych inhibitorów zapobiegających zakrzepom, bez ingerencji w prawidłowe krzepnięcie krwi (23, 53).

Chociaż dane sugerują, że niedobór czynnika XI ma działanie ochronne przed zakrzepami, trudno ocenić wagę tej obserwacji w przypadku zakrzepicy u ludzi. FeCl₃ wywołuje uszkodzenie warstwy śródbłonkowej naczynia, co prawdopodobnie prowadzi do znacznej ekspozycji kolagenu w stosunku do przepływającej krwi i ma niewielkie znaczenie dla rozpoczęcia zakrzepicy żylnej w dużych naczyniach. Nie jest też jasne, czy aktywowany czynnik XI działa, zwiększając po prostu całkowitą aktywność czynnika IX w miejscu uszkodzenia, czy działa, generując IXa w miejscach odziaływania zakrzep–naczynie. Aktywność in vitro czynnika XI jest istotna do zachowania integralności skrzepu w czasie, gdy osocze lub krew ulega krzepnięciu pod wpływem TF lub trombiny w obecności aktywatorów fibrynolizy. Ten efekt zachodzi przynajmniej częściowo za pośrednictwem generowania aktywnego czynnika XI za pośrednictwem trombiny, prowadząc do aktywacji metaloproteazy, inhibitora fibrynolizy TAFI (ang. thrombin-activable fibrinolysis inhibitor) (inna nazwa CPB2, karboksypeptydaza B2) (53).

Ochronne działanie zarówno przed formowaniem złogów włóknika, jak i agregacją płytek krwi w przypadku braku czynnika XI u myszy wykazano także, wywołując uszkodzenia naczyń za pomocą lasera i mikroskopii przyżyciowej (54). W tym przypadku okazało się, że efekt ochronny w największym stopniu dotyczył zmniejszenia agregacji płytek krwi w miejscu uszkodzenia, bo aż o 90% w porównaniu z 50% zmniejszeniem tworzenia złogów fibryny. Mimo że u znokautowanych myszy w miejscu uszkodzenia formowała się bogatopłytkowa skrzeplina, była jednak niestabilna i szybko rozpadała się, prowadząc do przywrócenia drożności naczynia. Przeciwzakrzepowy efekt braku czynnika XI nie wydaje się związany ze zmniejszeniem aktywacji TAFI, ponieważ myszy ze znokautowanym TAFI nie były chronione przed zatorami tętniczymi po uszkodzeniu wywołanym FeCl₃ (37). Wykazano także, że u królików zahamowanie czynnika XI przez specyficzne przeciwciała zwiększało rozpuszczanie skrzeplin indukowane t-PA w modelu zakrzepicy żył ucha i w tętnicach biodrowych (55, 56). Także u naczelnych wykazano wagę czynnika XI w zakrzepicy, gdyż zablokowanie przeciwciałami chroniło przed wzrostem bogatopłytkowej skrzepliny w modelu pomostów tętniczo-żylnych u pawianów (52, 57). Powyższe badania wskazują, że czynnik XI wykazuje prozakrzepowe działanie u wielu gatunków ssaków.

Co ciekawe, także niedobór prekalikreiny osoczowej oraz czynnika XII u myszy chroni przed zakrzepicą żylną i tętniczą, nie wywołując negatywnych skutków w prawidłowym krzepnięciu, w przypadku czynnika XII zarówno w modelach udaru mózgu, jak i zawału serca (17, 58-61). Wskazywałoby to, że przynajmniej u myszy, w czasie uszkodzenia naczynia z towarzyszącym niedotlenieniem i reperfuzją (jak w modelu z FeCl₃), czynnik XI jest aktywowany przez czynnik XII, prowadząc do wzrostu skrzepliny zgodnie z klasycznym wewnątrzpochodnym modelem krzepnięcia.

W przypadku człowieka podejrzewano, że niedobory czynnika XII, nie wywołując co prawda skaz krwotocznych, mogły być odpowiedzialne za wzrost ryzyka zakrzepic, co tłumaczono rolą tego białka w katalizowaniu konwersji plazminogenu do plazminy (13). Potwierdzać to miały obserwacje kliniczne, wraz z klasycznym przypadkiem Johna Hagemana, u którego po raz pierwszy wykryto niedobór czynnika XII i który jednak zmarł z powodu zatorowości płucnej po 12 dniach hospitalizacji od złamania kości miednicy (62, 63). Późniejsze badania nie potwierdziły jednak związku między niedoborem czynnika XII a zakrzepicami u człowieka (64-67).

Wymienione obserwacje kliniczne i eksperymentalne dotyczące czynników XI i XII sugerowałyby, że nie jest całkowicie poprawna koncepcja, w której formowanie skrzepliny odpowiada zaburzeniu równowagi normalnego procesu hemostazy działającego w miejscu zranienia (68). Przy wielu wspólnych elementach fizjologiczna hemostaza i patologiczna zakrzepica wydają się angażować nieco inne mechanizmy (59). Zewnątrzpochodny szlak krzepnięcia jest ważny zarówno dla hemostazy, jak i zakrzepicy, a niedobory lub zwiększona aktywność tego szlaku mogą prowadzić do krwotoków i zakrzepic (69).

Stabilizacja skrzeplin powodujących w systemie naczyniowym zatory wymaga dodatkowej aktywacji fibrynogenu oraz płytek krwi. Proces ten jest zależny od czynników XI i XII i ma mniejsze znaczenie w zapobieganiu krwawienia w miejscu zranienia. Pojawia się zatem możliwość terapeutycznego zastosowania inhibitorów wymienionych czynników w celu zapobiegania i leczenia zakrzepic, które nie wywoływałyby powikłań krwotocznych, co niestety obserwuje się podczas stosowania obecnych antykoagulantów (18). W przypadku człowieka takie podejście mogłoby być skuteczne w przypadku udarów niedokrwiennych, gdzie stwierdzono zmniejszoną zapadalność osób cierpiących na niedobór czynnika XI, w przeciwieństwie do przypadków zawału serca, gdzie takiej zależności nie wykazano (70, 71).

Dodatkowe ciekawe wnioski odnośnie wagi czynnika XI w formowaniu fibryny wynikają z badań myszy, u których nokautowi poddano dodatkowo geny elementów układu hemostazy istotnych dla prawidłowej fibrynolizy – białka C i plazminogenu. Myszy ze znokautowanymi genami odpowiednio dla białka C i plazminogenu bardzo wcześnie wykazują śmiertelne koagulopatie związane z tworzeniem złogów. Myszy bez białka C z dodatkowo znokautowanym czynnikiem XI żyją dłużej, lecz w przypadku braku plazminogenu przeżywają krócej. Przeżywalność myszy z niedoborem plazminogenu ulega poprawie przez nokaut czynnika IX. Potwierdza to dodatkowo, że czynnik XI jest bardzo ważny do tworzenia fibryny in vivo, ale zarazem może mieć dodatkowe funkcje w regulacji stanu zapalnego lub przy naprawie tkanek (72, 73).

Myszy z niedoborem czynnika XI zostały także zbadane w modelu sepsy bakteryjnej wywołanej przez podwiązanie i przebicie jelita ślepego (57). Niedobór czynnika XI zwiększał przeżywalność i redukował infiltrację leukocytów oraz koagulopatie, sugerując, że białko to przyczynia się do rozwoju stanu zapalnego, a jego farmakologiczne inhibitory mogą być korzystne w leczeniu sepsy (20, 21).

Wymienione właściwości czynnika XI czynią go ciekawym celem nowych leków zakrzepowych (74, 77, 78). Dodatkowo, brak krwotocznych skutków niedoboru czynnika XII zarówno u człowieka, jak i myszy, przy zanotowanej przeciwzakrzepowej aktywności niedoboru czynnika XII u myszy i braku potwierdzenia prozakrzepowego działania niedoboru czynnika XII u człowieka, wskazują na to białko jako na kolejny potencjalny cel leków przeciwzakrzepowych (23, 61).

Od dawna znany i badany in vitro system kontaktu, nieco zaniedbany w badaniach in vivo i w praktyce klinicznej na rzecz zewnątrzpochodnego systemu krzepnięcia krwi, dzięki nowym badaniom na myszach powoli odsłania swoją tajemniczą rolę w patologicznym krzepnięciu krwi znanym pod zbiorczą nazwą „zakrzepic”. System ten rozpoczyna prozakrzepowe i prozapalne reakcje poprzez aktywację wewnątrzpochodną krzepnięcia krwi i kininogenezę, gdzie czynnikiem aktywującym może być nie tylko kolagen, ale także nieprawidłowo pofałdowane białka czy polifosforany, między innymi RNA (75). Nowe obserwacje eksperymentalne i kliniczne potwierdzają ochronną rolę niedoborów czynników kontaktu w pewnych typach zaburzeń zatorowych związanych z zakrzepicami. Zwiększona aktywność systemu kontaktu towarzyszy z kolei zagrażającym życiu zaburzeniom takim jak sepsa, wrodzony obrzęk naczynioruchowy czy stany alergiczne (58, 75, 76). Nowe podejście do profilaktyki i leczenia chorób zatorowo-zakrzepowych powinno uwzględnić czynniki kontaktu, przede wszystkim czynnik XI, ale także czynnik XII i prekalikreinę osoczową, jako nowe cele terapii przeciwzakrzepowych, dając możliwość opracowania metod minimalizujących powikłania krwotoczne (23)¹.