» Wyniki fazy retrospektywnej badania obserwacyjnego Lanro-Study oceniającego zużycie zasobów ochrony zdrowia w populacji polskich pacjentów z akromegalią, leczonych preparatem Somatuline AUTOGEL

Akromegalia, choroba charakteryzująca się powiększeniem rąk, stóp, twarzoczaszki oraz narządów wewnętrznych, jest spowodowana długotrwałą ekspozycją organizmu na podwyższone stężenie hormonu wzrostu (GH), najczęściej (w 99% przypadków) wynikiem obecności gruczolaka przysadki, wydzielającego w nadmiarze ten hormon (1). Zachorowalność na akromegalię szacuje się na 3-4 przypadki/mln mieszkańców/r, a chorobowość – 69-100/mln mieszkańców/r (2-6). Objawy kliniczne akromegalii wynikają z metabolicznego działania GH i jego obwodowego mediatora – insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), a także miejscowej ekspansji guza.

Długotrwały niekontrolowany wzrost stężenia GH i IGF-1 jest przyczyną zwiększenia ryzyka zgonu. Umieralność chorych na akromegalię jest 2-5 razy większa niż w populacji ogólnej (7, 8). Najczęstszymi przyczynami zgonów są powikłania z zakresu układu sercowo-naczyniowego, nowotwory i zaburzenia układu oddechowego (7, 8).

Głównym celem leczenia akromegalii jest zahamowanie nadmiernego wydzielania GH i IGF-1 oraz usunięcie lub zmniejszenie guza przysadki (9). Metaanaliza badań epidemiologicznych wykazała, że leczenie prowadzące do utrzymania stężenia GH < 2,5 μg/l zmniejsza wskaźnik śmiertelności do poziomu występującego w populacji ogólnej (10). Według najnowszych zaleceń, niezależnie od wyboru sposobu terapii, celem leczenia akromegalii jest doprowadzenie do stężenia GH w surowicy <1 μg/l i normalizacji stężenia IGF-1 w stosunku do normy wiekowej i płci (11), całkowite usunięcie bądź zredukowanie masy guza, zapobieganie jego wznowie oraz łagodzenie istotnych powikłań towarzyszących chorobie, w szczególności zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego, oddechowego i zmian metabolicznych (12).

Nie istnieje pojedyncza metoda terapii, która u większości chorych doprowadzałaby do wyleczenia lub osiągnięcia kontroli akromegalii u wszystkich pacjentów. Leczenie chirurgiczne pozostaje metodą pierwszego rzutu, z wyjątkiem chorych z przeciwwskazaniami do operacji lub niewyrażających zgody na zabieg. Jednak nawet jeśli po operacji uzyskano biochemiczne kryteria wyleczenia akromegalii, po upływie kilku lat może nastąpić wznowa choroby (13, 14). Zastosowanie radioterapii budzi wiele kontrowersji ze względu na częste powikłania oraz odległy w czasie i niepewny efekt (15). Farmakoterapia może być zastosowana jako leczenie pierwszego wyboru u chorych, u których zabieg chirurgiczny nie może być wykonany. Uzasadniona jest również u chorych przed planowaną operacją celem zmniejszenia guza przysadki oraz redukcji objawów klinicznych. Stosowana jest również przewlekle w przypadku nieskuteczności operacji (16, 17). Obecnie lekami z wyboru w farmakoterapii akromegalii są analogi somatostatyny. Skuteczność poszczególnych analogów zależy od gęstości i typu receptorów obecnych w komórkach guza. Poszczególne analogi somatostatyny wykazują różne powinowactwo do odpowiedniego podtypu receptora. Obecnie dostępne analogi somatostatyny są w stanie zapewnić właściwą kontrolę choroby, tj. znormalizować stężenia GH i IGF-1 u 50-60% leczonych, bez względu na to, czy zostaną zastosowane jako terapia początkowa (pierwotna), czy jako terapia uzupełniająca (wtórna) (18). Objawy kliniczne choroby ustępują lub ulegają istotnemu zmniejszeniu u większości pacjentów. Zmniejszanie rozmiarów guza po zastosowaniu analogów somatostatyny jako leczenia wspomagającego stwierdza się u około 30% chorych, a w przypadku monoterapii analogiem somatostatyny jako pierwszym lekiem – u około 48% (18). W Polsce w leczeniu akromegalii stosowane są obecnie dwa analogi somatostatyny – oktreotyd (Sandostatin®, Novartis) i lanreotyd (Somatuline®, Ipsen Pharma). Kliniczna i biochemiczna kontrola akromegalii za pomocą lanreotydu AUTOGEL jest podobna jak w przypadku oktreotydu LAR i utrzymuje się także przy stosowaniu dłuższych niż 28 dni odstępów czasowych pomiędzy kolejnymi dawkami (19-27).

Celem pracy jest przedstawienie wyników uzyskanych w fazie retrospektywnej badania Lanro-Study, oceniającej zużycie zasobów ochrony zdrowia na leczenie preparatem Somatuline AUTOGEL chorych z akromegalią w Polsce.

Lanro-Study jest wieloośrodkowym, nieinterwencyjnym, obserwacyjnym badaniem zużycia zasobów ochrony zdrowia w populacji polskich pacjentów z akromegalią, leczonych lanreotydem AUTOGEL z zastosowaniem 4-tygodniowego lub wydłużonego odstępu między dawkami leku. Badanie składa się z zakończonej fazy retrospektywnej, obejmującej okres 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania, i trwającej co najmniej 24 miesiące fazy prospektywnej. Badanie zaprojektowane zostało w taki sposób, aby przedstawić stosowanie ocenianego leku w warunkach codziennej praktyki klinicznej i dzięki temu dostarczyć informacji dotyczących m.in. optymalnego dawkowania, udokumentować opłacalność leczenia oraz zidentyfikować najlepszą praktykę. Wszystkie decyzje dotyczące leczenia (dawkowanie leku, monitorowanie terapii, zmiana leku etc.) podejmowane były przez lekarza prowadzącego zgodnie z rutynową praktyką w danym ośrodku, a nie dyktowane protokołem badania. Decyzja o stosowaniu lanreotydu AUTOGEL 120 mg w odstępach czasowych dłuższych niż 4 tygodnie była wyraźnie oddzielona od postanowienia o włączeniu chorego do badania i zależała wyłącznie od wskazań, które określał lekarz prowadzący. Pacjenci byli kwalifikowani do badania w czasie rutynowych wizyt ambulatoryjnych. Do badania włączani byli tylko dorośli, leczeni wcześniej z powodu akromegalii co najmniej 1 rok, którym w okresie poprzedzającym włączenie do badania podano co najmniej 3 dawki lanreotydu AUTOGEL. Zbierano również dane retrospektywne dotyczące procesu diagnostyczno-terapeutycznego obejmujące okres 1 roku przed włączeniem do badania. Zgodnie z protokołem rekrutacja ma być prowadzona do czasu włączenia do badania 150 pacjentów leczonych za pomocą lanreotydu AUTOGEL 120 mg lub do czasu włączenia do badania co najmniej 30 chorych otrzymujących lanreotyd AUTOGEL 120 mg co 8 tygodni. W badaniu mogły brać udział wszystkie polskie ośrodki, w których leczeni są chorzy na akromegalię, jedynym kryterium wyboru była dostępność danych i zdolność do ich gromadzenia za pomocą e-CRF.

W fazie retrospektywnej ocenie podlegały wszystkie rutynowo gromadzone dane medyczne: wyniki stężeń GH, IGF-1 i innych testów diagnostycznych, objawy kliniczne, zmiany w schemacie leczenia oraz podstawowe dane ekonomiczne, obejmujące dawkowanie i sposób podania leku (czas przygotowania i wstrzyknięcia leku, warunki podania leku), ale także przebyte hospitalizacje i konsultacje ambulatoryjne. Punktami końcowymi analizy były:

– średnia stężenia GH i IGF-1 w określonych punktach czasowych,

– odsetek chorych z objawami klinicznymi akromegalii o różnym nasileniu,

– odsetek pacjentów otrzymujących określony lek w danych odstępach czasowych,

– zużycie zasobów w przeliczeniu na pacjenta/rok.

Badanie przeprowadzane jest w zgodzie z rekomendacjami Deklaracji Helsińskiej z 2008 r. oraz rekomendacjami międzynarodowych wytycznych etycznych dla badań epidemiologicznych (28-30). Analiza fazy retrospektywnej badania Lanro-Study wykonana została na podstawie raportu z dnia 18 lipca 2012 r., dotyczącego wizyty włączającej oraz wizyt retrospektywnych.

Ogólna liczba pacjentów spełniających kryteria włączenia i objętych badaniem wynosiła 143 (71,3% kobiet i 28,7% mężczyzn), w średnim wieku 51,66 lat (SD 14,08 lat), z BMI 29,38 (SD 5,98). U 79,02% chorych stwierdzono obecność makrogruczolaka przysadki, u pozostałych 16,08% – guz odpowiadający mikrogruczolakowi. Średnica guza średnio wynosiła 19,06 mm (SD 12,22). U 16% chorych poza zwiększonym stężeniem GH wykazano również hiperprolaktynemię. Spośród chorób współistniejących stwierdzono u 86 (60,14%) pacjentów nadciśnienie tętnicze, u 47 (32,87%) cukrzycę i u 31 (21,68%) kamicę pęcherzyka żółciowego. Szczegółową charakterystykę populacji pacjentów włączonych do analizy wstępnej przedstawia tabela 1.

Szczegółowe dane dotyczące rodzaju i czasu terapii zastosowanej w przeszłości u 143 chorych zestawiono w tabeli 2. Leczeniu operacyjnemu wcześniej poddano 107 (74,83%) chorych: średni czas od operacji wynosił 7,27 roku. Radioterapię zastosowano u 26 (18,18%) chorych: średni czas od radioterapii wynosił 7,73 roku. Oktreotydem IR i LAR leczono w przeszłości odpowiednio 7 (4,9%) i 118 (82,52%) chorych, lanreotydem PR i AUTOGEL odpowiednio 3 (2,1%) oraz 138 (96,5%) chorych. Jako leczenie uzupełniające 28 chorych (19,58%) otrzymywało w przeszłości bromokryptynę, 11 (7,69%) – kabergolinę, a 10 (6,99%) – pegwisomant. Z powodu współistniejącej u 67 (46,85%) chorych niedoczynności przysadki u 57 chorych stosowano lewotyroksynę, u 46 chorych hydrokortyzon, u 5 desmopresynę, u 19 kobiet estrogeny, a u 11 mężczyzn testosteron.

Wartości wskaźników biochemicznych (średnie stężenia GH i IGF-1) w momencie rozpoznania akromegalii, przed leczeniem lanreotydem, w momencie rozpoczęcia leczenia lanreotydem i w trakcie jego stosowania przedstawiono w tabeli 3. Dane te wskazują, że dzięki zastosowaniu kompleksowego leczenia uzyskano znaczące obniżenie średniego stężenia GH i IGF-1.

Spośród objawów klinicznych zgłaszanych przez chorych najczęściej występującym był ból głowy (84%) oraz ból stawów (82%) o łagodnym/umiarkowanym nasileniu. Nadmierna potliwość, osłabienie, obrzęk kończyn, chrapanie stwierdzano odpowiednio u 76, 67, 55 i 69% pacjentów. U 13-15% chorych osłabienie, ból stawów i chrapanie osiągały znaczne/silne natężenie (tab. 4).

W momencie włączenia do badania wszyscy chorzy otrzymywali lanreotyd AUTOGEL 120 mg. Lek podawany był najczęściej w warunkach ambulatoryjnych (n = 121; 85%), tylko u 17 chorych (12%) w warunkach szpitalnych, a u 5 chorych (3%) w warunkach domowych. U 99% chorych lek podawany był przez fachowych pracowników ochrony zdrowia: pielęgniarkę (n = 97; 68%) lub lekarza (n = 44; 31%), tylko jeden pacjent samodzielnie dokonywał wstrzyknięć, a jednemu lek podawał opiekun. Czas przygotowania leku wynosił średnio 4,45 min (SD 3,09), mediana 5 min, wstrzyknięcie trwało średnio 1,69 min (SD 1,16), mediana 1 min.

W fazie retrospektywnej u 89 (62%) pacjentów włączonych do badania nie dokonywano zmian w leczeniu. Otrzymywali oni lanreotyd AUTOGEL 120 mg średnio co 37,44 dnia, mediana 34,22 dnia. Odstępy czasu między kolejnymi dawkami lanreotydu AUTOGEL 120 tylko u 30 pacjentów (33,7%) wynosiły 4 tygodnie, u pozostałych 59 chorych (66,3%) były dłuższe niż 4 tygodnie: 37 chorych otrzymywało lek co 5 tygodni, 10 – co 6 tygodni, 9 – co 7 tygodni i 3 – co 8 tygodni.

Zmian w leczeniu (zmiany leku lub zmiany dawkowania tego samego leku) dokonano u 54 (38%) pacjentów: u 23 z nich stosowano lanreotyd AUTOGEL w zmiennych dawkach i/lub odstępach czasowych, u pozostałych 31 chorych stosowano leki inne niż lanreotyd AUTOGEL: oktreotyd LAR u 26 chorych, bromokryptynę u 4 chorych i pegwisomant u 1 chorego. Przyczynami zmian w leczeniu były najczęściej: choroba niekontrolowana (n = 23), preferencje lekarza/pacjenta (n = 22), brak skuteczności (n = 19) oraz działania niepożądane (n = 9) (tab. 5). U pacjentów, u których deklarowano lanreotyd AUTOGEL jako poprzednio stosowany lek, zmiany schematu leczenia powodowane były m.in. brakiem skuteczności (n = 15), niedogodnością terapii (n = 12), działaniami niepożądanymi (n = 3).

Oktreotyd LAR stosowany był w dawce 30 mg u 20 pacjentów (77%), w dawce 20 mg u 5 pacjentów (19%) i w dawce 40 mg u 1 pacjenta. U 14 chorych oktreotyd LAR podawano co 4 tygodnie, u 8 chorych – co 5 tygodni, u 3 chorych co 6 tygodni, u 1 chorego – co 3 tygodnie. W tej samej grupie chorych po zmianie leku na lanreotyd AUTOGEL 120 odstęp czasu pomiędzy kolejnymi dawkami wynosił: u 10 pacjentów – 4 tygodnie, u 8 pacjentów – 5 tygodni, u 4 pacjentów – 6 tygodni, u 3 pacjentów – 7 tygodni, u 1 pacjenta – brak danych (tab. 6). W populacji pacjentów otrzymujących w fazie retrospektywnej oktreotyd LAR 30 mg, a następnie lanreotyd AUTOGEL 120 mg, odstępy między dawkami wynosiły w przypadku oktreotydu LAR 30 mg średnio 4 tygodnie, a w przypadku lanreotydu AUTOGEL 120 mg średnio 5 tygodni. Gdyby w populacji pacjentów leczonych oktreotydem LAR w fazie retrospektywnej do obliczeń kosztu farmakoterapii zastosować ceny detaliczne i limit refundacji obowiązujące od 1.07.2012 r., miesięczny koszt leczenia 1 pacjenta wynosiłby 6123,12 zł w przypadku oktreotydu LAR (w tym 6119,12 zł z budżetu płatnika publicznego i 4,00 zł dopłata pacjenta) i 4089,52 (w tym 4085,97 zł z budżetu płatnika publicznego i 3,55 zł dopłata pacjenta) w przypadku lanreotydu AUTOGEL (tab. 6).

Szczegółowa analiza schematów leczenia w fazie retrospektywnej pokazuje, że w chwili włączenia do badania lanreotyd AUTOGEL 120 mg co 4 tygodnie stosowano u 43 (30% chorych), u pozostałych 100 chorych (70%) odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami lanreotydu AUTOGEL 120 mg wynosiły od 5 do 9 tygodni (tab. 7). Średni odstęp czasu między kolejnymi dawkami wynosił 41,18 dnia (mediana – 35 dni). Należy podkreślić, że w codziennej praktyce klinicznej lek był stosowany nie tylko co 4 tygodnie (43 chorych), 6 tygodni (20 chorych) lub 8 tygodni (3 chorych) (jak zaleca charakterystyka produktu), ale również co 5 tygodni (62 chorych), 7 tygodni (13 chorych), 9 tygodni (2 chorych). Gdyby w tej populacji do obliczeń zastosować ceny detaliczne i limit refundacji obowiązujące od 1.07.2012 r. miesięczny koszt leczenia 1 pacjenta wynosiłby 3982,13 zł (w tym 3978,61 zł z budżetu płatnika publicznego i 3,52 zł dopłata pacjenta) (tab. 7).

Zużycie zasobów w poszczególnych kategoriach procedur diagnostycznych było następujące:

W czasie trwania fazy retrospektywnej badania w grupie 143 chorych przeprowadzono 12 hospitalizacji, tj. u 7,69% chorych. Najwięcej dni chorzy spędzili na oddziale endokrynologicznym (9 hospitalizacji, 33 dni), poza tym na oddziale chirurgicznym (2 hospitalizacje, 19 dni) i wewnętrznym (1 hospitalizacja, 5 dni).

Liczba wizyt ambulatoryjnych odbytych w fazie retrospektywnej w grupie 143 chorych wynosiła 682, czyli średnio 4,77/pacjenta/rok. Najczęściej pacjenci korzystali z porad endokrynologa (543 wizyty, czyli 3,79 wizyty/pacjenta/rok).

Rodzaj i liczbę badań obrazowych wykonanych w czasie fazy retrospektywnej badania przedstawiono w tabeli 8. Najwięcej przeprowadzono badań mózgu za pomocą rezonansu magnetycznego (82, czyli 0,57/pacjenta/rok), badań ultrasonograficznych szyi (79, czyli 0,55/pacjenta/rok) oraz badań ultrasonograficznych jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej (26, czyli 0,18/pacjenta/rok).

W czasie trwania fazy retrospektywnej najczęściej wykonywanymi badaniami laboratoryjnymi były oznaczenia stężenia: GH (214 wykonań, czyli 1,49/pacj/r), IGF-1 (280 wykonań, czyli 1,96/pacj/r), glukozy (130 wykonań, czyli 0,91/pacj/r), wolnej tyroksyny (70 wykonań, czyli 0,49/pacj/r), tyreotropiny (65 wykonań, czyli 0,45/pacj/r), aminotransferazy alaninowej (62 wykonania, czyli 0,43/pacj/r). Stężenie GH, IGF-1 co najmniej raz badano u odpowiednio 98 (69%) i 120 (84%) chorych. Inne badania laboratoryjne (np. morfologia, aminotransferaza asparaginowa, hemoglobina glikowana, kreatynina, mocznik, lipidy) wykonywano mniej niż 50 razy w ciągu całego okresu obserwacji (< 0,3 testu/pacj/r) (tab. 9).

Badanie Lanro-Study zaprojektowane zostało w taki sposób, aby ocenić schematy leczenia akromegalii stosowane w codziennej praktyce klinicznej i dzięki temu dostarczyć informacji dotyczących m.in. optymalnego dawkowania, udokumentować opłacalność leczenia oraz zidentyfikować najlepszą praktykę. Populacja badana liczyła 143 pacjentów, co stanowi około 25% wszystkich chorych na akromegalię leczonych długo działającymi analogami somatostatyny w Polsce, może więc być uznana za grupę reprezentatywną.

W grupie tej zwraca uwagę znaczna przewaga kobiet (stosunek kobiet do mężczyzn – 7:3), choć wiadomo, że akromegalia występuje z tą samą częstością u kobiet, co i u mężczyzn (1). Wskazywać to może na niedostateczne w naszych warunkach rozpoznawanie choroby wśród mężczyzn. Tłumaczyć to można faktem, że mężczyźni przywiązują mniejszą wagę do zmian wyglądu, które mogą być związane z rozwojem akromegalii. Duży odsetek, bo sięgający 80% chorych z makrogruczolakami przysadki w badanej grupie akromegalików porównywalny jest z danymi światowymi (1). Związane jest to z późnym rozpoznawaniem choroby, więc potencjalnie długim okresem czasu przypadającego na rozrost guza przysadki. Również częstość stwierdzonych chorób towarzyszących akromegalii, takich jak nadciśnienie tętnicze czy cukrzyca (w badanej grupie odpowiednio 60 i 33% chorych) jest porównywalna z danymi z piśmiennictwa (1). Natomiast duża częstość stwierdzonej kamicy żółciowej (21%) spowodowana może być przewlekłym leczeniem analogami somatostatyny – jako objaw niepożądany tej terapii.

Na podstawie analizy wyników dotyczących fazy retrospektywnej i wizyty włączającej można stwierdzić, że analogi somatostatyny stosowane są głównie po leczeniu operacyjnym (75% pacjentów). U większości chorych w przeszłości stosowano zarówno oktreotyd LAR, jak i lanreotyd AUTOGEL.

Analiza wskaźników biochemicznych w momencie rozpoznania akromegalii, przed i w trakcie leczenia lanreotydem wskazują na znaczącą poprawę uzyskaną w trakcie leczenia lanreotydem AUTOGEL.

W fazie retrospektywnej u 89 (62%) chorych nie zmieniano schematów leczenia, natomiast u 54 (38%) dokonano zmiany leku lub zmiany dawkowania tego samego leku: u 23 z nich stosowano lanreotyd AUTOGEL w zmiennych (zwiększonych czy zmniejszonych) dawkach i/lub odstępach czasowych, u pozostałych 31 chorych stosowano leki inne niż lanreotyd AUTOGEL, w tym u 26 chorych: oktreotyd LAR. Analiza przyczyn zmian w leczeniu wskazuje, że najczęściej były to: choroba niekontrolowana, preferencje lekarza/pacjenta i brak skuteczności, rzadziej – działania niepożądane. U pacjentów, u których deklarowano lanreotyd AUTOGEL jako poprzednio stosowany lek, zmiany schematu leczenia powodowane były m.in. brakiem skuteczności, niedogodnością terapii, w 3 przypadkach – działaniami niepożądanymi. Badanie Lanro-Study nie zostało zaplanowane w celu porównania kosztów i wyników stosowania oktreotydu LAR i lanreotydu AUTOGEL, niemniej jednak, gdyby w populacji chorych otrzymujących w fazie retrospektywnej oba leki (n = 26) zastosować do obliczeń kosztu miesięcznej terapii ceny detaliczne i limit refundacji obowiązujące od 1.07.2012 r., leczenie 1 pacjenta oktreotydem LAR kosztowałoby 6123,12 zł w przypadku oktreotydu LAR (w tym 6119,12 zł z budżetu płatnika publicznego i 4,00 zł dopłata pacjenta), a leczenie 1 pacjenta lanreotydem AUTOGEL – 4089,52 zł (w tym 4085,97 zł z budżetu płatnika publicznego i 3,55 zł dopłata pacjenta). W momencie włączenia do badania 43 (30%) chorych otrzymywało lanreotyd AUTOGEL co 4 tygodnie, u pozostałych 100 (70%) chorych odstępy pomiędzy dawkami były dłuższe niż 4 tygodnie. Gdyby w tej populacji do obliczeń zastosować ceny detaliczne i limit refundacji obowiązujące od 1.07.2012 r., miesięczny koszt leczenia 1 pacjenta wynosiłby 3982,13 zł (w tym 3978,61 zł z budżetu płatnika publicznego i 3,52 zł dopłata pacjenta). Analiza zużytych zasobów wskazuje, że pacjenci włączeni do badania leczeni są głównie ambulatoryjnie, najczęściej wykonywanymi badaniami diagnostycznymi są badania rezonansu magnetycznego mózgu oraz badania ultrasonograficzne szyi, najczęściej wykonywanymi badaniami laboratoryjnymi – oznaczenia stężenia IGF-1, GH, glukozy oraz hormonów tarczycy.

Zaletą badania Lanro-Study jest jego nieinterwencyjny charakter. Oznacza to, że wszystkie decyzje dotyczące leczenia (dawkowanie leku, monitorowanie terapii, zmiana leku etc.) podejmowane są przez lekarza prowadzącego zgodnie z rutynową praktyką w danym ośrodku, a nie dyktowane protokołem badania. Dzięki temu w omawianej fazie retrospektywnej uzyskano wyniki, które są specyficzne dla polskiej praktyki klinicznej i dostarczają cennych z praktycznego punktu widzenia danych na temat stosowanych schematów leczenia i zużycia zasobów w populacji chorych na akromegalię. Należy podkreślić, że w codziennej praktyce klinicznej odstępy czasowe pomiędzy kolejnymi dawkami analogów somatostatyny nie zawsze są takie, jak zaleca charakterystyka produktu, a lanreotyd AUTOGEL 120 mg u 70% chorych podawany jest rzadziej niż co 4 tygodnie.