Helicobacter pylori jako jeden z czynników wywołujących chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy

Helicobacter pylori to Gram-ujemna pałeczka, która zasiedla śluz pokrywający nabłonek żołądka. Wiele cech morfologicznych i biochemicznych, w tym zdolność do produkcji ureazy, pozwoliły H. pylori zaadoptować się do kwaśnego środowiska żołądka (niekorzystnego dla innych drobnoustrojów) oraz umożliwiły kolonizację żołądka i dwunastnicy. Bakterię tę pierwszy wyizolował Polak Walery Jaworski w 1899 roku. Odkrycie to zostało zapomniane ze względu na trudności w hodowli in vitro bakterii H. pylori. Ponowne odkrycie nastąpiło w 1983 roku w Australii. Dokonali go Barry Marshall i Robin Warren, za co zostali uhonorowani Nagrodą Nobla w 2005 roku. Poza wyhodowaniem bakterii udowodnili oni jej patogenne działanie. Marshall wypił zawiesinę bakterii, co spowodowało stan ostrego zapalenia żołądka i było dowodem na chorobotwórczość bakterii.

Obecnie Helicobacter pylori uważa się za podstawowy czynnik wywołujący stany zapalne błony śluzowej żołądka, a w konsekwencji wrzody żołądka i dwunastnicy. W 80% przypadków zakażenie Helicobacter pylori przebiega bezobjawowo, w 15% prowadzi do owrzodzeń żołądka i dwunastnicy, a w kilku procentach może zakończyć się rakiem żołądka. Zakażenie Helicobacter pylori jest jednym z najczęściej występujących zakażeń bakteryjnych na świecie. W największym stopniu dotyczy ludności krajów rozwijających się. W skali globu szacuje się, że liczba zainfekowanych osób sięga 2 miliardów.

Dzięki odkryciu Helicobacter pylori i jego roli w chorobie wrzodowej, zmieniono sposób leczenia tej choroby. Obecnie stosuje się antybiotyki w połączeniu z lekami hamującymi wydzielanie soku żołądkowego.

Zakażenia Helicobacter pylori w skali globu dotyczą około 50-60% populacji ludzkiej. Badania epidemiologiczne wykazały zależność zakażenia od rejonu świata. W krajach ubogich i rozwijających się wskaźnik zakażeń jest znacznie wyższy niż w rozwiniętych.

Helicobacter pylori jest helikalną pałeczką Gram-ujemną występującą w dwóch formach morfologicznych: spiralnej (forma wegetatywna) (ryc. 1) i kokoidalnej (forma przetrwalnikowa) (ryc. 2). Forma kokoidalna powstaje w niesprzyjających warunkach i nie jest ona zdolna do wzrostu w warunkach laboratoryjnych. We właściwej niszy ekologicznej forma kokoidalna może znów przeistoczyć się w formę wegetatywną. Forma spiralna ma możliwość poruszania się dzięki obecności od 2 do 7 rzęsek (1). Helicobacter pylori to względny beztlenowiec, który do wzrostu wymaga dwutlenku węgla (ryc. 3).

Naturalnym siedliskiem rozwoju tej bakterii jest śluz pokrywający nabłonek żołądka (2). W 2005 roku odkrywcy tej bakterii, Barry Marshall i Robin Warren, otrzymali Nagrodę Nobla. Udowodnili oni zasadniczą rolę Helicobacter pylori w etiopatogenezie zapalenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, co prowadzić może do choroby wrzodowej, a nawet raka żołądka (3). Odkrycie to zmieniło postępowanie terapeutyczne w chorobie wrzodowej i stanach zapalnych żołądka przez wprowadzenie leczenia antybiotykami. Możliwość przetrwania bakterii w kwaśnym środowisku żołądka zapewnia enzym ureaza. Rozkłada ona mocznik do amoniaku i dwutlenku węgla. Powstały amoniak neutralizuje kwaśne środowisko żołądka (4).

Stopień zakażenia Helicobacter pylori w Polsce jest wysoki – 58%. Zróżnicowanie intensywności infekcji jest wyraźnie zależne od wieku. Fakt ten przedstawia tabela 1.

Stopień zakażenia wzrasta z wiekiem i nasila się w drugiej dekadzie życia (tab. 2). Wzrost zakażenia określany jest jako „efekt kohorty”. Hipoteza ta zakłada, że w przeszłości, gdy warunki życia były znacznie gorsze, doszło do szerokiego rozprzestrzenienia się zakażenia. Osoby zakażone w tym okresie zdążyły się już zestarzeć, natomiast w młodszych grupach wiekowych, w związku z poprawą warunków życia zakażenia występują rzadziej. Natomiast płeć nie odgrywa roli w zakażeniach. Na częstość występowania infekcji Helicobacter pylori ma wpływ miejsce zamieszkania. W badaniach prowadzonych pod kierownictwem prof. dr. hab. n. med. Wiktora Łaszewicza w 2004 roku stwierdzono, że największy odsetek ludzi zakażonych mieszka w małych miastach – 88,3%. Natomiast na wsi liczba zakażonych wynosi 83,8%, a w dużych miastach 81%. W Polsce największy stopień nasilenia infekcji stwierdza się w rejonach podlaskim, mazowieckim oraz śląskim. Istnieje również zależność między pracą na roli i posiadaniem zwierząt gospodarskich a zakażeniami Helicobacter pylori. U osób niepracujących na roli częstość występowania wynosi 83,9%, a u pracujących 84,6%. Badani, którzy posiadali zwierzęta gospodarskie, byli zainfekowani w 82,7%, a nieposiadający zwierząt w 76%. Do czynników sprzyjających zakażeniu należą także: spożywanie surowego mięsa, nieprzegotowanej wody, niemytych owoców. Gotowanie warzyw wiąże się z mniejszą częstością występowania Helicobacter pylori (5). Palenie tytoniu i spożywanie napojów alkoholowych jest związane ze zwiększonym ryzykiem zakażenia Helicobacter pylori. Wśród niepalących ok. 82% osób jest narażonych na zakażenie, a wśród palących liczba ta wzrasta do 85%. Palenie tytoniu ma również wpływ na obniżenie skuteczności leczenia prowadzącego do eliminacji Helicobacter pylori. Ma to związek z niekorzystnym wpływem tytoniu na układ immunologiczny i zmniejszeniem wydzielania śluzu żołądkowego. U osób palących przyspieszony jest metabolizm omeprazolu w wątrobie oraz obniżony poziom witaminy C, która hamuje aktywność ureazy bakteryjnej, niezbędnej do przetrwania bakterii w kwaśnym środowisku żołądka (6).

Głównym rezerwuarem bakterii jest człowiek, natomiast potencjalnym rezerwuarem mogą być także zwierzęta wchodzące w kontakt z człowiekiem (psy, koty, świnie, małpy). Zakażenie bakteriami Helicobacter pylori zachodzi trzema drogami: ustno-ustną, odbytniczo-ustną i żołądkowo-ustną (7). Wśród członków rodzinny najczęściej dochodzi do zakażenia drogą kropelkową, np. przez pocałunek. Bakterie mogą przetrwać w ślinie i kale. Złe warunki bytowe rodziny i brak higieny są związane z przenoszeniem bakterii przez kał. W nieprzegotowanej wodzie i na niemytych owocach i warzywach też mogą znajdować się bakterie, które przedostaną się tam z kałem.

Między częstością zakażenia Helicobacter pylori a warunkami socjoekonomicznymi istnieje wyraźna korelacja. Zakażenia występują częściej w rodzinach wielodzietnych, biednych, korzystających z pomocy społecznej. Ponieważ infekcja szerzy się najczęściej w okresie dzieciństwa, to na stopień zakażenia ma wpływ liczba rodzeństwa, dzielenie wspólnego łóżka z rodzeństwem, małe mieszkanie, korzystanie ze żłobka i przedszkola. W okresie do 12. miesiąca życia dziecko jest chronione przez przeciwciała IgG przekazane przez łożysko od matki. Karmienie piersią też zmniejsza niebezpieczeństwo zakażenia Helicobacter pylori dzięki działaniu przeciwciał IgA i laktoferyny z mleka matki. Natomiast w późniejszym okresie życia zakażeniu sprzyjają złe nawyki żywieniowe i kulturalne, tj.: ślinienie smoczków, przeżuwanie pokarmu przed podaniem go dziecku itp. (8).

Na występowanie zakażenia ma wpływ stan higieniczny, np. osoby, które myją ręce po wyjściu z toalety narażone są na zakażenia w 84%, a osoby niemyjące w 88%. Również częstość mycia zębów ma wpływ na występowanie infekcji Helicobacter pylori. Wyżej wymienione czynniki i drogi, jakimi rozprzestrzenia się infekcja, mają związek z rodzinnym występowaniem zakażenia. Czterokrotnie częściej stwierdza się zakażenie u dziecka, którego matka jest zakażona, i dwukrotnie częściej w przypadku zakażenia ojca.

Początkowo do możliwości szczepień przeciwko Helicobacter pylori podchodzono sceptycznie ze względu na to, że naturalna odpowiedź immunologiczna nie prowadziła do pozbycia się bakterii. Dopiero badania na zwierzętach z wykorzystaniem ludzkich szczepów bakterii dowiodły, że po podaniu lizatu bakterii myszom nastąpił wzrost swoistych przeciwciał IgA w błonie śluzowej żołądka i uodpornienie na późniejsze zakażenie doświadczalne (9). Początkowo jako szczepionkę w badaniach na zwierzętach podawano inaktywowany preparat pełnokomórkowy bakteryjny z adiuwantem, czyli substancją wspomagającą immunogenne działanie stosowanego w szczepionce antygenu. Adiuwantem w tym przypadku były mieszaniny podjednostek toksyny cholery lub enterotoksyny. Preparaty te nie mogły stać się jednak szczepionką dla ludzi ze względu na wysokie ryzyko niepożądanych efektów i ich niską stabilność. Innym sposobem na opracowanie szczepionki było zastosowanie preparatów zawierających żywe, ale pozbawione właściwości chorobotwórczych bakterie (9). Podstawową wadą w przypadku tego preparatu jest możliwość transformacji szczepu szczepionkowego przez szczep dziki. Najlepszym rozwiązaniem wydaje się użycie oczyszczonych antygenów, np. ureazy, cytotoksyny VacA, białka szoku cieplnego HspA i HspB. Nie ustalono jeszcze, czy szczepionka będzie mono- czy poligenowa. Najskuteczniejszą drogą podawania antygenu wydaje się droga doustna, ale także donosowa. Równocześnie trwają badania nad wyborem bezpiecznego adiuwanta. Zapewne pojawienie się skutecznej i bezpiecznej szczepionki na rynku będzie przełomowym wydarzeniem w zakażeniach wywoływanych przez Helicobacter pylori (9).

Kolonizacja żołądka przez Helicobacter pylori i patogenne działanie tej bakterii jest możliwe dzięki wielu czynnikom wirulencji. Patogen ten, aby zasiedlić błonę śluzową żołądka i powodować stany chorobowe, musi cechować się następującymi właściwościami: możliwością poruszania się w warstwie śluzowej żołądka, zdolnością przeżywania w kwaśnym środowisku tego narządu, ponadto cechuje się możliwością przylegania do komórek nabłonka i produkcją cytotoksyn. Patogenność Helicobacter pylori jest warunkowana przez następujące czynniki wirulencji: ureazę, cytotoksynę wakuolizującą VacA, białko CagA, zdolność do adhezji, flagelle oraz antygeny Lewisa.

W leczeniu zakażeń Helicobacter pylori stosuje się kilka różnych schematów leczenia farmakologicznego (10). W ich skład wchodzą antybiotyki oraz leki blokujące wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Terapię prowadzi się do momentu zahamowania wzrostu, a nawet eliminacji drobnoustroju. Jeżeli Helicobacter pylori nie jest wykrywalny po czterech tygodniach od zakończenia, leczenia to mówi się o eradykacji bakterii.

W leczeniu infekcji Helicobacter pylori stosuje się leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, co prowadzi do neutralizacji kwaśnego odczynu żołądka. W tym celu stosuje się dwie grupy leków: H₂, blokery i inhibitory pompy protonowej (11). Są to leki będące antagonistami do histaminy, która zwiększa wydzielanie soku żołądkowego. Mechanizm ich działania polega na blokowaniu receptora histaminoergicznego H₂ co w konsekwencji skutkuje zmniejszeniem się ilości soku żołądkowego. Działanie H₂ blokerów prowadzi do eliminacji nadkwasoty i pomaga w gojeniu nadżerek żołądka. W zmniejszaniu wydzielania się soku trawiennego lepsze od H₂ blokerów są inhibitory pompy protonowej. Związane to jest z możliwością szybkiego rozwoju tolerancji na H₂ blokery i gwałtownym wydzielaniem kwasu po odstawieniu leku (12).

W warunkach in vitro Helicobacter pylori jest wrażliwy na wiele antybiotyków, jednak warunki laboratoryjne nie zawsze odpowiadają rzeczywistym. Problemem jest grubsza warstwa glikokaliksu ochraniającego bakterie w warunkach naturalnych w porównaniu z laboratoryjnymi, co utrudnia penetrację leku. Kwaśne środowisko żołądka może niekorzystnie wpływać na biodostępność leku. W związku z tym w leczeniu zakażeń Helicobacter pylori skuteczne są następujące antybiotyki: amoksycylina, metronidazol, klarytromycyna, tetracyklina, ryfabutyna (10). Jednak skuteczność antybiotykoterapii jest ograniczona ze względu na szczepy bakterii wykazujące oporność na lek. W celu stwierdzenia skuteczności danego leku w zwalczaniu zakażenia przeprowadza się najpierw badania in vitro na podłożach bakteriologicznych. Określa się minimalne stężenie leku (MIC), które hamuje wzrost bakterii. W przypadku Helicobacter pylori metoda ta polega na wysianiu punktowo zawiesiny bakterii o standardowej gęstości na podłoże stałe zawierające różne stężenia danego antybiotyku. Częściej stosowana jest metoda dyfuzyjna. Na płytce z wysianymi bakteriami umieszcza się krążki nasycone antybiotykiem. Po kilku dniach obserwuje się strefy zahamowania wzrostu bakterii wokół krążka. Średnica strefy pozwala na przybliżoną ocenę wrażliwości (14).

Niestety do tej pory nie udało się opracować schematu leczenia skutecznego w 100% (14). Nawet przy stosowaniu najskuteczniejszych schematów leczenia u 5-20% zakażonych nie uzyskuje się wyleczenia. Przyczyn takiego stanu jest wiele. Najistotniejszym powodem nieuzyskania eradykacji jest lekooporność wielu szczepów Helicobacter pylori. Wiele czynników ma wpływ na lekooporność. Zależy ona od częstości podawania leków, dawek i sposobów ich przyjmowania. Istnieje też grupa czynników związanych z samą bakterią, tj.: mutacje genomu Helicobacter pylori, szybkość transferu genów oporności. Oporność na antybiotyki można podzielić na pierwotną i wtórną. Pierwszy rodzaj oporności jest determinowany genetycznie, natomiast drugi pojawia się na skutek stosowania nieskutecznych schematów leczenia oraz używania antybiotyków w innych przypadkach niż zakażenia Helicobacter pylori, np. klarytromycyny w leczeniu zakażeń górnych dróg oddechowych. Oporność pierwotna jest największa w przypadku metronidazolu i klarytromycyny. Trudnością w leczeniu Helicobacter pylori może być też nieprzestrzeganie przez pacjenta założeń leczenia. Jest to związane z częstością podawania leków, długością leczenia, występowaniem objawów niepożądanych. W tym przypadku ważna jest rola lekarza w odpowiednim poinstruowaniu i umotywowaniu pacjenta (13, 15).

Helicobacter pylori jest Gram-ujemną, mikroaerofilną bakterią, której naturalnym siedliskiem bytowania jest powierzchnia błony śluzowej żołądka. W kwaśnym środowisku żołądka bakterie nie mają szansy przeżycia, jednak Helicobacter pylori wykształcił zdolność do kolonizacji żołądka dzięki produkcji dużych ilości enzymu – ureazy. Enzym ten katalizuje reakcje rozkładu mocznika do amoniaku i dwutlenku węgla. Amoniak alkalizuje środowisko żołądka. Infekcja Helicobacter pylori wywołuje przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka, a w konsekwencji może prowadzić do choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, w nielicznych przypadkach nawet do raka. Mechanizm patogenezy jest dość skomplikowany. Zasadniczą rolę odgrywa ureaza, jednak ważną funkcję pełnią też flagelle, cytotoksyna wakuolizująca VacA oraz białko CagA. W skali globu stopień zainfekowania Helicobacter pylori szacuje się na 50-60% populacji. W krajach wysoko rozwiniętych jest on znacznie niższy, a w krajach biednych osiąga nawet 90%. W Polsce stopień zakażenia kształtuje się na poziomie 58%. Wraz z wiekiem poziom zainfekowanych osób wzrasta. Zależy on również od warunków sanitarnych, w jakich żyją ludzie. Rezerwuarem bakterii jest człowiek. H. pylori może przetrwać w ślinie i kale, więc zarażenie następuje trzema drogami: ustno-ustną, odbytniczo-ustną i żołądkowo-ustną. Diagnozowanie infekcji dokonywane jest dwoma sposobami: metodami inwazyjnymi i nieinwazyjnymi. Pierwsze są poprzedzone endoskopią. Druga grupa metod nie wymaga tego badania. Dobranie odpowiedniej metody diagnostycznej wiąże się z wiekiem pacjenta i typem objawów. Pod uwagę bierze się swoistość i czułość oraz koszt metody. Leczenie zakażeń Helicobacter pylori jest oparte o stosowanie schematów terapeutycznych zawierających najczęściej dwa antybiotyki i lek hamujący wydzielanie soku żołądkowego, najczęściej jest to inhibitor pompy protonowej. Do antybiotyków stosowanych w leczeniu zaliczamy: amoksycylinę, klarytromycynę, metronidazol, tetracykliny. Leczenie infekcji Helicobacter pylori nastręcza wiele trudności, są to m.in. oporność poszczególnych szczepów na antybiotyki, zła współpraca z pacjentem, homozygotyczny układ alleli w genie warunkującym metabolizm IPP w wątrobie. Najskuteczniejszym schematem leczenia wydaje się schemat zawierający amoksycylinę, klarytromycynę i IPP. Do tej pory nie udało się wyprodukować szczepionki przeciwko Helicobacter pylori. Najlepszym rozwiązaniem wydaje się szczepionka zawierająca oczyszczone antygeny, a najskuteczniejszą drogą podania jest droga doustna. Poszukuje się nadal bezpiecznego adiuwanta w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej organizmu. Z pewnością odkrycie szczepionki przeciwko Helicobacter pylori będzie przełomowe w zwalczaniu tak rozpowszechnionej na świecie infekcji.