» D-dimer w zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych

Zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych (ZŻGKD) stanowi istotny problem kliniczny, zarówno ze względu na częstość występowania, jak i przebieg kliniczny. Najgroźniejszym, często śmiertelnym, powikłaniem zakrzepicy jest zatorowość tętnic płucnych (ZP), towarzysząca 20-30% chorym na zakrzepicę żył głębokich w odcinku dystalnym oraz 30-50% pacjentom z zakrzepicą proksymalną (1, 2). U znacznego odsetka chorych zakrzepica żył głębokich przebiega bezobjawowo, a na jej obecność zwraca uwagę wystąpienie późnych powikłań (3, 4). W praktyce rozpoznanie ustala się, biorąc pod uwagę kliniczne prawdopodobieństwo wystąpienia zakrzepicy, stężenie D-dimeru w osoczu oraz wynik ultrasonograficznego testu uciskowego żył (5-7). Przy dużym klinicznym prawdopodobieństwie ZŻGKD, kiedy wynik badania ultrasonografii uciskowej jest ujemny lub wątpliwy, wykonywana jest flebografia. Metoda ta, mimo że ma znaczenie rozstrzygające, obarczona jest istotnymi ograniczeniami spowodowanymi inwazyjnością badania, jego kosztami, brakiem powszechnej dostępności oraz specyficzności w pewnych regionach układu żylnego (8). Dlatego diagnostyka biochemiczna, posługująca się oceną stężeń osoczowych markerów aktywacji hemostazy, odgrywa istotną rolę. D-dimer – produkt plazminowej degradacji zakrzepu, stanowi główny parametr diagnostyczny w wykluczeniu choroby, jak również jest uzupełnieniem diagnostyki obrazowej (9, 10).

Celem pracy była ocena wartości osoczowych stężeń D-dimeru w zakrzepicy żylnej w odniesieniu do rozległości zmian zakrzepowych oraz ich znaczenie w monitorowaniu skuteczności leczenia antykoagulacyjnego.

Badaniami objęto 27 chorych na zakrzepicę żył głębokich kończyn dolnych (17 kobiet, 10 mężczyzn; średnia wieku 60,1 ± 15,8 lat). Do badań kwalifikowano chorych ze świeżą zakrzepicą, z wywiadem chorobowym nie dłuższym niż 14 dni. Grupę kontrolną stanowiło 30 osób zdrowych (15 kobiet, 15 mężczyzn; średnia wieku 43,0 ± 4,3 lat).

U wszystkich badanych wykonano flebografię kończyn dolnych. Rozległość zakrzepicy określano punktami od 0 do 5 zgodnie ze skalą Arnesena (11) (tab. 1).

W grupie 10 pacjentów oceniano wpływ terapii antykoagulacyjnej na zachowanie się stężenia D-dimeru. Wszyscy chorzy otrzymywali heparynę drobnocząsteczkową (Fraxiparine, Sanofi) przez okres 12 tygodni – przez pierwsze 10 dni w dawce 225 j. anty-Xa/kg dwa razy dziennie s.c., a następnie dawkę zmniejszano o połowę, stosując 225 j. anty-Xa/kg raz dziennie.

Krew do badań laboratoryjnych pobierano w godzinach rannych, na czczo do 3,8% cytrynianu sodowego w stosunku 10:1 – przed włączeniem leczenia przeciwzakrzepowego, w 10 dniu, 5, 8 i 12 tygodniu prowadzonej terapii.

U wszystkich badanych oznaczano stężenie D-dimeru metodą immunoenzymatyczną z użyciem zestawu ENZYGNOST D-dimer micro firmy Dade Behring.

Ocena statystyczna danych obejmowała wyliczenie średniej arytmetycznej (x), odchylenia standardowego (SD), współczynnika korelacji. Do potwierdzenia wiarygodności choroby przeprowadzono analizę regresji logistycznej. W celu oceny przydatności diagnostycznej stosowanej metody biochemicznej obliczono czułość (Se), swoistość (Sp) oraz negatywną (NPV) i pozytywną wartość predykcji (PPV). Do porównania wyników leczenia zastosowano test Wilcoxona dla par. Za istotne statystycznie uznano wyniki, dla których wartość p < 0,05. Obliczeń dokonano, stosując pakiet statystyczny SPSS.

Rycina 1 przedstawia średnie wartości stężeń D-dimeru w grupie chorych na zakrzepicę żył głębokich kończyn dolnych oraz kontrolnej grupie osób zdrowych. Chorzy na zakrzepicę wykazywali znaczny, istotny statystycznie, wzrost stężeń D-dimeru (442,1 ± 354,4 μg/l) w porównaniu do grupy kontrolnej (14,1 ± 12,5 μg/l). W badanej grupie 27 chorych na zakrzepicę żył głębokich, u 25 (93%) wartości D-dimeru były wyższe od wartości referencyjnych.

Badając przydatność pomiarów do oceny rozległości zmian zakrzepowych przeprowadzono korelacje pomiędzy wartościami stężeń D-dimeru w osoczu a wielkością zmian zakrzepowych ocenianych w punktach obliczonych w skali Arnesena (tab. 1) (11). Średnia suma punktów w badanej grupie chorych wynosiła 19,89 ± 6,41. Przeprowadzona analiza nie wykazała istnienia znamiennej statystycznie korelacji między badanymi parametrami (r=0,0171, p=0,932).

Wpływ stosowanej terapii antykoagulacyjnej na stężenie D-dimeru przedstawiono na rycinie 2. Średnie stężenie D-dimeru (przed włączeniem leczenia – 442,1 ± 354,4 μg/l) ulegało ciągłemu obniżaniu w trakcie prowadzonej terapii (10 dzień – 275,0 ± 197,5 μg/l; 5 tydzień – 68,4 ± 42,2 μg/l; 8 tydzień – 43,0 ± 37,9 μg/l), osiągając po zakończeniu leczenia wartość zbliżoną do jego stężenia w grupie osób zdrowych (12 tydzień – 36,5 ± 50,2 μg/l; zdrowi – 14,1 ± 12,5 μg/l).

Przydatność diagnostyczną D-dimeru oceniano, uwzględniając czułość (Se), swoistość (Sp) oraz dodatnią (PPV) i ujemną wartość predykcyjną (NPV). W badanej grupie osób z flebograficznie potwierdzoną świeżą zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych oraz bez cech klinicznych zatorowości płucnej, czułość D-dimeru wynosiła 87,5%. Wykazano ponadto 100% swoistość D-dimeru ze 100% PPV. NPV wynosiła 81,1%.

Analiza regresji logistycznej wykazała, że wiarygodność potwierdzenia zakrzepicy dla D-dimeru wynosi 92%.

Wewnątrznaczyniowa aktywacja krzepnięcia, prowadząca do powstania zmian zakrzepowych, charakteryzuje się wystąpieniem w osoczu szeregu czynników określanych mianem markerów hemostazy (12, 13). Jednym z nich, najczęściej wykorzystywanym w diagnostyce laboratoryjnej, jest podwójny fragment D – D-dimer (14). W odróżnieniu od produktów degradacji fibrynogenu/fibryny (FDP), które powstają zarówno w czasie plazminowej degradacji fibrynogenu, jak i fibryny, obecność D-dimeru w osoczu jest dowodem na lizę fibryny stabilizowanej, stanowiącej zrąb uformowanego zakrzepu (15, 16). Stężenie D-dimeru wzrasta u około 80% pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) (17). Nie jest to jednak swoisty objaw, gdyż stężenie D-dimeru może ulegać podwyższeniu również w przebiegu zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych, stanów zapalnych, w chorobie nowotworowej, u kobiet w ciąży, osób po urazach i po operacjach lub w starszym wieku, w niewydolności krążenia i zawale mięśnia sercowego (17-19).

W niniejszej pracy wykazano istotnie wyższe średnie stężenie D-dimeru w grupie chorych na zakrzepicę żył głębokich kończyn dolnych w stosunku do grupy kontrolnej. U 93% badanych chorych stwierdzono podwyższone wartości stężenia D-dimeru. Podobne wyniki uzyskał Boneu i wsp. – 94% badanych wykazywało stężenia D-dimeru przekraczające górną granicę normy (12). Wyższe odsetki obserwowano w badaniu DVTENOX – 97% wyników powyżej normy (20), a Peternel i wsp. stwierdzili je u wszystkich (100%) badanych (21). Z licznych badań wynika, że stężenie D-dimeru mniejsze niż 500μg/l pozwala z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć zakrzepicę żył głębokich i zator tętnicy płucnej (1, 22-24). Taką wartość punktu odcięcia cechuje dobra negatywna wartość predykcyjna (NPV) ≥ 98% (24). Wysoka czułość, sięgająca > 90%, pozwala na używanie tego parametru w teście skriningowym zakrzepicy (7, 25). Ujemny wynik oznaczenia stężenia D-dimeru może wyeliminować potrzebę dalszych badań u prawie 30% badanych z podejrzeniem zatorowości płuc (1, 24, 26). Natomiast u pacjentów z dużym klinicznym prawdopodobieństwem ZP, ale z niską NPV wartość stężenia D-dimeru nie ma znaczenia diagnostycznego (1, 27). Wynik badania stężenia D-dimeru należy też pominąć u osób > 80 r.ż., hospitalizowanych, z nowotworami czy u kobiet w ciąży ze względu na nieswoiste wzrosty stężeń D-dimeru w tych przypadkach (19).

Brytyjski Komitet do spraw Standardów w Hematologii (British Committee for Standards in Haematology) rekomenduje oznaczanie poziomu D-dimeru u pacjentów, u których objawy wskazujące na ŻChZZ utrzymują się nie dłużej niż 14 dni. Pozwala to zachować około 100% czułość badania. W przeciwnym razie zaleca się wykonanie dodatkowych badań radiologicznych (19, 28). W prezentowanym badaniu zachowana została zgodność z wytycznymi.

W leczeniu zakrzepicy żył głębokich stosuje się leki przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne. W grupie leków o działaniu przeciwzakrzepowym najczęściej stosowane są: heparyna niefrakcjonowana, heparyny drobnocząsteczkowe i doustne antykoagulanty (1, 11, 21, 29). Nowe doustne leki przeciwzakrzepowe, mające zastąpić wyżej wymienione, wykazują aktywność przeciwko czynnikowi Xa i trombinie (29). W związku z poszukiwaniem odpowiednich strategii terapeutycznych podejmowane są liczne próby kliniczne celem wykorzystania oznaczania wybranych markerów aktywacji hemostazy do oceny skuteczności stosowanej terapii (21, 29). Markerem aktywacji osoczowego układu hemostazy najczęściej stosowanym w praktyce klinicznej jest D-dimer (7, 19).

W przeprowadzonych badaniach poddano analizie przydatność oznaczania D-dimeru w monitorowaniu leczenia zakrzepicy żylnej heparyną drobnocząsteczkową. W trakcie kuracji heparyną drobnocząsteczkową średnie stężenie D-dimeru stopniowo obniżało się do 12. tygodnia terapii. Krótszej, bo zaledwie 10-dniowej obserwacji poddano pacjentów leczonych LMWH w badaniu DVTENOX (20), w którym obserwowano również progresywny spadek stężenia D-dimeru. Ponowny wzrost D-dimeru obserwowano w przypadku nawrotu zakrzepicy u 9 spośród 47 leczonych pacjentów. Autorzy tego badania wskazują, że oznaczanie D-dimeru charakteryzuje się wysoką czułością w rozpoznawaniu zakrzepicy, a monitorowanie jego wartości może mieć potencjalne znaczenie w rozpoznawaniu nawrotów zakrzepicy (20, 30), co znajduje potwierdzenie w badaniach innych autorów (3, 30-32). Przeprowadzone w ostatnim czasie próby kliniczne, PROLONG i PROLONG II, potwierdziły, że podwyższone stężenie D-dimeru po kilku miesiącach skutecznej antykoagulacji jest czynnikiem zwiększonego ryzyka nawrotu choroby zakrzepowej (17, 33). ŻChZZ rozpatrywana jest w tym aspekcie jako choroba przewlekła, a oznaczanie poziomu D-dimeru jest cennym markerem w monitorowaniu jej leczenia (32). Peternel i wsp. analizowali zachowanie się stężenia D-dimeru w trakcie 7-dniowej kuracji zakrzepicy żył głębokich heparyną drobnocząsteczkową lub niefrakcjonowaną. Średnie stężenie D-dimeru ulegało obniżeniu, ale przekraczało górną granicę normy do końca okresu obserwacji. Nie zaobserwowano natomiast znaczących różnic w spadku stężenia D-dimeru między grupami otrzymującymi różne rodzaje heparyn (1, 21).

Przeprowadzone badania własne potwierdzają przydatność oznaczania stężenia D-dimeru w osoczu krwi w diagnostyce zakrzepicy żylnej oraz wskazują na możliwość wykorzystania pomiaru D-dimeru w monitorowaniu skuteczności stosowanego leczenia antykoagulacyjnego.

Przeprowadzone badania potwierdzają przydatność oznaczania stężenia D-dimeru w diagnostyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Seryjne oznaczanie stężenia D-dimeru podczas terapii heparyną drobnocząsteczkową umożliwia monitorowanie skuteczności leczenia antykoagulacyjnego.

Nie stwierdzono zależności pomiędzy stężeniem D-dimeru w osoczu a rozległością zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych.